Способ получения производных 1-ацил-2-цианоазиридинов или их солей

 

Способ получения производных 1-ацил-2-цианоазиридинов общей формулысн D N-R0 н где R - остаток -C-R, причем R, - водород, нитрил, карбамоил, низший алкоксикарбонильный или ацильный остаток, насыщенная или ненасыщенная циклоалкилгруппа, в соответствующих случаях одноили , .многократнр замещенная галогеном, нитрилом, арил-, арилоксикарбонилгрхшпой , низшей алкокси-, ацилоксигруппой , низшей алкоксикарбонилгруппой , в соответствукяцих случаях замещенной низшей Н,Н-диалкиламиногруппой , низшей алкиль-ной группой, в, соответствующих случаях замещенной уреидо-, низшей ациламиноили ацилоксигруппой, аминогруппой, заме-. щенной карбамоильной, алкоксикарбонильной или ацильной группой, или остатком или в соответствующих случаях конденсирована с фенилом, или может содержать углеводородные мостики, содержащие 1-3 атома углерода, или ,кислородный мостик, остаток гО. прямолинейный или разветвленный насыщенный или ненасьвценный алкильный остаток, содержащий 2-18 углеродных атомов, прямолинейная или разветвленная насБвденная или ненасыщенная углеводородная цепь, одноили многократно замещенная иитрилом, галогеном, нитро-, арил-, арилокси-, арилмеркаптогруппой, в соответствую (7) щих случаях замещенной гетероарилмеркаптогруппой , насыщенной или ненасьвценной циклоалкилгруппой, которая в соответствующих случаях может быть присоединена через 1-3 углеродных , в соответствуетцих случаях N-алкилированной карбамоильной групО рой, низшей алкоксикарбонильной группой , в некоторых случаях зам ценной | Н,Н-диалкиламиногруппбй, в соответствующих случаях замещенной N-алкилиро vj ванной сульфамоилгруппой, в соот-i tfl ветствующих случаях N-алкилированной 05 уретановой группой; низшей яцил-, ацилокси-, ёшкилсульфонилили алСП килсульфинилгруппой, или низшими алкилмеркаптоили алкоксигруппгло, которые в соответствующих случаях могут быть зг1мещены на фенил или ос-c-i-l g или в соответствующих случаях замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклическим остатком или группой С - та

СОЮЗ СО8ЕТСНИХ . СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

3(51) С 7 D 203 00

« 5

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

С-М (СЯ

0 ж

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 2631500/23-04 (22) 04.07.78 (31) Р 27 31 264.7 (32) 11.07.77 (33) ФРГ (46) 28.02.84. Бюл. 9 8 (72) Херберт Бергер, Руди Галл, .

Вольфганг Кампе, Уве Винер и Рольф Кун (ФРГ) (71) Берингер Ианнхайм ГмбХ (ФРГ) (53) 547.71.07(088,8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. N., "Мир", 1973, ч.2, с. 384-389. . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1 .АЦИЛ-2-ЦИАНОАЗИРИДИНОВ ИЛИ ИХ

СбЛЕЙ. (57) Способ получения производных

1-ацил-2-цианоазиридинов общей формулы

СК где R — остаток -С-R«причем

R, — водород, нитрил, карбамоил, низший алкоксикарбонильный или ацильный остаток, насыщенная или ненасыщенная циклоалкилгруппа, в соответствующих случаях одно- или многократно эамещенная галогеном, нитрилом, арил-, арилоксикарбонилгруппой, низшей алкокси-, ацилоксигруппой, низшей алкоксикарбонилгруппой, в соответствующих случаях эамещенной низшей Я,Н-диалкиламиногруппой, низшей алкильной группой, в. соответствующих случаях замещенной уреидо-, низшей ациламино- или ацилоксигруппой, аминогруппой, эаме-. щенной карбамоильной, алкоксикарбонильной или ацильной группой, или остатком

„.Я0„„107 A или в соответствующих случаях конденсирована с фенилом, или может содержать углеводородные мостики, содержащие 1-3 атома углерода, или кислородный мостик, остаток прямолинейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток, содержащий 2-18 углеродных атомов, прямолинейная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь, одно- или многократно эамещенная нитрилом, галогеном, нитро-, арил-, арилокси-, арилмеркаптогруппой, в соответствую- уу щих случаях замещенной гетероарилмеркаптогруппой, насыщенной или ненасьвценной циклоалкилгруппой, которая ш в соответствукщих случаях может быть присоединена через 1-3 углеродных

ВЙ атома, в соответствулцих случаях

N-алкилированной карбамоильиой груп,пой, низшей алкоксикарбонильной группой, в некоторых случаях замещенной

N,N-диалкиламиногруппой, в соответствующих случаях замещенной .N-алкилированной .сульфамоилгруппой, в соответствующих случаях N-алкилированной уретановой группой; низшей яцил-, ацилокси-, алкилсульфонил- или алкилсульфинилгруппой, или низшими алкилмеркапто- или алкоксигруппами, которые в соответствующих случаях могут быть замещены на фенил или ос- файв таток

-С-М

О

It или в соответствующих случаях замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклическим остатком или группой

1077565 или низшим диалкоксифосфорилойсиили диалкоксифосфонильньМ остатком, или остатком,А-Я или группой М, «А-R

1 Р в которой остатки A-R< одинаковы или различныу A — знак валентности, карбонил-, тиокарбонил-, или -СО-СНдгруппа; Rg — водород, нитрил, арил, низшая прямолинейная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть однократно или многократно замещена на галоген, арил, остаток

-CO-И ) бФ .

® СН2 см з, в соответствующих случаях замещенная. арилом низшая алкоксигруппа, низшая алкилмеркапто-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппа, в соответствующих случаях одно- или многократно эамещенная фенилом, гетероарилом, низшей алкил-, алкилсульфонилацил амидокарбимидоил- или ацилгруппой аминогруппа, N-метиленаминоостаток, замещенный в соответствующих случаях замещенным ароматическим гетероциклом, арилом или низшей алкильной группой, арилмеркапто-, арилсульфинил- или арилсульфонилгруппу, арилоксиили циклоалкилгруппу, или в соответствукщих случаях замещенный ароматический или неароматический гетероцикл, причем арил во всех перечисленных группах в соответствующих случаях может быть одно- или многократно замещен галогеном, нитрилом-, нитро-, сульфамоил-, в соответствующих случаях N-алкилированной карбамоил-, трифторметил-, фенил-, фенокси-, метилендиоксигруппой, низшей алкильной, алкокси-, ецил-, ацилокси-, алкоксикарбонил-, алкилмеркапто-, алкилсульфинил-, алкилсульфонил-, фенилсульфонилгруппой, одно- или многократно эамещенной алкилом, фенилом, ацилом аминогруппой или остатком

С-z

И

О или Rq - в соответствующих случаях

Ь. замещенный ароматический или неарома тический гетероциклический остаток, или R — арильный остаток, одноили многократно замещенный галогеном, нитрилом, трифторметил-, сульфамоил,, в соответствующих случаях замещенный галогеном, алкилом, алкоксигруппой или остатком

