Способ получения @ , @ -диметил- @ '-( @ -этоксифенил)- тиомочевины

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ U,N-flHMEТИЛ-И- - ( п-ЭТОКСИФЕНИЛ) ТИОМОЧЕВИНЫ, включающий взаимодействие в органическом растворителе сернокислой соли п-фенетидина с роданистым аммонием при иагревании, обработку соляной кислотой при Си водным раствором диметилакина при 55-60 С и выделение целевого продукта кристаллизацией, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса и повышения выхода целевого продукта, взаимодействие сернокислой соли п-фенетидина с роданистым аммонием осуществляют при 130-134 .С в хлорбензоле как органическом раство 5ителе с последующей обработкой полученной реакционной массы сначала i соляной ки слотой затем водным раствором диметилам1на.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

С ИЮИ

РЕСПУБЛИК ()9) (И), ЗСЮ С 07 С 157 07

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТBY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

flO ДЕДАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ). 3473432/23-04 (22 ) 21.07.82 ..(46 j 15 ° 01.84 ° Бюл. Р 2 (72) Ф.Б.Найдис, E.,Э.Кацнельсон, A.Ñ.Витвицкая, А.A.Ðîìàíîâè÷ и A.Ë.Ëåñìàí (71) Ленинградское производственное химико-фармацевтическое объединение

"Фармакон" (53) 547.496.3.07(088.8) (56) 1. Промышленный регламент Р 2 на производство амиказола. Химикофармацевтический завод "Фармакон", Л., 1976 (прототип). (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Б N-ДИМЕ-

TNI-3 - - (п-ЭТОКСИФЕНИЛ ) ТИОИОЧЕВИ НЫ, включающий взаимодействие в органическом растворителе сернокислой соли и-фенетидина с роданистым аммонием при нагревании, обработку соляной кислотой при 92-94 С и водным раствором диметилаьына. при

55-60 С и выделение целевого продукта кристаллизацией, о т л и ч аю шийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса и иовышения выхода целевого продукта, взаимодействие сернокислой соли и-фенетидина с роданистым аммонием осуществляют при 130-134 .С в хлорбензале как органическом растворителе с последующей обработкой полученной реакционной массы сначала соляной кислотой, затем водным раст- Я вором диметила) ина, 1066989

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

N,N-диметил-N -(п-этоксифенил)тио- f мочевины - полупродукта в синтезе дигидрохлорида 2-диметиламино-6-диэтиламиноэтоксибензтиазола 5 (амиказола), лекарственного препарата, применяемого при грибковых поражениях кожи, Известен способ получения N,N-диметил-N †(n-этоксифенил )тиомоче- 9 ( вины, который заключается в том, что сернокислу в соль и-фенетидина подвергают взаимодействию с роданистым аммонием в среде дифенилоксида и керосина при 148-.152 С, полученное соединение, N,N -ди- и-этоксифенил)тиомочевину промывают изопропиловым спиртом, очищают обработкой с осветляющим углем в изопропиловом спирте, сушат и подвергают обработке соляной кислотой в толуоле при

92-94 С до и-этоксифенилизотиоцианата, толуольный раствор которого

/подвергают взаимодействию с водным р аст вором диметил амин а при 5 5-6 О + С и выделяют И,N-диметил-М -(n-arox(25 сифенил)тиомочевину кристаллизацией.

Обычно применяют 23%-ную соляную кислоту и 43%-ный водный диметиламин.

Выход N,N-диметил-N †(n-этоксифенил)тиомочевины составляет 58%, считая на и-фенетидин (1g.

Недостатками известного способа являются относительно низкий выход целевого продукта, а также сложность 35 технологии процесса, включающего выделение, очистку и сушку промежуточного продукта - этоксида-N,N-ди- (п-этоксифенил)тиомочевины.

Цель изобретения - упрощение тех- 4П нологии процесса и повышение выхода целевого продукта.

Цель достигается тем, что соглас« но способу получения N,N-диметил-N -(n-этоксифенил)тиомочевины, зак- 4g лючающемуся в том, что сернокислую соль и-фенетидина под ергают взаи-. модействию с роданистым аммонием при при 130-134 0 С в .хлорбензоле, .полученную реакционную массу подвергают обработке соляной кислотой при 92

940 С до и- этоксифенилизотиоцианата, хлорбензольный раствор которогО подвергают взаимодействию с водным раствором диметиламана при 55-60 С и вывыделяют целевой продукт кристаллизацией, взаимодействие сернокислой соли и-фенетидина с роданистым аммонием осуществляют при 130-134 С в хлорбензоле как органическом растворителе с последующей обработкой полу 60 ченной реакционной массы сначала соляной кислотой, затем водным раствором диметиламина.

