Способ получения производных тиенотриазолодиазепина или их кислотно-аддитивных солей

 

Способ получения производных тиенотриазолодиазепина общей формулы , «гС / SX -TT-CX - R2 R: -хлор ИЛИ бром, где -о-хлорфенил; R, -метил или диметиламинометил , или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся, тем, что СО соединение общей формулы .-Б ,-(5. - / L-I CHj ( где «2 указанные о . значения,хлоркруют или бромируют элементарным галогеном соответственно в среде хлороформа в присутствии пиридина или ледяной уксусной кислоты при температуре от -5 С до комел натной с последующим выделением це , левого продукта в свободном виде илив виде кислотно-аддитивной соли.

(19) (И) СОЮЗ СО8ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

®. ау.

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2633846/23-04 (62) 1994653/23"04

-(22) 10.06.78 (23) 07.02.74 (31) 1799/73 (32) 08.02.73 (33) Швейцария (46) 07.12.83. Бюл. 9 45

° ° ° °

72) Йозеф Хеллербах, Пауль Целлер

Швейцария), Дитер Биндер и Отто

Хроматка (Австрия) (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош унд Ко, Ar (Швейцария) (53) 547.892.07(088.8) (56) 1. Заявка ФРГ Р 2229845, кл. С 07 D 495/14, опублик. 21.12.72.

2. Гетероциклические соединения.

Под ред. P.Эльдерфильда. М., 1953, с. 173.

3(51) C 07 D 495/14 / A 61 К 31/55 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных тиенотриазолодиазепина общей формулы

8 -6, Си.2

С=%

1 .. 2.. где Р1 хлор -или бром,Р

Й2 — о-хлорфенил; к — метил или диметиламино3 метил, или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и и с я. тем, что соединение общей формулы ,бХ,, 2 где и и к имеют указанные

2 3 значения,хлорируют или бромируют элементарййм галогеном соответственно в среде хлороформа в присутствии пиридина или ледяной уксусной кисо лоты при температуре от -5 С до комнатной с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-ацдитивной соли, 1060115

Изобретение относится к способу получения новых производных тиенотриазолодиазепина, обладающих ценнымн фармакологическими свойствами.

Известны б-о-галоидфенил-4-Н-симм. триазоло(3,4-с )-тиено(2,3-с )-1,4-диа- 5 зепины общей формулы на1, 10 с=м, 2

NC, 15

40 где R — С -С.„.-алкил- К"-Н С„вЂ”

11 2.

1 I -алкил, обладающие противоконвуль-> сивным и транквилизирующим действием L13.

Однако анксиолитическая активность данных соединений практически 20 отсутствует.

Цель изобретения — получение но-вых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, путем синтеза основанного на 25 известной, реакции прямого галоидирования (2 3.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения новых производных тиенотриазолодиазе- 30 пина общей формулы. фЭГ

Зз X

Яi ф

I i П12 (1) 35

С =2Р

I 2 где Rz — хлор или бром, Д вЂ” о-хлорфенил;

Я вЂ” метил или диметилами3 наметил, или их кислотно-аддитивных солей, соединение общей формулы .Ф 45 ((СНг ()

С=М

В, 50 где R > и Р3 имеют указанные значения, хлорируют или бромируют элементарным галогеном соответственно в среде хлороформа в присутствии пиридина или ледяной уксу, и кислоты 55 при температуре от ««5 С до комнатной с последующим выделением целево.го продукта в свободном виде или в виде кислотпо-аддитивной соли.

Соединения формулы (l ) можно пере-60 вести в соответствующие соли путем обработки неорганическими или органическими кислотами, причем фармацевтически применимые соли имеют болыое значение. К кислотагл, обра- 65 зующим фар лацевтически применимые соли, относятся хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфорная, винная, лимонная, малеиновая, аскорбиновая, муравьиная, уксусная, янтарная, метан-, бензол- .и и-толуолсульфоновая кислоты.

Исходные вещества формулы (й}можно получить из соответствующих производных тиенодиазепина общей формулы

4-с, сн

l (111) 2 имеет указанные знав которой чения.

Первая стадия заключается во,взаимодействии соединения формулы (Е) с сульфидом, например пентасульфидом фосфора, причем образуется соединение общей формулы

S м-с»

1 СЦ2 (1у)

О к 2

82 где Р2 имеет указанные значения.