С-

0 фенил-, фенокси- или фенилсульфонидгруппой, метилендиоксигруппой низшей алкильной группой, в соответствукщих случаях эамещенной карбамоильной, низшей алкоксикарбонил-, алкокси-, ацилокси-, N-алкиламинокарбонилокси-, N-алкоксикарбОнил амино- или N-ациламиногруппой, низшей алкокси-, ацил-, ацилокси-, алкилмеркапто-, алкоксикарбонил-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппой, аминогруппой, замещенной алкил-, арил-, ацил-, алкоксикарбонил- или в соответствующих случаях эамещенной алкилом или арилом к; рбамоильной группой, или в соответствукщих случаях 5-алкилированной карбамоильной группой или остатком или R - остаток - S (О ) „R причем n=O или 1;

Rq — прямолинейная или развет-вленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствукщих случаях может быть одно- или многократно замещена на галоген, циклоалкильный или в соответствующих случаях замещенный фенилом, галогенсж, нитро-, низшей алкил-, алкокси-, алкилмеркаптоили алкилсульфонилгруппой арильный остаток или в соответствующих случаях замещенный гетероароматический остаток или  — остаток SOg -Ry, .причем Н вЂ” в соответствующих случаях N-алкилированная аминогруппа, прямолинейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть одно- или многократно замещена галогеном или Nациламиногруппой, циклоалкильная или замещенная алкокси-, фенокси- или фенильной группо фенильная группа, нафтил или в соответствующих случаях

I замещенный гетероароматический остаток, или R - остаток

1077565

-С-М

О причем Z — кислород или сера;

Rq Rg — одинаковы или различны . и представляют собой окси-, пипери-. дино-, анилино-, N-алкоксикарбонил- . амино-, фенил-, фенокси, низшую алкил- или алкоксигруппу, или остаили Вц и Н вЂ” также алкилендиоксигруппа, или R - -остаток З-камфарной, 1 абиетиновой или б-ацетамидопенициллановой кислоты, причем все указанные ароматические и неароматические гетероциклические остатки в соответствующих случаях замещены одно- или многократно галогеном, нитро-, фенил-, низшей ацил-, ацилокси-, алкил-, : алкокси-,,алкилмеркапто-, алкилсульфинил-, алкилсульфонил-. или аминогруппой, которая одно- или много. Изобретение относится.к получению новых производных 1-ацил-2-цианоаэиридинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в-медицине.

Известны способы получения амидов иэ хлорангидридов кислот и амиНоВ или из кислот и аминов в присутст-, вии карбодиимида Щ .

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 15 1-ацил-2-цианоаэиридинов общей форО

Ф где R - остаток -C-Н», причем

R» — водород, карбамоил, нитрил, низший алкоксикарбонильный или 25 ацильный остаток, насыщенная или ненасыщенная циклоалкилгруппа, в соответствующих случаях одно- или многократно замещенная галогеном, нитрилом, арил-, арилоксикарбонилгруппой, Зр низшей алкокси-, ацилоксигруппой, низшей алкоксикарбонилгруппой, в соответствующих случаях эамещенной низшей N,N-диалкиламиногруппой, низшей алкильной группой, в соответствующих случаях эамещенной уреидо-, низшей ациламино- или ацилоксигрупкратно замещена на алкил, арил или ацил, и N-содержащие гетероциклы могут окисляться, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что 2-цианоазиридин подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы

R-,,. где R имеет указанные значения

Х - оксигруппа, галоген, азид, низшая алкокси-, алкоксикарбонилокси-, феноксикарбонилоксигруппа или остаток — OR причем остатки R могут быть одинаковы или различны, в среде инертного растворителя в соответствующих случаях в присутствии связывающего воду или кислоту конденсирующего средства с последующим выделением целевого продукта в свободном .виде или в виде соли. пой,. аминогруппой, замещенной карбамоильной, алкоксикарбонильной или ацильной группой, или остатком или в соответствующих случаях конденсирована с фенилом, или может с содержать углеводородные мостики, одержащие 1-3 атома углерода, или кислородный мостик, остаток

-С-М

О С0 прямолинейный или разветвленный насыщенный рли ненасыценный алкильный остаток, содержащий 2-18 углеродных атомов, прямолинейная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь, одно- или многократно эамещенная нитрилом; галогеном, нитро-, арил-, арилокси-, арилмеркаптогруппой, в соответст,вующих случаях замещенной гетероарилмеркаптогруппой, насыщенной или ненасыщенной циклоалкилгруппой, которая в соответствующих случаях может быть присоединена через 1-3 углеродных атома, в соответствующих случаях Н-алкилированной карбамоильной группой, низшей алкоксикарбонильной группой, в некоторых случаях эамещенной N,N-диалкиламиногруппой, в соответствукщих случаях эамещенной

М-алкилированной сульфамоилгруппой, в соответствующих случаях N-алкили1077565 или остаток

-С-M

"С-М

С-M

- СО-Я

45

-С-M

О. или остатком ЯЯ рованной уретановой группой» низшей ацил-, ацилокси-, алкилсульфонилили алкилсульфинилгруппой, или низшими алкилмеркапто- или алкоксигруппами, которые в соответствующих случаях могут быть замещены на фенил или в соответствукщих случаях замещенный ароматическим или неароматическим гетероциклическим остатком или группой или низшим диалкоксифосфорилоксиили дналкоксифосфонильным остатком, или остатком

А-В или группой . -Я А-В

2 в которой остатки А-R одинаковы или различны» A - -знак валентности, карбонил-, тиокарбонил- или -СО«.СН группа и R представляет собой водород, нитрил, арил, низшая йрямолинейная или разветвленная, насыщен- З5 ная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствукщих случаях может быть одно- или многократно замещена на налоген, арил, остатс»к

-М СН - СО-М р 3 в соответствукщих случаях замещенная x_#_ арилом низшая алкоксигруппа, низшая алкилмеркапто-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппа, в ооответсйующих случаях одно- или многократно эамещенная фенилом, гетероарилом, 55 низшей алкил-, алкилсульфонилациламидокарбимидоил- или ацилгруппой аминогруппа, »»-метиленаминоостаток, замещенный в соответствующих случаях замещенным ароматическим гетероцик- 60 лом, арилом или низшей алкильной