По предлагаемому способу серно кислую соль и-фенетидина подвергают 65 взаимодействию с роданистым аммонием в среде хлорбензола при нагревании реакционной массы до 130-134 С выдерживают при этой температуре

3-4 ч, охлаждают до 40п С и добавляют 23%-ную соляную кислоту, нагрева ют реакционную массу до 92-94 С и выдерживают при этой температуре

4 ч, охлаждают массу до комнатной температуры, отфильтровывают. гидрохлорид п-фенетидина, отделяют воднокислый слой от хлорбензольного раствора и-фенетидина и последний обрабатывают 43%-ным водным раствором диметиламина при 55-60 С, выдерживают при этой температуре 2 ч, охлаждают до Π— -2 и С и выделяют целевой продукт.

Пример 1. В трехгорлую колбу емко=тью 1,0 л, снабженную мешалкой, термометром, насадкой ДинаСтарка с обратным холодильником, загружают 300,0 мл хлорбензола и

50,0 r и-фенетидина. Из капельной воронки постепенно сливают 11,0 мл концентрированной серной кислоты, выдерживают 0,5 ч, после чего проверяют содержание остаточного п-фенетидина, которого должно быть не более 1,0Ъ. Затем в реакционную колбу загружают 15,26 г роданистого аммония и нагревают реакционную массу до 130-134п С и выдерживают при этой температуре в течение 3,0 ч, охлаждают до 40 С и добавляют

240 мл 233-ной соляной кислоты. Реакционную массу нагревают до кипения (температура массы 92- 94 и С/ и выдерживают при кипении в течение

4,0 ч. IIo окончании выдержки охлаж, дают массу до 20 С и фильтруют до гидрохлорида п-фенетидина.

Маточный раствор помещают на делительную воронку, отделяют воднокислый раствор К хлорбензольному раствору и-этоксифенилизотиоцианата добавляют при перемешивании и температуре 200 С 22 мл 43%-ного водного раствора. диметиламина. По окончании добавления диметиламина нагревают массу до 55-600 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, после чего охлаждают до Π— -2 С

Выделившийся осадок N,N-диметил-N—

-(n-этоксифенил )тиомочевины отфильт= оовывают, Промывают хлообензолом и высушив йт. Получают 33!6 г К.Н-диметил-N †(n-этоксифейил)тиомочевины с температурой плавления 160162 0 С. что составляет 82 0% от теории, считая на п-фенетидйн.

Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, за исключением того, что выдержка при конденсации сернокислой соли и-фенетидина с роданистым аммонием составляет

4,0 ч. Выход N,N-диметил-N †(п-этоксифенил)тиомочевины составляет

1066989

Составитель Н. Капитанова

Редактор A.Химчук Техред О. Неце Корректор С. Шекмар

Заказ 11145/26 . Тираж 414 Подписное

ВНИИПИ Государственного коьытета. СССР по делам изобретений и открытий

113035: Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

83,93 от теории, считая на и-фенетидин.

Осуществление процесса взаимодействия сернокислой соли и-фенетидина и роданнстого аммония при температуре ниже 130 С .приводит к снижению выхода N,N äèìåòèë-N -(и-этоксифенил ) тиомочевины (пример 3) .

Проведение синтеза N,N -ди-(п-этоксифенил ) тисмочевины прн температуре выше 134 С приводит к ус- . ложнению аппаратурного оформпения . процесса из-за необходимости вести процесс в автоклаве.

Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1, за исключением того, что выдержку при конденсации сернокислой соли .п-фенетидина с роданистым аммонием проводят при

125 С в течение 4 ч. Выход N N-диt

t метил-N - (и-этоксифенил ) тиомочевины составляет 31,0 r (76,0% от теории, считая на и-фенетидин). При этом температура плавления составляет

158-160 С.

Предлагаеьый способ позволяет повысить выход целевого продукта от 58 до 82-84%, а также упростить

10 технологию процесса: замена дифенилоксида и керосина хлорбенэелом позволяет отказаться от предварительного выделения и очистки N.N -ди.-(п-этоксифенил)тиомочевины, что 5 снижает трудоемкость, стадийность процесса, сокращает количество единиц используемого оборудования.