Способ получения тиадиазолтетрагидроизохинолина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

 

Способ получения тиадиазолтётрагидрсжзохиноякна формулы или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, э а к л юч а ющи и с я в том, что 2-ацетил-8

ИЕ (И) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ЗФЮ С 0 0 04

° l Ф, °

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 29 429 53/2 3-0 4 (22) 01.07. 80 (31) 054343 (32) 02.07.79 (33) CIA (46) 07 . 02. 84. Бюл и 5 . (72) Виллям Эдвард Бондинелли и Джеральд Роберт Джирард (США) (71) Смитклайн Вэкмэн Корпорейшн (CalA} (53) 547. 876 (088. 8) (56). 1. Гетероциклические соединения.

Под ред, Р.Эльдерфильда. М., . Мир, 1965, т. 7., с. 421. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАДИАЗОЛ-. тетРАГидРОизохинолинА или еГО ФАРмАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ. КИСЛОТНО AgДИТИВНОЙ СОЛИ. (57) Способ получения тиадиазолтетI рагидроизохинолина формулы или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, э а к л юч а ю шийся в том, что 2-ацетил-8(7)-амино-7(8)-бенэилтио-1,?,3, 4-тетрагидроиэохинолин диазотируют, . обрабатывают полученную соль диазОния хлористой медью и соляной кислотой с последующим гидролизом ацетильной группы и выделением целевого продукта в свободном виде Е или в виде соли.

1072809

Изобретение относится к новым соединениям тиадиазолтетрагидроиэохинолина, которые обладают фармакологической активностью, в частности они ингибируют фермент фенилэтаноламин-N-метилтрансферазу.

Адреналин является гормоном, син. тезируемым в мозговом веществе надпочечника (хромаффинной ткани), который выделяется в кровь в ответ на стресс и вызывает глубокое физическое изменение, позволяющее животному подготовиться для(совладения сострессоной ситуацией. например, адреналин вызывает состояние беспокойства, повышение кровяного давления, усиление сердцебиения и усиливает сердечную деятельность. Эти изменения вредны индивидуумам с опрецеленными заболеваниями, такими как ангина, поражающая органы грудной клетки, инфаркт миокарда и невроз при беспокойстве.

Фенилэтаноламин-N-метилтрансфераэ каталиэирует завершающую ступень биосинтеза адреналина, т.е. переход метильной группы из S-аденоэилметионина в норадреналин, чтобы получить адреналин.

Предлагаемые соединения ингибируют фенилэтаноламин-N-метилтрансферазу и таким образом уменьшают образование адреналина. Поэтому они полезны в случаях, когда имеет место черезмерное вырабатывание адреналина или когда вырабатывание адреналина вредно.

Известен метод получения 1,2,3бенэотиадиаэолон диазотированием

О-аминотиофенолов с образованием так называемых внутренних диазосульфидов. Диазотиронание и -аминофенилбензилсульфида в присутствии воды приводит к дебензилированию сульфида с образованием 1,2,3-бенэотиадиазола и бензилового спирта (1).

Цель изобретения — получение новых производных бенэотиадиаэола, обладающих ценными Фармакологически. щ свойствами.

Постанленная цель достигается способом получения тиадиаэолтетра. гидроизохинолина формулы Х или II или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитинной соли, заключающимся н том, что 2-ацетил-8 (7) -ами— но-7 (8) -бен эилтио- l, 2, 3, 4-тетрагидроиэохинолин диазотируют, обрабатывают полученную соль диазония хлористой медью и соляной кислотой с последующим гидролиэом ацетильной группы и выделением целевого продукта н свободном виде или. в виде соли . Нетоксичные, приемлемые для фармацевтики сали, получаемые присоединением кислот, аддитинные соли кислот соединений, имеющих формулы I и II, также могут быть использованы н виде снободных оснований. Такие соли легко приготовить известными методами. Основание ннодят в реакцию с органической или неорганической кислотой в смешинающемся с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли посредстном концентри15, ронания и охлаждения, или несмешивающемся с водой растворителе, таком как этиловый эфир или хлорофосом, с непосредственным выделением желаемой соли. Согласно изобрете2р нию используют малеинат фурмарат бенэоат, аскорб,1т, паомат,сукцинат, бисметиленсалицилат, метансульфонат, а этансульфонат, бензалсульфонат, ацетат, пропинат, тарттрат, салицилат, НитРат, глюконат, лактат, малат, соль миндальной кислоты, соль коричной кислоты, цитраконат, аспаратат, стеарат, пальмитат, итаконат гликолят, п -аминобензат, глютами30 нат теофилин ацетаты гидро рид гидробромид, сульфат, циклогексилсульфаяат, Фосфат и нитрат.