iруппой, арилмеркапто-, арилсульфинил- или арилсульфонилгруппуу арилокси- или циклоалкилгруппу, или в соответствующих случаях замещенный 65 ароматический или неароматический гетероцикл, причем арил во всех перечисленных группах в соответствующих случаях может быть одно- или многократно эамещен галогеном, нитрилом, нитро-, сульфамоил-, в соответствующих случаях N-алкилнрованной карбамоил-, трифторметил-, фенил-, фенокси-, метилендиокснгруппой, низшей алкильной, алкокси-, ацил-, ацилокси-, алкоксикарбонил-, алкилмеркапто-, алкилсульфинил-, алкилсульфоннл-, фенилсульфонилгруппой, одно- или многократно замещенной алкилом, фенилом, ацилом аминогруп1пой или остатком нли R — в соответствующих случаях замещенный ароматический или неароматический гетероциклический остаток, или R — арильный остаток, одноили многократно замещенный галогеном, нитрилом, трифторметил-, сульфамоил, в соответствующих случаях эамещенной галогеном, алкилом, алкоксигруппой или остатком! фенил-, фенокси- или фенилсульфонилгруппой, метилендиоксигруппой, низшей алкильной группой, в соответствующим случаях замешенной карбамоильной, низшей алкоксикарбонил-, алкокси-, ацилокси-, N-алкиламинокарбонилокси-, »»-алкоксикарбониламино- или N-ациламиногруппой, низшей алкокси-, ацил-, ацилокси-, алкилмеркапто-, алкоксикарбонил-, алкил- сульфиннл- или алкилсульфонилгруппой, аминогруппой, замещенной алкил-, арил-, ацил-, алкоксикарбонил- или в соответствующих случаях замешенной алкилом или арилом карбамонльной группой, или в соответствующих случаях N-алкилированной карбамоильной группой или остатком нли R — остаток S (0 )и -R > причем п=О или 1; Еб - прямолинейная нли разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть одно- или многократно замещена на галоген, циклоалкильный илн в соответствукщих случаях замещенный фенилом, галогеном, нитро-, низшей алкил-, алкокси-, алкилмеркапто1077565 (II), R-Х

50 или алкилсульфонилгруппой арильный остаток или в соответствующих случаях замещенный гетероароматический остаток или R — - остаток SO -R > приI

2 чем Ry представляет собой в соответствующих случаях N-алкилированная аминогруппу, прямолинейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть ,одно- или многократно замещена галогеном или N-ациламиногруппой, циклоалкильная или эамещенная алкокси-, фенокси- или Фенильная группа фенильную группу, нафтил или в соот ветствующих случаях замещенный гете- 15 роароматический остаток, или R— остаток Е

-) -Rg причем Z — кислород или сера, R4 и R> могут быть одинаковы или различны и представляют собой окси-, пиперидино-, анилино-, N-алкоксикарбониламино-, фенил-, фенокси-, низшую алкил- или алкоксигруппу, или остаток

-М

CH или R4 и R < — также алкилендиоксигруппа, или R — остаток 3-камфарной, абиетиновой или Б-ацетамидоненициллановой кислоты, причем все указанные ароматические и неароматические гетероциклические остатки в соответ- 35 ствующих случаях замещены одно- или многократно галогеном, нитро-, фенил-, низшей ацил-, ацилокси-, алкил-, алкокси-, алкилмеркаптоалкилсульфинил-, алкилсульфонил- или 40 аминогруппой, которая одно- или многократно замещена на алкил, арил или ацил, и N-содержащие гетероциклы могут окисляться, или их солей, 2-цианоазиридин подвергают взаимодействию с соединениями общей форму лы где R имеет указанное значение;

Х вЂ” оксигруппа, галоген, азид, низшая алкокси-, алкоксикарбонилокси-, или феноксикарбонилоксигруппа или остаток — OR, причем остатки

R могут быть одинаковы или различны, в среде инертного растворителя, в.соответствующих случаях в присутствии конденсирующего средства, связывакщих воду или кислоту, с последующим выделением целевого продукта 60 в свободном виде или в виде соли.

В качестве инертного растворителя могут быть использованы, напри" мер, тетрагидрофуран, хлористый метилен, диметилформамид, диоксан, 65 диэтиловый эфир, пиридин и вода. В качестве конденсирующего средства для случая, когда реагентами являются свободные кислоты, целесообразно использовать дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидаэол в молярном соотношении или с небольшим избытком.

В том случае, если в реакции с

2-цианоаэиридином используют хлорангидриды или ангидриды кислот, целесообразно добавлять акцепторы кислот, такие как, например, триэтиламин или другие третичные органические амины. Во многих случаях могут быть также использованы неорганические основания, такие как гидроокись натрия, гидроокись кальция или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, например карбонат калия или карбонат кальция.

При проведении реакции в водной среде предпочтительно следует. добавлять не смешивающийся с водой органический растворитель, как, например, бензол, эфир, этилацетат.

Соединения общей формулы I имеющие соответствующие кислые или основные группы, могут быть переведены действием неорганических или органических кислот или оснований в фармакологически совместимые соли.

Предметом изобретения являются далее все стереоиэомеры соединений формулы I которые образуются, например, вследствие наличия асимметрических углеродных атомов или вследствие цистрансизомерии. Разделение присутствующих в смеси продуктов происходит по известным способам, Под 1-ацил-2-цианоаэиридинами общей формулы I следует понимать новые ацилированные соединений, ацильные остатки которых принадлежат карбоновьм, сульфоновым, сульфиновым, сульфеновым, фосфоновым или

Фосфорным кислотам.

Если не оговорено особо, алкильная группа заместителей Rt R2, R2 ,R, Н4 и Rg представляют собой от дельно или в комбинации, например, алкокси, алкоксикарбонил, ацил, ацилокси, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, алкильсульфонил, алкилсульфинил, алкилмеркапто, диалкоксифосфорилокси или диалкоксифосфонил, низшую алкильную группу, содержащую

1-6, предпочтительно 1-4 углеродных атома, которая может быть прямолинейной, разветвленной или циклической, насыщенной или ненасыщенной, однако в первую очередь метильную или этильную группу.

Пример 1. 1-tl-Метоксибенэоил-2-цианоазиридин.

1077565

1, 52 r П -метоксибензойной Кислоты растворяют в 20 мл дкоксана, к полученному раствору добавляют раствор 0,68 г 2-цианоазиридйна в 3 мл диоксана, затем прибавляют раствор

2,06 г дициклогексилкарбодиимида в

4 мл диоксана, перемешивают 2 ч при

8-10 С, отсасывают на фильтре образоо вавшиеся кристаллы (2г 1,3-дициклогексилмочевины, т.пл. 225-230 С).

Фильтрат упарнвают в вакууме, полутвердый остаток после упаривания (3,88 r) растирают с 3 мл або. эфира. Полученные кристаллы (0,6 r) отсасывают на фильтре, фильтрат упаривают в вакууме, остаток после упари- 15 вания (2,45 г) вновь растирают с

3-4 мл эфира, отсасывают на фильтре.

Получают 0,59 r требуемого вещества с т.пл. 81-830СР из маточного раствора после повторного упаривания и растирания с эфиром выделяют еще

0,18 r требуемого вещества.

Пример 2. 1-(2-Метилмеркаптобензоил)-2-цианоазиркдин.

1,86 r 2-метилмеркаптобенэоилхлорида растворяют в 14 мл або. эфира, затем этот раствор прибавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 0,68 r 2-цианоазиридина в 8,6 мл водного 2 н. раствора HaqC0g)O и 20 мл воды, перемешивают 2 ч, отделяют эфирную фазу, упарквают, остаток (1,72 r) растирают с 4 мл изопропанола. Получают 1,35 r требуемого вещества с т.пл. 67-69 С. З

Пример 3. 1-(Пиридин-2карбонил)-2-цианоазиридин.