При этом вз аимодействии применяют сульфид предпочтительно в избытке. Реакция осуществляется преимущественно в инертном органическом растворителе, например пиридине„ ксилоле и им подобныгл, при теглпературе в пределах примерно от 40ОС до температуры дефлегмации .реакционной смеси, предпочтительно при теглпературе дефлегмации. Предпочтительным растворителем для этой реакции является пиридин.

Соединение формулы (IV) затем подвергают взаимодействию с органическим гидразидом кислоты общей форглулы

Н N — NH — CO — R . (У)

2 3 д-де R3 имеет указанное значение.

Конденсация тиона формулы (я )с гидразидом кислоты формулы (v) осу ществляется в инертном органическом растворителе, предпочтительно в алканоле, например метаноле, этаноле, 1- или 2-пропаноле, 1- или 2-бутаноле, при б0-120 С, предпочтительно при температуре дефлегмации реакци- . онной смеси. Согласно предпочтительному варианту выполнения применяют гидразид кислоты двух- пятикратном избытке теоретически необходимого количества. Время реакции зависит от температуры реакции и колеблется в диапазоне от нескольких минут до

48 ч, предпочтительно 1-24ч,Получен1060115

Мн-ЯН2

3 x=6

1 l СН2

С =x

I 2 (Y l ) 55 где R) имеет указанные значения, путем взаимодейстния с карбоновой кислотой формуль! К -СООН-, где

R> имеет указанное значение, или с реакционноспособным производным этой кислоты. Подходящими реакционноспособными производными указанных карбононых кислот являются, например, 60

65 ный таким образом сырой продукт состоит в большинстве случаев из соединения формулы

М Н-МН-C0R !=С 5 Сн, (VI)

C=-М

I 2 где R> и Й3 имеют указанные .значения, и циклйзованного соединения формулы (Il) . Эту смесь. можно разделить (благодаря различной растворимости этих соединений ) в органических растворителях, например в хлористом метилене, хлороформе, четыреххлористом углероде, уксусном эфире и т.п. Сбединение формулы (Vl) после отделения можно превратить описанным способом н соединение формулы (A) .

По более простому способу смесь иэ соединений формулы ()1) и (а ) моя,— но превращать в однородный продукт формулы (I! l) путем нагревания согласно вышеупомянутому способу. Реакция взаимодействия соединения формулы((V) с гидразидом кислоты формулы (u) осуществляется предпочтительно с пропусканием инертного газа, предпочтительно азота, через реакционную смесь таким образом, чтобы постоян- 30 но удалялся образующийся сероводороде

Гидразиды кислот фо.лулы (Ч)пред-ставляют собой известные соединения и.их легко можно получить, напри- 35 мер, путем нагревания сложного эфира форМулы R .-CQO-алкил с гидратом гидразина !о температуры дефлегмации, например, s метаноле.

Соединения формулы (Й!) легко 40 .можно получить, например, из производных 2-амнно-3-ароилтио@ена путем взаимодействия с галогенангидридом с "галогенкарбоновой кислоты, например хлорацетилхлоридом„ путем обра- 45 ботки полученного соединения аммиаком и последующей циклизацией.

Согласно другому варианту способа можно получить соединения формулы (ф ) также из соединений общей

@Opf Jlnl . 50 сложные эфиры, ангидриды, галогениды, амиды, иминоэфиры, амидины и ортоэфиры, причем особенно предпочтительными являются ортозфиры, например сложный триметиловый эфир ортоуксусной кислоты, сложный триэтиловыи эфир ортоуксусной кислоты, сложный триэтиловый эфир ортомуравьиной кислоты, сложный триэтиловый эфир ортопропионовой кислоты, сложный триэтиловый эфир ортомасляной кислоты

Взаимодействие соединения формулы (ф.) с карбоновой кислотой или с ее реакционноспособным производным осуществляется предпочтительно в присутствии инертного, органического растнорителя и кислого катализатора, например гапогенводородных кислот, например хлористоводородной кислоты, fl-òoJlóoëñóëüôoêèñJlîòû. Пригодными. н качестве растворителей являются алканолы, например метанол, этанол, простые эфиры, например тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир и т.п., диметилсульфоксид, диметилформамид. Температура для успешного осуществления этой стадии реакции не является критическои, однако предпочтительны повышенные температуры, т.е. н пределах примерно от ЗООС до температуры кипения реакционной смеси, особенно предпочтительно при темпе-. ратуре дефлегмации.