Актинность соединений, имеющих фс)рмулы I и II, демонстрируется ингибиронанием фенилэтаноламин-N-метилтрансфераэы in vitro, проведенным при различных концентрациях соединений по процедуре испытания, описан— ной Пендлотоном и Сноу. Например, при концентрациях 1,0 10 4 и 1,0 10 ..

40 соединение гидрохлорид-1,2,3-.тиадиаэоло-5,4-h 6,7,8,9-тетра-гидрозахинолина ингибирует фенилэтаноламинN-метилтрансферазу на 99 и 94% соответственно.

Активность предлагаемых соединений продемонстрирована in vivo введением мышам в количестве 5С мг/кг в день семь дней подряд. Самцам вводили через рот либо лекарство, либо раствори тел ь, кон трол ь (дв ажды н день) семь дней подряд. На утро сле— дующего дня им снова вводили дозу, а через 2 ч делали декапитацию (обеэгланливание) . Затем удаляли надпочечник и анализировали флюореметрически на содержание как адреналина, так и норадреналина. Соединение считается активным PNMT ингибитором, если оно значительно (по крайней

60 мере р 0,05) понижает соотношение адреналин/норадреналин в надпочечяике. Указанное соединение значительно понижало соотношение адреналин/норадреналин в надпочечнике от

2,4 - 0,23 до 1,3 » 0,08 (р с 0,01).

1072809

1 ти 200 — 1000 мг. Преимущественно равные дозы вводят 2-3 раза в день.

Ин гибирование фенилэтаноламин-Nметилтрансферазы происходит, когда введение проводится так, как описано.

Предлагаемый способ введения фармацевтических композиций в количествах, достаточных для получения желаемой биологической активности в соответствии с методами изобретения, предусматривает введение вовнутрь либо парэнтерально, либо через полость рта (орально) .

Пример 1. Смесь 0,52 r (2,5 моль,) 7-хлор-8-нитроизохинолина и 0,317 г (2,56 моль ) бензил- . меркаптана в 5 мл дегазированного изопропанола в атмосфере аргона при

О С обрабатывают 0,16 r (2,5 моль )

86%-ным КОН в 2 мп этанола по каплям в течение 15 мин. Смесь перемешивают 1 ч при 25 С и фильтруют.Выде ленный продукт промывают водой и этаноло)к, а затем сушат для получения 7-бензилтио-8-нитроизохинолина, имеющего т ° пл. 151-153 С.

Раствор 15 г (0,051,моль) 7-бензилтио-8-нитроизохинолина в 100 мп тетрагидрофурана добавляют к 210 мн

1 М боргидрид-тетрагидрофурана (0,21 моль), Смесь перемешивают, нагревают в сосуде с обратным холодильником (дефлегмировали) 5 ч затем добавляют метанол и смесь выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают при дефлегмации 12 í HCl в течение 15 ч и затем выпаривают досуха. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанол — эфир для получения гидрохлорида 7-бензилтио-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, плавящегося при

253 С с разложением.

Смесь 17,5 r (0,052 моль) гидрохлорида 7-бензилтио-8-нитро-1,2,3,4тетрагидроизохинолина, 15 мл ангидрида уксусной кислоты и 4,5 г (0,055 моль) уксуснокислого натрия в 150 мл уксусной кислоты нагревают йа паровой бане 1 ч и затем выпаривают.К остатку добавЛяют воду и водный раствор аммиака до тех пор, пока смесь не становится основной. Смесь экстрагнруют хлористым метиленом, экстракты объединяют и промывают водой, 10%-ной соляной кислотой, 5Ъ-ным бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Хроматографический анализ на двуокиси кремния (этилацетат) показал, что остатком является 2-ацетил-7- бензилтио- 8-1,2,3„ 4-тетрагидо роиэохинолин с т.пл. 94-95 С.

Предпочтительно, чтобы ежедневная доза активного ингредиента с формулой I или II приблизительно .составляла 100 — 2000 мг, в частнос.