2,96 г пиридин-2-карбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником 10 мин с 54 мл тионилхлорида, 40 избыток тионилхлорида упаривают в вакууме, к остатку после упаривания приливают або. эфир, отделяют нерастворившуюся части 1,2 г) фильтрованием, прозрачный эфирный фильтрат, содержащий сырой хлорангидрид 4 пириднн-2-карбоновой.кислоты, добавляют к раствору 0,84 r 2-цианоазиридина и 1,45 г тркэтиламина и

60 мл абс. эфира перемешивают в течение 1 ч при комнатной температу- >О ре, образовавшуюся HCl - соль отсасывают. на фильтре (1,9 r) и упаривают эфирный фильтрат. Остаток после упаривания эфира (2,1 r) растирают два раза с эфиром. (каждый .раз с 55

3 мл),. полученные кристаллы отсасывают на фильтре и получают в итоге 0,76 r требуемого вещества с т,пл. 124-127 С, немного загрязненб ного монохлоркрованными в пиридино- @ вое кольцо продуктом.

Пример 4. 1-(2-Фуроил)-2цианоазиридин.

К раствору 0,7 r 2-цианоазиридк на и 1,22 г триэтиламина в 10 мл g5 абс. эфира добавляют прн охлаждении льдом раствор 1,3 г 2-фуроилхлорида в 5 мл. або. эфира, перемешивают 1 ч, выпавший осадок (соль с нС1 отсасывают на фильтре, эфирный маточный раствор упаривают, остаток после упаривания растирают с 2 мл эфира и получают таким образом

0,99 г вещества с т.пл. 73-76 С, из которого после повторного растирания с эфиром (2 мл) выделяют 0,75 г требуемого вещества с т.пл. 77-78 С.

Пример 5. 1-Акрилоил-2-цианоазиридин.

К раствору 1,4 r 2-цианоазиридина и 2,42 г триэтиламина в 30 мл абс. эфира прибавляют по каплям раствор

1,6 мл хлорангидрида акриловой кислоты в 10 мл эфира, перемешивают 1 ч, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1 и упаривают эфирный маточный раствор, получают 2,26 г желтого масла. Масло подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем длиной около 25 см (50 г скликагеля ) при элюировании хлороформом, объединяют вышедшие из колонки, очищенные по данным тонкослойной хроматографии фракции (на пластинах с силикагелем при элюировании хлороформом.собирают Фракции, соответствующие первому пятну за фронтом растворителя), и после уцаривания получают 1,07 r требуемого вещества в виде желтого масла, Найдено, Ф: С 58,32; Н 4,98; .И 22,54.

С6НбИ О

Вычислено, Ъ! С 59,02; Н 4,92;

И 22,95 °

Данные масс- и ПМР-спектров согласуются с предложенной структурой.

Пример 6. 1-(3-Карбэтокси- акрилоил)-2-цианоазиркдин.

К раствору 1,2 r 2-цианоазиридина и 2,2 г триэтиламина в 60 мл або.

Эфира медленно прибавляют по каплям лри 00С раствор 2,87 г транс-3-этоксикарбонилакрилоилхлорида {т,кип.

850C/13) в 20.мл эфира, перемешивают в течение 1 ч при 00С затем в течение 24 ч при.комнатной температуре. Выпавшую соль с НС1 отсасывают на фильтре, эфир упаривают, после упаривания получают 2,28 r твердого вещества. Полученный продукт растирают с эфиром {2-3 мл) и получают 1 г требуемого вещества с т. пл. 54-56© С.

Hp и м е р 7. 1-4-Бутилмеркаптоацетил-2-цианоазиридин.

К раствору 0,74 г Н -бутилмеркаптоуксусной кислоты и 0,34 г 2-цианоазиридина в 15 мл эФира добавляют при О С раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл эфира, переме» шивают 1 ч при О С и 2 ч при комнат1077565

10 ной температуре, выпавшую дициклогексимочевину отсасывают на фильтре (1,08 г), эфирный фильтрат дважды экстрагируют по 5 мл воды, эфирную фазу высушивают и унаривают.,Таким образом получают 0,8,r требуемого вещества в виде вязкого масла, Это же вещество получается при добавлении по каплям раствора

0,99 г И -бутилмеркаптоацетилхлорида в 10 мл абс. эфира к раствору 0,73 г 10 триэтиламина и 0,42 r 2-цианоазиридина в 20 мл эфира, последующем перемешивании в течение 1 ч, отсасывании на фильтре выпавшей соли с НС1, упаривании эфирной фазы и повторном 15 экстрагировании водой. Эфирную фазу после высушивания упаривают и получают при этом 0,87 г требуемого вещества в виде вязкого масла.

Найдено, В: С 54,31; Н 7,07; 20

N 14„00

САН 4 N OS (198)

Вычислено, Ъг С 54,55; Н 7 07;

М 14,14.

Пример 8. 1-(N- -Хлорбензоил-аминоацетил)-2-цианоазиридин.

4,27 г N- -хлорбензоилглицина (т.пл. 147-148 С) растворяют в 36 мл чистого тетрагидрофурана, добавляют

1,36 r 2-цианоазиридина и после охлаждения до О C 4,3 г дициклогексилкарбодиимида перемешивают 2 ч при

0 С, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину, фильтрат упаривают в вакууме, остаток после упаривания растворяют в этилацетате, добавляют петролейный эфир до выпадения мосла. Масло отделяют от растворителя, повторно растирают его co свежей порцией петролейного эфира и оставляют его на ночь под слоем пет- 40 ролейного эфира, Таким образом получают 2,1 г требуемого вещества немного загрязненного дициклогексилмочевиной, т.пл. 65-68 С.

Пример 9. 1-(4-Бензамидо- 45 бутирил)-2-цианоазиридин.

2,07 r 4-бензоиламиномасляной кислоты (т,пл. 85-86 С) растворяют в 13 мл,диоксана, добавляют раствор

0,68 r 2-цианоазиридина в 2 мл диоксана, прибавляют по каплям при

10-15ОC раствор 2,06 r дициклогексилкарбодиимида в 10 мл диоксана, раствор перемешивают 30 мин при

10-15 С и затем 3 ч при комнатной температуре, оставляют на ночь, отсасывают на фильтре образовавшуюся дициклогексилмочевину (2,48 г), промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. Маслообразный оста- 60 ток после упаривания растирают с эфиром и таким образом получают

1,8 г требуемого вещества с т.пл.

114.-116 С немного загрязненного дициклогексилмочевиной, 65

П Р и м е Р 10. 1-(P-Нафтоиламидоацетил )-2-цианоазиридин.

К суспензии 2,29 г 8 -нафтоилглицина и 0,68 г 2-цианоазиридина в 18 мл тетрагидрофурана при 0 С порциями добавляют 2,15 r дициклогексилкарбодиимида, перемешивают

2 ч при 0 С, отсасывают на фильтре о и промывают тетрагидрофураном и эфиром образовавшуюся дициклогексилмочевину (2,18 r, т.пл. 228 С), фильтрат упаривают в вакууме, масло три раза растирают с эфиром и получают 1,3 г требуемого соединения с т.пл. 116-118 С.

П -р и м е р 11. Аналогично при" меру 10 из 1,93 г фенилацетилглицина (т.пл. 144-. 146 С) и 0,68 г 2-цианоазиридина с помощью дициклогексилкарбодиимида (2,15 г) получают

1„7 r 1-фенилацетамидоацетил-2-цианоазиридина с т.пл. 114-116 С.

