Способ получения замещенных пиразолобензодиазепинов или их солей присоединения кислот

 

09) (11) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТСКИЕ(НИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И 07НРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ::

Н ПАТЕНТУ

Зсу ®.

Н rp 1

О 3-С м

М г (o-(н; (a (21) 2954152/23-04 (22) 01.08.80 (31) 7128/79; 3149/80 (32) 03.08.79; 23.04.80 (33) Швейцария (46) 07.07.83. Бюл. В 25 (72) Георг Райнер, Рихард Ридель, Курт Клемм и Ианфрид Эльтце (ФРГ ) (71) Бюк Гульден Ломберг Хемише

Фабрик ГмбХ (ФРГ ) (53) 547. 892.07 (088. 8 ) (56) 1. Патент Великобритании

М 1410963, кл. С 07 0 495/04, опублик. 1975.

54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗИ4ЕЩЕННЫХ

ПИРАЗОЛОБЕНЗОДИЛЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЯ

ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ, (57) 1.Способ получения замещенных пиразолобензодиазепинов общей формулы

О п1

o i,ъ

2 (о-6н; у-М, где R1- метил или этил ;

R>- водород, метил или этил, или их солей присоединения кислот, отличающийся тем, что хлорацетилпиразолобензодиазепинон общей формулы I!

3(51)C 07 0.487/04 / A 61 К 31/55 где й1 или К2нмеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с 2-3 И й-метилпиперазина или с 1-2 И

М-.метнлпиперазина в присутствии дополнительного органического основания в среде инертного органического I

;растворителя, такого как толуол или диоксан, при 80 С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли присоединения кислоты

2. Способ по п. 1, о т л и ч а — Я ю шийся тем, что используют сое динение общей формулы II, где Мий

R u R - метил и целевой продукт выделяют в виде фармакологически

1 2 совместимой соли присоединения кислот. 00

Приарйтет по признакам:

03.08.79 — R и а - метил и п.2- формулы- ., 4

23 ° 04.80 — п ° 1 формулы, за исключением указанного значения радика- Об лов R1 и R>.

1028248

Изобретение относится к способам получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известна реакция аминирования пиперазином конденсированных гетеро циклических систем (.1 3.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяю-. щих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается тем, что соглас но способу получения замещенных пиразолобензодиазепинов общей формулы где R — метил или этил;

R - водород метил или этил, 1

1 или их солей присоединения кислот, хлорацетилпиразолобензодиазепинон общей формулы указанные значения подвергают взаимодействию с

2-3 М й-метилпиперазина или с

1-2 М М-метилпиперазина в присутствии дополнительного органического основания в среде инертного орга« . нического растворителя, такого как толуол или диоксан, при 80 C с.по- следующим выделением целевого продукта в виде основания или соли

:присоединения кислоты..

Предпочтительным соединением является соединение общей формулы IX, где R < и R2 - метил и .целевой продукт выделяют в виде фармакологически совместимой соли присоединения кислот.

В качестве солей принимают во внимание все соли присоединения кислот, особенно фармакологически совместимые. В качестве таковых следует, например, назвать водорастворимые или водонерастворимые соли присоединения кислот, такие как гидробромид, гидроиодид, нитрат, ацетат, бензоат, дибенэоат (2-(4оксибензоил)-бензоат 3, пропионат, бутират, сульфосалицилат, лаурат, оксалат эмбонат (4 4-диаминостильf

1 бен-2,2 -дисульфонат), эмбонат ((4, .4-метилен-бис )-З-окси-2-нафтоат)3, 5 стеарат 2-окси-З-нафтоат, 3-окси2-нафтоат, в особенности гидрохлорид, фосфат, сульфат, цитрат, глюконат,, малеат, малат, -фумарат, сукцинат, тартрат, тозилат (п=толуолсульфо10 нат, мезилат)метансульфонат, амидосульфонат., Полученные соединения общей формулы Х и их соли присоединения кислот обладают ценными свойствами, 5.которые делают их промышленно применимыми ° Они отличаются хорошо защищающим желудок и кишечник действием, в случае теплокровных они подавляют, например, образование язвы желудка, обладают, благодаря @ незначительной токсичности и отсутствию значительных побочных действий, благоприятныл терапевтически л спектром действия. Данные соединения обладают только незначительным антихолинергическим действием.

Соли присоединения кислот получают. путем растворения полученного свободноГо основанИя в Пригодногл растворителе, например воде, ацетоне, 30 спирте, таком как этанол или изопропанол, открытоцепном или циклическом простом эфире, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, который содержит нужную кислоту

35 или к которому добавляется затем необходшлая кислота. Соль получают пу тем фильтрования, осаждения растворителем, в котором данная соль нерастворима, или путем выпаривания

40 растворителя. Соли также путем переведения в основание и дальнейшего взаимодействия с другой кислотой можно переводить в другие соли, например фармакологически совместимые соли присоединения кислот.

ПоЛученные соли можно, например, путем подщелачивания водной гидроокисью натрия или калия переводить в свободное основание, которое выделяют с помощью несмешивающегося

50 с водой растворителя, такого как хлороформ, диэтиловый эфир, толуол.

Получение йсходных соединений общей формулы 11, которые также являются новыми, осуществляют путем ацилирования пиразобензодиазопинона общей формулы й, 65

1028248 где Rz и R> имеют вышеуказанные значения, или его соли присоединения кислоты с помощью галоидангидрида кислоты.

В качестве растворителя следует указать, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, кси лол или хлорбензол) открытоцепные или циклические простые эфиры, такие как диизопропиловый эфир или диоксан; хлорированные углеводороды, такие как дихлорэтан, другие растворители, такие как пиридин, ацетонитрил или диметилформамид.