Раствор 1,2 г (0,0035 моль) указанного 2-ацетилпроизводного в 15 мп этанола и 10 мл воды обрабатывают

Предлагаемые фармацевтические композиции, ингибирующие фенилэтаноламин-N-метилтрансферазу, включают фармацевтический носитель и в качестве активного ингредиента соединение тетрагидроизохинолина, указанных формул. Активный ингредиент присутству-. ет в указанных композициях в достаточном количестве для эффективного ингибирования фенилэтаноламин-Н-метилтрансферазы. 10

Предпочтительно, чтобы предлагаемые композиции содержали активный ингредиент формулы I в количестве приблизительно 50 — 1000 мг, в частности 100 — 500 мг на дозированную 15 единицу.

Фармацевтическим носителем может . быть твердое вещество или жидкость.

Примерами твердых носителей являются лактоза, стеарат магния, глина белая, сахароза, тальк, стеариновая кислота, желатина, агар,пектин или акация. Количество твердого носителя изменяется в широких пределах. .в частности от 25 мг до 1 г.Примерами жидких носителей являются сироп, масло земляных орехов, оливковое масло, кунжутное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (молеку-. лярный вес 200-400) и вода. Носитель или разбавитель может включать замедлитель, хорошо известный в технике, например, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина в чистом виде или с воском.

Возможно применение разнообразных фармацевтических форм, например готовые формы могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, кружков, лепешек, сиропов, эмульсий, стерильных жидкостей или инъекций, либо сус-40 пензий или растворов.

Фармацевтические композиции приготавливают общепринятыми методами,, включая такие процедуры, как смешивание, гранулирование и прессование 45 или растворение ингредиентов в соответствии с желаемыми формами приготовления.

Предлагаемый метод ингибирования фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы включает введение животному соединения тетрагидроизохинолина указанной формулы, в количестве, достаточном для ингибирования фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы.

Соединения, имеющие формулу или II, вводят в виде готовых форм с общеизвестной,дозировкой, приготовленных сочетанием соответствующей дозы соединения со стандартными фармацевтическими носителями. 60

10 72809

350

Составитель Т. Раевская

Техред Т.Маточка Корректор И.Иуска

Редактор A.Ìoòûëü

Заказ, 161/55 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4

4, 2 г (О, 23 моль) бисульфата натрия.

Смесь дефлегмируют 3 ч подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Органические экстракты объединяют, проьывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют для получения

2-ацетил-8-амино-7-бензилтио-1,2, 3,4-,тетрагидроизохинолина.

К раствору 1;5 г (0,0048 моль) )О указанного производного 8-амино-тет. рагидроизохинолина в 15 мл 12 í соляной кислоты и 6 мл уксусной кислоты при -10 С в атмосфере аргона добавляют 0,52 г (0,0075 моль) нит- 15 рита натрия в 3 мл воды. Смесь перемешивают 5 мин и затем быстро добавляют к 2,3 г хлорида меди в 20 мл

12 н. соляной кислоты и нагревают до 60 С 3 ч. Смесь выливают на лед, 2р подщелачивают водным раствором аммиа. ка и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты объединяют, промывают водой, сушат и концентрируют для получения соответствующей соли диаэония. Соль нагревают с 2,2 г хло ристой Меди и 40 мл 12 н. соляной кислоты в течение 5 ч при 60 С с последующей обработкой для получения 8-ацетил-(1,2,3)-тиадиазоло(5,4 †)-6,7,8,9-тетрагидроизохинолина, имеющего т.пл, 133-136 С.

0,15 г (0,0006 моль) укаэанного тиадиазоло производного и 5 мп

108-ной соляной кислоты дифлегмируют 3 ч и выпаривают. Остаток раст воряют в воде, провисают хлористым метиленом, подщелачивают водным раствором аммиака.и снова экстрагируют хлористым.метиленом. Хлористометнленовые экстракты объединяют, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в метаноле, подкисляют смесью соляная кислота — эфир с последующим разбавлением эфиром. Осадок перекристаллиэовывают из смеси метанол-эфир для получения гидрохлорида-(1,2,3)тиадиазоло-(5,4-Ь)-6,7,8,9-тетрагидроизохинолина, имеющего т.пл ° 285186 С (с разложением).

Пример 2. Заменяя 8-хлор-7изохинолином, взятым в качестве исходного вещества, 7-хлоро-8-нитроизохинолин, и следуя процедуре, описанной в примере 1, получают (1,2,3)тиадИазоло-(4, 5-Ь)-6,7,8,9-тетрагидроизохинолин, т.пл. 284-285 С.

Ингредиенты смешивают и закладывают в твердую желатиновую капсулу (оболочку), мг:

Хлорид (1,2,3) тиа золо-(5,4-h)-6,7,8, 9-тетрагидроизохинолин

Лактоза