П р.и м е р 12. Аналогично при-. меру 10 из 1,85 г циклогексилкарбонилглицина (т.пл. 150-152ОC) и 0,68 г

2-цианоазиридина с помощью 2,15 r дициклогексилкарбодиимида после перемешивания в течение 3 ч при 0 С получают 0,95 " 1-(циклогексилкарбаниламидоацетил)-2-цианоазиридина с т.пл. 101-102ОC. !

Пример 13. 1-Циклогексилацетамидоацетил-2-цианоазиридин °

Аналогично примеру 10 из 1,98 г сырой циклогексилацетамидоуксусной кислоты (т.пл. 52oC) и 0,68 r 2цианоазиридина с помощью 2,15 г дициклогексилкарбодиимида после

3-часового перемешивания при 0 С получают 1 г требуемого соединения с т.пл. 133-135 С, которое для дальнейшей очистки растворяют в 100 мл этилацетата при 50ОС, нерастворившуюся часть отделяют фильтрованием и прозрачный при комнатной температуре фильтрат упаривают в вакууме.

Из твердого остатка после упаривания после растирания с эфиром получают 0,8 г требуемого соединения с т.пл. 135-136оС.

Используемую в качестве исходного соединения циклогексилацетамидоуксусную кислоту получают следукицим образом. Приблизительно в течение

10 мин при 10 С 3,21 г циклогексило ацетилхлорида .прибавляют к смеси

2,5 г глицина и 2 г безводной соды в 20 мл воды и 0,8 г NaOH перемешивают 2,5 ч при 15 С, дважды экстрагируют эфиром, при охлаждении льдом водную фазу подкисляют приблизительно 8 мл конц. НС1 при этом выпадает маслообразный продукт, который постепенно затвердевает. его отсасывают на фильтре, промывают ледяной водой, холодным эфиром, полу1077565

12 чают 1,98 г циклогексилацетилглицина.

Пример 14. Аналогично примеру 10 из 2,09 г феноксиацетилглицина (т,пл, 121-123 С ) и 0,68 г 2-цианоазиридина с помощью 2,15 г дициклогексилкарбодиимида после 3-часового перемешивания при О С получают 1,3 г

1-феноксиацетамидоацетил-2-цианоазиридина с т.пл. 72-74 С.

Используемый в качестве исходного 10 соединения феноксиацетилглицин получают аналогично описанию синтеза исходного вещества в примере 13. Так из 2,5 г глицина и 3,41 r феноксиацетилхлорида получают 3,4 г фенокси- 15 ацетилглицина.

D р и м е р 15. 1-(2,4-дихлор бензамидоацетил )-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 10 из 2,48 г

2,4-дихлорбензоилглицина (т.пл. 168- 2О

174 С) и 0,68 г 2-цианоаэиридина с помощью 2,15 r дициклогексилкарбодиимида получают требуемое соединение в виде вязкого масла с выходом

1,4 r, 25

Найдено, В: С 48,82у Н 3,37;

N 13i60

C(qHyC7.gN@Oy (298)

Вычислено, Ъ: С 48, 30 Н 3,02;

»410 . ЗО масс- и GNp-спектры согласуются с укаэанной структурой требуемого соединения.

Пример 16. 1-(2-БенэФуриламидоацетил)-2-цианоазиридин. 35

Аналогично примеру 10 и 2,19 г

2-бензофуроилглицина (т.пл, 189190ОC ) и 0,68 r 2-цианоазиридина с помощью 2,15 r дициклогексилкарбодиимида после 3-часового перемеши- 4П вания при 0 C получают 2,07 r требуемого вещества в виде кристаллов с.т.пл. 133-134ОС.

Используемый в качестве исходного вещества 2-бензофуроилглицин получают из 2,5 г глицина и 3,61 r хлорангидрида кумариновой кислоты с выходом 4 r (аналогично описанно» му в примере 13 получению исходного соединения). 50

Пример 17, 1-(Тиофен-2карбониламидоацетил)-2-цианоаэиридин.

Это вещество получают аиалогйчно примеру 10 иэ 1,85 г тиофен-2- 55 карбонилглицина (т.пл. 170-171 С) и 0,68 г .2-цианоазиридина с помощью

2,15 r дициклогексилкарбодиимида после 3-часового перемешиваиия приl0@C с выходом 2 г в виде вязкого 60 масла содержащего небольшое колиХ.. чество дициклогексилмочевины. Данные элементарного анализа . (С, H, N S) масс- и ПМР-спектров подтверждают структуру этого соединения, 65

Пример 18. 1-(N-Сукцинимидоацетил )-2-цианоазиридин.

Это вещество получают аналогично примеру 10 из 1 57 г N-сукцинимидоо уксусной кислоты (т,пл. 111-113 C) и 0,68 г 2-цианоазиридина с помощью

2,15 r дициклогексилкарбодиимида с выходом 1,4 г (т.пл. 146-150ОС), причем после обработки насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде получают вещество, не содержащее дициклогексилмочевины.

Пример 19. 1-h-Метилфенилсульфинил-2-цианоазиридин, К раствору 2,1 г 2-цианоазиридина и 3,66 r триэтиламина в 50 мл эфира добавляют при охлаждении раствор

5,23 r сырого хлорангидрида П -толуолсульфиновой кислоты в 10 мл або. эфира, перемешивают 1 ч, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1, упаривают эфирный раствор, после чего остается 3,66 r вещества.

Этот осадок после упаривания растворяют в небольшом количестве эфира, дважды экстрагируют по 5 мл воды, эфирную фазу высушивают и упаривают, остаток (4,58 г) при охлаждении льдом растирают с небольшим количеством эфира, нерастворившиеся кристаллы отсасывают на фильтре и получают таким образом 1,05 r трЕбуемого соединения с т.пл. 102104ОC. Из маточного раствора после растирания выделяют еще некоторое количество требуемого вещества.

Пример 20. 1-Метилсульфонил-2-цианоазиридин.

К раствору 1,4.г 2-цианоазириди- на и 2,42 г триэтиламина в 30 мл

Эфира медленно при охлаждении добавляют раствор 1,6 мл хлорангидрида метансульфоновой кислоты в 10 мл абс..эфира, перемешивают 1 ч, осасывают на фильтре образовавшуюся соль с HCl, эфирный фильтрат упаривают, остаток после упаривания (2,7 r) очищают колоночной хроматографией ,{1 50 г силикагеля, высота слоя

35 см, элюирование хлороформом), На тонкослойной хроматограмме (на пластине с силикагелем) при элюировании хлороформом наблюдаются два пятна: одно окало старта, второе вблизи фронта растворителя. Собирают фракции, соответствукицие нижнему пятну (около старта), упаривают в вакууме и таким образом получают

1 г требуемого вещества в виде масла.

Найдено, %: С 32,82; Н 4,07;

S 21,70.