Согласно другому варианту способа можно получить соединения формулы (ч!) и из соединений общей формулы МН-А1К х--С

l l СН2 )!) . С=я ! 2 где R имеет указанйые значения, путем взаимодеиствия с гидразидом кислоты формулы (М ) . Реакция осуществляется н инертном, органическом растворителе, например в алканолах, например этаноле, пропаноле, бутаноле, диметилформамиде, простом эфире, например .диглиме .или метоксиэтаноле, в присутствии сильного основания, например аминов, например третичных аминов, например триэтиламина, метилпиперидина, при повышенных темпера- турах, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы (Vial ) легко можно получить из соответствующих со- . единений формулы (11) путем взаимодействия.соединения формулы ()к) с алкиламином и присутствии кислоты Льюиса, например тетрахлорида титана.

Соединения формулы (Чп)можно получить из соответствующих соединений формулы (Чт ) путем взаимодействия соединения формулы (ЧШ ) с азотистой хислотои с образованием соответству1060115

Среднее увеличение шока за 1 ч конфликта,(Н=8 на дозу, если не приведено иначе) ПЗД мг/кг (по ) Соединение

0,3 мг/кг (по) 30,0 мг/кг )по) 1,.0 мг/кг

5по 2

3,0 мг/кг (по ) 0 ° 1 мг/кг (no ) 10,0 мг/кг (по 3

A (срев ннтельное) 3,0 0 тощего N --нитрозосоединения. Путем взаимодействия М -нитроэосоединения с гндразином получают соединение формулы (п ). Сбединения формулы (7Й ) можно йолучить и путем взаимодействия соединения формулы (6 ) с гидразином

Соединения общей формулы ()и их фармацентически применимые кислотноаддитивные соли помимо противоконвульсивных, успокаивающих, релаксиру- о ющих мышцы и транквилизирующих свойств обладают ярко выраженным анксио.литическим действием.

Конфликтное испытание проводят . на испытательной аппаратуре — скин- 15 нербокс с кнопкой для выдачи кормовых пилюль, Во время трех одночасовых предварительных опытов голодные крысы-самки тренируются нажимать на кнопку 2Q датчика кормовых пилюль для получения корсовых пилюль (каждое нажатие на, кнопку награждается ). В третьем пред= варнтельном опыте крысы нажимают на кнопку 150-200 раз в час; 25

В четвертом предварительном опыте награждение пилюлей, вызываемое нажатием на кнопку, связано с коротким электрошоком на ногах. Сталкивающиеся с этой конфликтной ситуацией крысы сначала нажимают на кнопку примерно 5-10 раз, а затем от страха прекращают нажимать.

В пятом предварительном опыте крысы опять могут нажимать на кнопку датчика кормовых пилюль без получения электрошока, причем крысы опять нажимают на кнопку 150-200 раз в час °

В шестом предварительном опыте выбирают особую группу испытуемых животных. За полчаса до начала этого опыта испытуемые животные перорально получают 10 мг/кг хлордиазепоксида, причем награждение пилюлей опять связано .с электрошоком на ногах. Только 45 такие крысы,.которые в этом предварительном опыте нажимают на кнопку по меньшей мере 20-50 раз, оказываются подходящими контрольными животными для испытания на возможное анксиолитическое деиствие.

В главном опыте применяют, обычно

8 крыс на вещество и дозу. Необработанная контрольная группа не нужна, так как каждое испытуемое животное служит и контролем. Испытуемые вещества, растворенные или взвешенные в смеси дистиллированной воды (10 ми 1 и

Tween-80 (2 капли 1, с помощью желу-. дочного зонда вводят животным за полчаса до одночасового главного опыта.

Во время главного опыта, при котором награждение пилюлей при каждом нажатии на кнопку связано с электрошоком, регистрируется число нажатий на кнопку в час.

Первую значительно анксиолитически эффективную дозу определяют испытанием Вилькоксона (сравнение пар 1, непосредственно сравнивая число нахатии на кнопку в главном опыте (электрошок на ногах, после предварительной обработки испытуемым вещест

)вом }с числом нажатий на кнопку в контрольном опыте (электрошок на но-. гах, после предварительнои обработки раствором повареннои соли ).