В качестве дополнительных оснований, которые могут применяться в этом процессе, следует назвать, например, третичные органические основания, такие как триэтиламин или этилдиизопропиламин, или пиридин или неорганические основания,,такие как безводные карбонаты или бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, или окиси щелочноземельных металлов. В качестве катализаторов ацилирования могут быть использованы, например, имндазол пиридин или 4-диметиламинопиридин.

Пример 1. 3„5 г 4-хлорацетил-.1,3-диметил-1,4,9,10-тетрагидропираэоло (4,3-Ь) (1,5-бензодиазепин10-она, 8,1 г N-метилпиразина и

50 .мн толуола перемешивают в течение

2 ч при 80 С. Выливают.в 60 мл разбавленного раствора бикарбоната натрия, разделяют слои, водную фазу встряхивают еще несколько раз с толуолом и концентрируют ее в вакууме досуха. Остаток перемешивают со 100 мл изопропанола, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме.

Остаток (4,0 г) очищают путем не-. ремешивания с диэтиловым. эфиром и прекристаллизации из толуола и получают 2,2 r 1,3-диметил-4- f(4-Метилпиперазин-1-ил)-ацетил)-4.,4,9, 10-тетрагидропиразоло {4,3-Ь) (1,5)бензодиазепин-10-она, т.пл. 186188 С (соединение 2).

Пример 2. 15,0 г 4-хлорацетил-1,3-диметил-1,4,9,10-тетрагидропиразоло (4,3-Ь) (1,5)бензодиазепин-10-она, 21 r й-метилпипераэина и 70.мл диоксана перемешивают в течение 1 ч при 80ОС, причем согласно тонкослойной хроматограмме уже спустя 20 мин имеет место полное

;превращение и раствор концентрируют в вакууме досуха. Остаток смешивают с 150 мл изопропанола и 40 ьл. воды, прикапывают 25 мя концентри рованной соляной кислоты, охлаждают на ледяной бане и получают 1,3-ди5 .метил-4- ((4-метилпиперазин-1-ил)ацетил)-1,4,9,10-тетрагидропиразоло (4,3-Ь) (1,5)-бензодиазепин.-10-ондигидрохлорид в смеси с М-метилпиперазингидрохлоридом. Гидрохлориды

10 растворяют в воде и хлороформе, с помощью 2 н. раствора едкого натра устанавливают рН 8,2, в8дную фазу встряхивают тщательно с хлороформогл, органический раствор сушат и концентрируют его в вакууме досуха.

Получают 17,6 г 1,3-диметил-4- ((4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетил1-1,4, 9,10-тетрагидропиразоло(4,3- bl(1,5)" бензодиазепин-10-она, т.пл. 186188 С (из толуопа ) ° .

Дигидрохлорид, т.пл. 222-224 С (рарлагается);полуфумарат,т.пл.257258 С 1 разлагается. соединение 5), сукцинат, т.пл. 172-174ОС.

П р и гл е р 3 ° 3,5 r 4-хлорацетил-1-этил-3-метил-1,4,9,10 тетрагидропиразоло(4,3-Ь) (1,5)-бензодиазенин-10-она, 4,4 г М-глетилпиперазина и 20 мл диоксана вводят

sQ взаимодействие согласно нримеру

2. Получают 3,0 г 1-этил-3-метил4- ((4-метнлпиперазин-1-ил)ацетил) 1,4,9,10 òåòðàãèäðoïèðàçîëî (4,3- Ь) (1 5)-бензодиазепин-10-она, о т.пл. 145-146 С (соединение 4 ).

35 Пример 4. Аналогично при- меру 2 получают: 3-этил-1-метил4- ((4-метил-пиперазин-1-ил)ацетил -:

1,4,9,10-тетрагидропиразоло(4,3(1,5)-бензодиазенин-10-он (т.пл. 2144Q 216 С); 1-метил-4- (4-метил-пиперазин-1-ил)ацетил)-1,4,9,10-тетрагидропиразоло(4,3-Ь) (1;5)-бензодиазепин-10-он (т.пл. 198,5-200,5 С ) путем взаимодействия 4 хлорадехил-3этил-1-метил-1,4,9,10-тетрагидрониразоло(4,3-b)(1,5) бензодиазепин.10-она или 4-хлорацетил-i-метил:1,4,9,10-тетрагидропиразоло(4,3-Ь) (1,5)-бензодиазепин-iO-она с .Й»метилпиперазином.

В таблице показано нротивоязвен-. ное действие и токсичность пиразо

: лобензодиазепинонов общей формулы Х по сравнению с йзвестньм препара- > том карбеноксолоном (соединение i): того же назначения.

1028248

Токсичность, ЛД р мг/KI t внутривенно, мыши

TO

ЛД в

Фв

Защитное действие желудка. ЭДЗю Mr/xr, перорально, крысы

Соединение

ЭД Sp

4,1

290

210

84,0

2,5

51

8,2

105

210

Примечание:

ЭД вЂ” доза, которая снижает язвенный индекс в случае обработанной группы по сравнению

50 с контрольной группой на 50%;

ЛД вЂ” доза, при которой погибают 50% животных, 5о

ТΠ— терапевтический показатель 5p/ÝÄ после введения противоязвенной Э%о

Процент подавления - подавление желудочной секреции спустя 4 ч:

Составитель Г. Коннова

Техред Л.Пекарь

Редактор О. Половка

Корректор С.Шекмар

Тираж 418 Подписное

ВН?ШПП Государстненного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауиская наб., д. 4/5

Заказ 4767/61

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

°; :

245

Подавление желудочной секреции у крыс,В