С4Н6ЯУ0 (146)

Вычислено, Ъ: С 32,88; Н 4,11;

Я 21,92

Масс- и ПМР-спектры согласовываются с такой структурой требуемого соединения

1077565 14

Пример 21, 1- (3- (3-Хлорпропионамидо ) -проп нонил1 - 2-цианоазиридин. аналогично примеру 10 из 0,9 г

3-(p-хлорпропиониламино)-пропионовой 5 кислоты и 0,34 r 2-цианоазиридина с помощью 1 1 r дициклогексилкарбодимида после 3-часового перемешивания при 10-15ОС получают 0,93 r требуемого соединения (т.пл. 60-72 С ), немно- ð

ro загрязненного дициклогексилмочевиной;

Используемую в качестве исходного соединения 3-(p-хлорпропионамидо)пропионовую кислоту получают из 15

2,94 г 3-аминопропионовой кислоты и 2,54 г хлорангидрида 3-хлорпропионовой кислоты (аналогично описанному в примере 13 синтезу исходного соединения) с выходом 1,2 r (т.пл. 110112ОC) .Так как после подкисления конц, НС1 требуемый продукт не выпадает в осадок, в этом случае водную фазу вновь экстрагируют этилацетатом, объединенные этилацетатные экстракты упаривают s вакууме до объема около 200 мл, затем нейтрализуют встряхиванием с твердым бикарбонатом натрия и, наконец, отфильтрованный прозрачный раствор в этилацетате упаривают в вакууме. 30

Пример 22. 1-Дифенилацетил2-цианоазиридин.

К раствору 1,06 г дифенилуксусной кислоты в 10 мл эфира добавляют при

ООС раствор 0,34 г 2-цианоазиридина 35 в 1 мл эфира и раствор 1,03 r дициклогексилкарбодиимида в 4 мл эфира, перемешивают 1 ч при ООС и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре 1,06 r образовавшейся 4р дициклогексилмочевины (т.пл. 226 C), эфирный фильтрат упаривают, остаток дважды встряхивают с 4 мл воды, эфирную фазу отделяют и получают 0,97 r требуемого соединения в виде желто- 45 ватого вязкого масла.

Данные Элементного анализа, а также масс- и ПМР-спектров подтверждают структуру требуемого соединения.

Это соединение может быть получено другим способом: 1,15 г дифенилацетилхлорида в 5 мл абс. эфира прибавляют по каплям при О С к раствору

0,35 г 2-цианоазиридина и 0,6 r триэтиламина в 15 мл эфира, перемешивают

1 ч при О С и 2 ч при комнатной температуре, выпавшую соль с HCl (0,7 r) отсасывают на фильтре, эфирный фильтрат упаривают до объема около 10 мл и дважды встряхивают с 5 мл воды.

После упаривания эфирной фазы оста- 60 ется 1,13 r требуемого вещества.

Пример 23. 1-Метоксималонил2-цианоазиридин.

5,9 г монометилового эфира малоновой кислоты 3,4 r 2-цианоазиридина и

10,8 г дициклогексилкарбодиимида растворяют при охлаждении в 60 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают

45 мин, отделяют выпавшую дициклогексилмочевину фильтрованием и упаривают фильтрат. Получают 2,8 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из кипящего эфира, т.пл.

48-50 С. !

Пример 24. 1-(DL-1-этокси2-этилмалонил )-2.-цианоазиридин. . К 3,2 О моноэтилового эфира РЬэтилмалоновой кислоты и 1,36 r 2цианоазиридина в 32 мл эфира при охлаждении льдом добавляют 4,3 r дициклогексилкарбодиимида. Смесь выдерживают 2 дня при комнатной температуре, отделяют дициклогексилмочевину фильтрованием, фильтрат упаривают, маслообразный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюмируя смесью гептанметилэтилкетон. Получают 2,2 г бесцветного, не содержащего примесей по данным тонкослойной хроматографии масла.

Пример 25. 1-Метоксисукцйнил-2-цианоазиридин.

2,64 г монометилового эфира янтарной кислоты, 1,36 г 2-цианоази-ридина и 4,3 r дициклогексилкарбодиимида конденсируют в 25 мл -эфира и обрабатывают аналогично тому, как описано в примере 24. При этом получают 1,75 г бесцветного масла. Элюент для хроматографической очистки на колонке - хлороформ-ацетон-циклогексан 5г5:1, Пример 26, 1-(DL-0-Ацетиллактоил)-2-цианоазиридин.

2,64 г DL-Ацетилмолочной кислоты растворяют в 26 мп эфира. Нри охлаждении льдом добавляют 1,36 r

2-цианоазиридина и 4,3 г дициклогексилкарбодиимкда и перемешивают

2 ч ° После обработки и очистки аналогично тому, как описано в примере 25, получают 2,2 r желтоватого масла.

Пример 27. 1-Сукцинамоил-2цианоазиридин.

1,85 г моноамида янтарной кислоты суспендируют в 35 мл тетрагидрофурана. При охлаждении льдом добавляют

3,,4 r дициклогексилкарбодиимида и

1 г 2-цианоазиридина. Смесь выдерживают в течение ночи.при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. Получают 0,35 г вещества с т.пл. 68-72 С.

Пример 28. 1-(2-Ацетокси-4ацетаминобензоил )-2-цианоазиридин.

4,5 r DL-О-диацетил-tl-аминосалициловой кислоты, 1,3 r 2-цианоазиридина и 4,1 г дициклогексилкарбодиимйда подвергают взаимодействию в 45 мл

16

1077565 ле упаривания кристаллизуют из эфира. Выход 1, 25; т. кип ° 97-109 С.

Пример 36. 1-Бензилоксикарбонилглицил-2-цианоазиридин, Получают аналогично из 4 г карбобензоксиглицина. После обычной об.работки выделяют 3,7 г масла.Пример 37. 1-(N-n-тозилглицил)-2-цианоазиридин.

Получают ачалогично из 4,6 r

30 И-тозилглицина ° Остаток после упари- вания растирают с эфиром, получают

4,1 г вещества с т.пл. 124-128 С, о

Пример 38. 1-(N-Трифторацетилглицил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогично нз 3 г N-трифторацетил-глицина, Выделено 3,7 г вещества в виде масла.

) Пример 39. 1-{М-Ацетил-DLлейцил)-2-цианоазиридин. щ 3,4 г N-age az-DL-лейцина суспендируют в 34 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,36 г 2-цианоазиридина, охлаждают и добавляют при перемешивании 4,4 r дициклогексилкарбодиимида.

25 Смесь выдерживают 2 ч в ледяной бане, затем в течение ночи при комнтаной температуре. После этого отфильтровывают дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. Остаток растирают с эфиром,, получают 2,,89 г белых кристаллов с т.пл. 112-116 С

Пример 40. 1-(DL-L-Аиеханщдо-этоксималонил)-2-цианоаэиридин.

3,8 r моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты суспендируют в 40 мл эфира, добавляют 1,36 r 2цианоазиридина и 4,3 r.äèöèêëoãåêсилкарбодиимида и перемешивают 2 ч в ледяной бане. После этого отфильтровывают дициклогексилмочевину и после упаривания фильтрата выделяют 0,5 г белых кристаллов с т.пл.

124-3.27ос.

Пример 41. 1-(2-Пирролидон1-метилкарбонил)-2-цианоазиридин.