Известное соединение — 2-этил-40-хлорфенил -9-метил-6Н-тиено 3,2— Д- J -триазоло (4,3-а) (1,4) диазепин (соединение A (Ц) и предлагаемые соединения: -2-хлор-4-fо-хлорфенил) -9-метил-бН-тиено-(3,2- /) — 3 -триазоло(4,3-а) (1,4) диазепин (соединение Б), - 2-бром-4- (о-хлорфенил) -9-метил-6Н-тиено(3,2- f )-$ -триазоло (4, 3-а) (1, 4) диазепин (соединение B) и -2-хлор-4- (о-хлорфенил) -9-диметиламинометил-6Н-тиено (3, 2- f) -5-триазоло (4,3-a) (1,4) -диазепин (соединение ) подвергаются вышеописанному конфлиткному испытанию., Полученные результаты приведены в таблице.

+16 (успокое- . +9 (НЗ) (ре- Не испытано ние экзофтальм)лаксация экэофталъм, встопорщенная шерсть|

1060115

Продолжение таблицы

Среднее увеличение шока зв 1 ч конфликта (Н Э на доау,азлк не приведено иначе) еа

0,3 1 ° 0 10,0 мг/кг мг/кг к)г/кг (по) (по ) (no I ю

ПЭЯ мг/кг (по ) Соединение

3,0 мг/кг (по ) 3010 мг/кг )йо) 0 1 мг/кг (no ) 0 +23 . +37 (иормальное поведение) +44

{нормальное nose, дение ) +бб (слабое успокоение ) 1,0 0 нормальное поведение

0 0 +11 +30

+38 (н ормаль ное поведение) +48 (релаксация) 1,0 0 (нормаль- (нормальное ное nose- поведение ) дение) +36 8 с .(седация, слабая релаксация ) +1б 4 с (нортлальное по-; ведение), +20 3 с (нормальное поведение) 0,2НЗ (нормальное поведение) +12 7

Л» (нормальное успо- коение ) 1,0 Не испытано

П р н л е ч а н и е: ПЗД вЂ” первая значительно анксиолитически эффективная доза)

НЗ вЂ” неэначительныи анксиолитическии эффект;

Подчеркнутые эначения увеличения шока обозначают эначительныи аиксиолитический эффект, по - перорально.

Таблица ясно показывает, что все для перорального введения млекопитаюиспытанные новые соединения обладают 35 щим животным содержат,приближительно более ярко выраженной и/или более се- 0,1-30 мг/кг, а для парентерального лективной анксиолитической эффектив- введения — приблизительно 0,1-10 мг/ ностью и намного менее ярко выражен- /кг. Эти дозы служат только примераным побочным действием, чем известное 1ми, конкРетную дозировку следУет пРивещество. 4О способить к индивидуальным потребносСоединения общей формулы (I ) и их тям. фармацевтически .,рименимые кислотно-! аддитивные соли можно переработать П р и л е р 1. A. Получение испо общеизвестны а способам в фарма- ходного сырья. цевтические препараты, например таб45

0 95 г (О 0034 моль ) 5-(о-хлорфеI I летки, драже, суппозитории, капсулй, нил )-1,3-дигидро-2н-тиено (2,3-е)-1,4растворы, суспензии, эмУльсии- Кроме -диазепин-2-она растворяют в 25 мл обычных фар лакологически индифферент- диэтиленгликольдиметилового эфира ных наполнит елей, например лактозы, при 80 С. В раствор прибавляют мелко .крахмала, талька, стеарата магния, растертую смесь из 1,6 г Р 5„и

1 воды, растительных масел, полиалки- 1 г бикарбоната натрия, причем реакленгликолей и т.д., эти препараты ционная смесь сильно вспенивается. могут содержать и консерванты, ста- После окончания прибавления продолбилизаторы, смачиватели или эмульга- жают перемешивать 50 мин при 80оС, торы, соли для изменения осмотичес- растворитель концентрируют до 10 мл кого давления, буферы или другие те- 55 и прибавляют 120 мл воды. Выпавший рапевтически ценные вещества. В слу- продукт отсасывают, промывают водой . чае. необходимости упомянутые препа- и сушат при комнатной температуре. раты можно подвергать стерилизации Получают 5-(о-хлорфенил )-1,3-дигидили другим способам обработки, обыч- ро-2Н-тиено (2,3-е )-1,4-диазепин-2ным в фармацевтической промышленнос- 60 -тион. После перекристаллизации из ти. метанола получают желтые кристаллы

Подходящая фармацевтическая еди- с т.пл. 200 С. ничная доза может содержать примерно К раствору из 0,5 мл гидрата гид1-50 мг соединения согласно данному разина в 50 мл абсолютного тетрагидизобретению. Подходящие суточные дозь) 5 рофурана прибавляют 2,0 г 5-(o-хлор1060115

10 фенил )-1, 3-дигидро-2Н-тиено- (2, 3-e l-1,4-диазепин-2-тиона. Через 10 мин получают красный раствор, который продолжают перемешивать еще 20 мин при комнатной температуре. Посредством прибавления эфира реакционный продукт доводят до кристаллизации.

Кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Получают 5-(о-хлорфенил )-2-гидразино-ЗН-тиено(2,3-е)-1,4-диазепин с т.пл. 178-180 С о 10 который перекристаллиэовывают из тетрагидрофурана/эфира. При этом полу,чают кристаллы с т.пл. 179-1806С.

2 г (0,0069 моль ) 5-(о-хлорфенил .)-2-гидразино-3Н-тиено(2,3-е ) 1,4-диа зепина взвешивают в 200 ьш сухого хлористого метилена и затем прибавляют 10 r бикарбОната натрия. Реакционный раствор охла>хдают до О С и при перемешивании прибавляют 0,8 мп 20 хлористого ацетила. Через 45 мин отфильтровывают реакционный раствор от твердого вещества и два раза экстрагируют путем встряхивания, каждый раз с 100 мл воды. После сушки над суль- 25 фатом натрия упаривают органическую фазу, прибавляют 100 мл бутанола, после чего выпаривают 20 мп бутанола при пониженном давлении. Реакционный раствор нагревают в течение 8 ч с об- З0 ратным холодильником и упаривают в вакууме. После растирания маслянистого остатка с этанолом кипятят полученные кристаллы с небольшим количеством этанола и выкристаллиэовывают в холодильнике, отсасывают и сушат. Получают 4-(о-хлорфенил )-9-метил-6Н-тиено (3,2- f)-симм.-триазоло-(4,3-а )(1,4)диазепин с т.пл. в 221223 С 40

Б. Получение целевого продукта.

1 г (0,0032 моль ) 4-(хлорфенил)-9 метил-6Н-тиено {3,2-f)-S-триазоло (4,3-а )1,4-диазепина растворяют в

100 мл абсолютного хлороформа, охлаждают до ООС и прибавляют 1 мл пириди-45 на (4-краткий малярный избыток). Че)рез раствор в течение 2 ч медленно пропускают хлорный газ.. Раствор выпаривают и осадок растворяют. в метиленхлориде и промывают один раз

0,1 н. соляной кислотой. Продукт экстрагируют 4н. соляной кислотой, причем к фазе метиленхлорида добавляют эфир, так что она всплывает наверх. 55

После нейтрализации солянокислой фазы твердым карбонатом натрия про--дукт растворяют в метиленхлориде.

Метиленхлоридную фазу высушивают сульфатом натрия, выпаривают и рас- 60 тирают с неббльшим количеством этилацетата, Выкристаллизовавшийся продукт перекристаллизовывают из этанола с применением активного угля, при,чем получают 2-хлор-4-(о-хлорфенил )- 65

-9,- метил-6Н-тиено (3,2-f) -5-триазоловЂ(4,3-а)-1,4-диазепин с r.ïë. 205206 С. Выход 0,7 г (63%).

Вычислено: С 51.59! H 2,89;

М 16,04.

С 15 Н,1О 1Ч„ С225 е

Найдено (среднее из двух проф

С 51,60 Н 2,63 N 15,85.

Мол. масса 349,24.

Пример 2. А. Получение исходного сырья.

Растворяют 0,95 г )0,0034 мо9ь)

5-(о-хлорфенил)-1Н-тиено-(2,3-е)(1,4)-диазепин-? (ЗН)-она в 25 мл простого диэтиленгликольдиметилового эфира при 80 С. К раствору прибавляют мелко размолотую смесь иэ 1,6 г полупятисернистого сульфида и 1 r бикарбоната натрия, После окончания прибавления перемешивают еще 50 мин при 30 C, растворитель концентрируют до 10 мл и прибавляют 120 мл воды.