45 2,2 r 2-пирролидон-1-уксусной кислоты суспендируют в 44 мл тетрагидрофурана и при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 1,04 г

2-цианоазиридина и 3 3 г дицикло5О гексилкарбодиимида. Через 2 ч (О С) и 5 ч при комнатной температуре отфильтровывают дициклогексилмо евину, фильтрат упаривают и после растирания остатка с эфиром получау ют 2,5 г кристаллического продукта с т.пл. 86-90ОС (вспенивание).

Пример 42, 1-(4-Метилбензамидоацетил)-2 -цианоазнридин. тетрагидрофурана. После отделения дициклогексилмочевины фильтрованием, упаривання фильтрата и кристаллизации остатка с эфиром получают 1,4 r вещества с т.пл. 118-120ОC.

Пример 29. 1-(6-Хлорпиридазин-3-карбонил )-2-цианоазиридин.

1,1 r 6-хлорпиридаэин-3-карбоновой кислоты суспендируют в 11 мл тетрагидрофурана и при охлаждении добавляют 0,47 г 2-цианоазиридина и

1,5 г дициклогексилкарбодиимида.

После 1-часового перемешивания при комнатной температуре отфильтровывайт дициклогексилмочевину и кристаллизуют требуемый продукт с эфиром.

Выход 0,7 г; т.пл. 109-115 С.

Пример 30. 1-(N-Ацетилглицил

2-цианоазиридин.

5,85 г N-ацетилглицина, 3,4 г

2-цианоазиридина и 10,8 d дициклогексилкарбодиимида перемешивают 2 ч при комнатной температуре в 60 мл тетрагидрофурана. Затем отфильтровывают выпавшую дициклогексилмочевину, упаривают фильтрат и перемешивают остаток с эфиром. Получают

5,2 г сырого продукта. Продукт может быть перекристаллиэован из смеси эфира с метанолом и плавится при

102-104 С.

Пример 31. 1-Гиппуроил-2цианоазиридин.

3,6 г гиппуровой кислоты и 1,36 r, 2-цианоазиридина растворяют в 36 мл тетрагидрофурана и -при охлаждении льдом добавляют 4,3 r дициклогексилкарбодиимида. Через 2 ч отфильтровывают дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. Остаток перекристал лизовывают из смеси хлористый метилен — лигроин и получают 1 35 r aeО щества с т,пл. 78-81 С.

Пример 32. 1-(Фталимидоацетил )-2-цианоазиридин.

Йолучащт аналогично из 4,1 фталилглицина. Выход 3,3 г, т.пл, 126-128 С.

Пример 33. 1-(DL-L-Auexmnами нопроп ио нил ) -2-циа ноаз иридия.

Получают аналогично из 3,9 r ацетилаланина. Продукт представляет собой водорастворимое масло.

Пример 34. 1-(DL-L-Ацетиламино-фенилацетил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогично из 4,2 r

N-ацетнл-DL-L-фенилглицина. Перемешивают ". ч при комнатной температуре, далее подвергают обычной обработке. Поскучают 1,3 г вещества с т.пл.

96-102 С.

Пример 35. 1-(DL-L-Ацетиламино-Р-фенилпропионил )-2-цианоазиридин.

Получают аналогично из 2,1 г Nацетил-DL-фенилаланина. Остаток посАналогично примеру 10 из 0 96 г

Ю "й-толилглицина (т,пл. 161-162 С ) и 0,34 r 2-цианоазиридина в 10 мл тетрагидрофурана при добавлении

1,08 r дициклогексилкарбодиимида (при 10-15 С), перемешивая 30 мин

65 при 10-15ОC и 2 ч при комнатной тем18

17

1077565 пературе, отфильтровывая цицикло гексилмочевину (т,пл. 228оС) и упаривая фильтрат в вакууме, получают сырое требуемое вещество ° Это вещество растворяют в этилацетате, экстрагируют полученный раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают органическую фазу и упаривают. Остаток после упаривания дважды растирают с эфиром, при этом получают 0,95 г требуе- 10 мого вещества с -т.пл. 92-94 С.

Пример 43. 1-(3,4-Метилендиокси-бензоил )-2-цианоазиридин.

К раствору 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтилампна в 100 мл 15 абс. эфира добавляют при О C раствор 1,85 г 3,4-метилендиоксибензоилхлорида в 80 мл < бс. эфира, перемешивают 1 ч при 00С и 1 ч при комнатной температуре, отсасывают на. фильтре выпавшую соль с НС1, эфир. упаривают, остаток после упаривания растирают с 45 мл эфира, полученные кристаллы отсасывают на фильтре, получают 1,75 r требуемого вещества с т,пл. 95-.97 С.

Пример 44. 1-(N-Формилглицил)-2-цианоазиридин.

2,06 r N-формилглицина суспендируют в 20 мл тетрагидрофурана, до- 30 бавляют при охлаждении льдом 1,36 г

2-цианоазиридина и 4,3 r дициклогексилкарбодиимида и перемешивают

2 ч. После обычной обработки полу- чают 0,85 г растворимых ю воде кристаллов с т.пл. 51-56 С.

Пример 45. 1-(N-Ацетил-Nметилглицил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогично из 2,6 r

N-ацетилсаркоэина. Выход 1,7 г вещества в виде желтоватого масла, 40

П р и м.е р 46. 1-(N-Ацетилглицил-глицил)-2-цианоаэиридин. .5,05 r N -.ацетилглицил-глицила растворяют в 60 мп И,N-диметилформамида и при охлаждении льдом добав- 45 ляют 2 г 2-цианоазиридина и 6,3 r дициклогекеилкарбодиимида. Через

2 ч (О С) и 2 ч при комнатной температуре отфильтровывают дициклогексилмочевину, фильтрат упаривают в вакууме и после перерастворения остатка в этилацетате получают 1,4 г белых растворимых в воде кристало лов, с т.пл. 70-76 С, I

Пример 47. 1-(N-Этоксикарбонилглицил)-2-цианоаэиридин.

Получают аналогично тому, как описано в примере 45 из 2,94 г И-этоксикарбонилглицина, Выход 2,6 r, растворимые в воде кристаллы, т,пл. 55- 60

58оС.

Пример 48, 1-(5-Ацетилгидантоил)-2-цианоазиридин.

3 г 5-ацетилгидантоиновой кислоты суспендируют в 30 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,28 г 2-цианоазиридина, а также 4 r дициклогексилкарбодиимида при охлаждении льдом и . перемешивании. Смесь перемешивают

4 ч на холоде, затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. После растирания с эфироМ получают кристаллический остаток (2 г) с т.пл. 118122оС. . Пример 49. 1-(DL-2N-Ацетил" глутаминил )-2-цианоаэиридин.

Требуемый продукт получают аналогично иэ 3,8 г,N-ацетилглутамина, 1,36 г 2-цианоазиридина и 4,4 r дицйклогексилкарбодиимида в 38 мл тетрагидрофурана в виде масла.

Пример 50. 1-Гадантоил-2цианоазиридин.

2,36 г гидантоиновой кислоты при аналогичном проведении реакции дают

2 г вещества с т.пл. 110-114оС.

Пример 51, 1-(Н-Бензолсульфонил-N-H-пропилглицил )-2-цианоаэиридин, 2,6 r N-бензолсульфонил-N-н-пропилглицина растворяют в 26 мл эфира, добавляют 0,68 r 2-цианоазиридина и при охлаждении льдом 2,16 г дициклогексилкарбодиимида, После обычной обработки получают 2,3 г вещества в виде масла.