Выпавшии продукт отсасывают, промывают водой и высушивают при комнатной температуре. ПолуЧают 1,05 r 5-(о-хлорфенил ) -1Н-тиено(2,3-е)(1,4!-диазепин-4 (ЗН )-тиона. Этот продукт растворяют в 50 мл.ледянои уксусной кислоты и 20 мл метанола нагревают с 2 г диметиламионийхлоридацетгидразина и нагревают 1 ч до 50 С. Послеупаривания растворителя к маслу прибавляют 150 мп 5Ъ-ного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют по порциям всего 150 мл хлористого метилена. После высушивания растворитель удаляют сульфатом натрия. Полученное масло кипятят 1 ч с обратным холодильником в 50 мл ледяной уксусной кислоты. Растворитель упаривают и остаток распределяют между 100 мл раствора бикарбоната натрия и 100 мл хлористого метилена. После упаривания органической фазы полученный 4-(о-хлорферил)-9-диметиламинометил-4Н-тион (3,2-т) -5-триазоло (4, 3-а ) (1,4)— диазепин вываривают 100 мл зтил ацетата, отфильтровывают в горячем состоянии от загрязнений и концентрируют до 20 мп. Выпавший продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 0,42 r (ЗЗЪ ) продукта, т.пл. 210212 С.

В. ПолуЧение целевого продукта.

0,2 r этого продукта растворяют в 30 мл абсолютного хлороформа, прибавляют. 0,2 мл абсолютного пиридина

)и охлаждают до -А. B раствор медлен-. но вводят сухой хлористый газ. После

3 ч уже нельзя установить исходного материала. После упаривания растворителя смесь хроматаграфически очищают на колонке (силикагель, растворйтель этанол ). Получают 2-хлор-4-(о-хлорфенил -9-диметиламинометил-4Н-тиено (3 „2-Е) -- 5-ътриазоло(4,3-а) -диазепин, т.пл.203-205ОС. Выход 50%.

1060115

394

Составитель Г.Коннова

Редактор Л.Филь Техред М,Надь Корректор С.Шекмар

Заказ 9869/61 Тираж 418 Подписное

ВНИНПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытии

113035, Москва, )X-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Вычислено . С 52,05 ; Н 3,85;

М 17,85.

С Н <> NgC2

Наидено: С 52,26; Н 3,49; М 17,89.

Пример 3. 1,57 г 4- (о;,хлорфенил )-9-метин-б Н-тиено- (3, 2- г" )-S-триазоло (4, 3-а ) (1, 4 )-диазепина растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты. В этот раствор добавляют по каплям раствор 1,7 мл брома в 5 мл ледяной уксусной кислоты в течение

30 мин с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем выливают на излишний раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Экстракты sTHJraoeTaTa высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и разделяют хроматографическим способо л с 60 r синикагеля. Сперва элюируют небольшое количество побочных продуктов.хлороформо л. 2-бром-4-(о-хлорфенил )-9-метил-6Н-тиено (3,2 — f)-S-триазоло (4,3-.а)(1,4)диазепин элюируют хлорофорглом + 0,5Ъ метанола. Наконец, непревраценнйй исходный материал элюируют хлороформом + 1% метанола.

Было невозможно изолировать желаемый 2-бром-4-(о-хлорфенин )-9-метин-6Н-тиено- (3,2- f )-S-zpzaao io- (4, 3 -а ) (1,4 )диазепин в совершенно чистом виде. Однако было воз ложно идентифицировать его согласно тонкослойнои хроматографии и масс-спектру. (Выход, примерно 55 ).

Согласно тонкослойной хроматограм-, ме данное соединение является идентичным пробе с элементарным анализом;

Вычислено: С 45,76 Н 2,56

N 14,23.

С Н g®й+С1ВгS °

Найдено: С 45 81 Н 2,56, Н 14,42.

Мол,масса.393,69.

Массовый спектр: как это типично . для бром-хлор-соединения, на основании соотношения изотопов можно ясно установить триплет:

Вг С1 392

19 В з с1

"Вг 35С1

20 Вг С1 396

П р.и м е р 4 ° 2-Хлор-4-(о-хлор. фенил )-9-диметинаминометил-6Н-тиено (3, 2- f) - S-триаз оло (4, 3-а ) (1, 4 )диазепин переводят в соответствующии гидрохлорнд с помоцью зтаноловой соляной кислоты, который плавится при 224 С с разложением.

Ананогичным образовал получают сле30 дуюшую соль: метансульфонат 2-хлор. -4(о-хлорфенин )-9-диметинамино-6Н-тиено (3,2 f )-5-триазоло (4,3-à ) (1,4) диазепина, т. пл. 1770С (c разложениегл ).