Пример 52,.1 (N-.J-Хлорпропионилглицил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогично из 3,3 N-рхлорпропионилглицина в 33 мл тетрагидрофурана. Выход 1,4 г, т.пл.

67-720С.

I . Пример 53. 1-(DL-2-N-Аие аааминосукцинамоил )-2-цианоазиридин.

Получают аналогично иэ 4,5 г

N-ацетиласпарагина. Выход 1,2 г растворимого в воде аморфного продукта, 1

Пример 54. 1-(N-Average-Dаланил )-2-циано-DL-азиридин.

Если заменить использовавшийся в примере 33 рацемический Н-ацетил о алании на N-ацетил-D-аланин, /0L /=, +640, то после отделения дициклогексилмочевины получают смесь диастереомеров, из которой два возможных иэомера могут быть выделены повторной перекристаллиэацией иэ эфира:

Изомер А: т.пл. 109-111оС (из эфира), хроматографически чистый, ЯЯ=+213,6о(С 1) СН 3H) .

Изомер Б: т.пл. 87-89 С (из смеси ацетон-лигроин 1: 1 ), хроматографически чистый,(е ) =-166,0о (С 1; сн он).

Пример 55. 1-(N-Феноксикарбонилглицил)-2-цианоаэиридин.

Получают аналогично из 3,9 г

N-феноксикарбонилглицина в 40 мл

19

1077565

10 эфира. Выход 2 r вещество в виде масла.

Пример 56. 1-(oC-Ацетиламиноизобутирил)-2-цианоазиридин.

Вещество н виде масла получают аналогичным образом из 5,4 г К -ацетиламиноизомасляной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана..Продукт очищают хроматографией на колонке силикагелем, используя элюент, укаэанный н примере 25, П р .и м е р 57. 1-(М,-Фталимидопропионил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогичным образом из 2,5 r О -фталимидопропионовой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана. 15

Очищают колоночной хроматографией, вымывая смесью гептан-метилэтилкетон 2:1, получают 1,4 r вещества н виде масла.

Пример 58. 1-(N-Ацетил-Nфенилглицил)-2-.цианоазиридин.

Получают аналогичным образом из

3,86 r N-ацетил-N-фенилглицина в

40 мл тетрагидрофурана. Выход 3 г белых кристаллов с т.пл. 69-75 С.

Пример 59. 1-(N-Ацетил-Nбензилглицил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогично из 4,14 г

N-ацетил-N-бензилглицина в 40 мл тетрагидрофурана. Получено 3,9 г вещества в виде масла.

Пример 60. 1-(N-метоксиацетилглицил)-2-цианоазиридин.

2,94 N-метоксиацетилглицина растворяют в 29 мл тетрагидрофурана, при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 1,36 г 2-цианоазиридина и 4,3 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 2 ч. После отделения дициклогексилмочевины из фильтрата выделяют 2,8 r крис- 40 таллов, которые с целью очистки растворяют в этилацетате и осажпают лигроином, т.пл. 70-726С.

Пример 61. 1-(P-Ацетиламинопропионил )-2-цианоазиридин. 45

Получают аналогичным образом из

< 2,6 г р -àöåòèëàëàíèíà. Выход 1,7 r вещества в виде растворимого в воде масла.

Пример 62. 1-(4-Ацетамино- у) бутирил)-2-цианоазиридин, Получают аналогичным образом из

4,4 г 4-ацетаминомасляной кислощ

Кристаллический продукт (3,8 r) перекристаллизовывают из смеси эфи- 55 ра с хлористым метиленом, т.пл.

72 750С. Пример 63 ° 1-(6-Ацетиламиногексаноил)-2-цианоазиридин.

3,46 r 6-ацетиламинокапроновой 60 кислоты, 1,36 r 2-цианоазиридина и

4,3 r дициклогексилкарбодиимида конденсируют и обрабатывают обычным образом в 35 мл тетрагидрофурана, Получают 1,1 r нещества с т.пл. 65

74-77©С (перекристаллизация из смеси зтилацетатлигроин, .

Пример 64. 1-Циклогексилацетил-2-цианоазиридин.

В раствор 0,68 r 2-цианоазиридина и 1,2 r триэтиламина в 30 мл абс. эфира прибавляют по каплям при 0 С раствор 1,6 г циклогексилацетилхлорида в 10 мл абс. эфира, перемешивают

1 ч при 0 С и,1 ч при комнатной темО пературе, отсасывают на филь тре выпавшую соль с СН1 (1,38 r ), фильтрат yriaривают, остаток после упаривания(растворенный в небольшом количестве эфира) трижды обрабатывают 5 мп воды, ;эфирную фазу высушивают и упаринают, получают 1,62 r требуемого вещества в виде масла. Результаты элементного анализа и данные ПМР- и масс-спектров подтверждают структуру требуемого соединения.

P. р и м е р 65. 1- (2,4-Дихлорбензоил) -2-цианоазиридин.

Получают аналогично примеру 64 из 2,09 г 2,4-дихлорбензоилхлорида (в 10 мл Эфира) и 0,68 г 2-цианоазиридина, а также 1,2 r триэтиламина в 50 мл або. эфира), не обрабатывая водой. Из 2,2 r полутвердого продукта реакции (после растирания с 4 мл эфира получают 1,14 г требуемого нещестна с т.пл. 95-97 С.

Пример 66. 1-Циклогексилкарбонил-2-цианоазиридин.

Получают аналогично примеру 64 из 1,46 r хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты, 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина

1,45 r требуемого вещества в ниде масла, причем масс- и ПМР-спектры согласуются с его структурой.

Пример 67. 1-(N- -Метоксибензамидоацетил)-2-цианоазиридин.

1 04 г N- -метоксибензоилглицина .(т.пл, 173-175 C) суспендируют н

Ь

10 мл сухого тетрагидрофурана, добавляют 0,34 r 2-цианоазиридина и

lpaxeM при 10-15оC 1,08 r дициклогексилкарбодимида, смесь перемешинают при этой температуре н течение

4 ч, фильтруют, промывают на фильтре тетрагидрофураном и эфиром (промывные жидкости объединяют с фильтратом), Полученное таким образсФ твердое вещество (1,1 г; т.пл, 224 227 C) является 1,3-дициклогексилмочениной. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток после упаривания растворяют н "-.òæëàöåòàòå, Этот раствор встряхивают с насыщенным водным раствором бикарбоыата натрия, органическую фазу отделяют, высушивают и упаринают (в вакууме), Остаток после упаривания вновь растворяют н этилацетате (15 мл)„ добавляют петролейный эфир до выпадения масла, жидкость декавтируют, масло дважды

21

22

1077565

65 растирают с петролейным эфиром и получают 0,85 г требуемого вещества; т.пл. 117-120 С.

Пример 68. 1-Карбамоилацетил-2-дианоазиридин.

2,15 г дициклогексилкарбодиимида добавляют порциями при 0-5 C к суспенэии 1,08 r карбамоилуксусной кислоты и 0,68 r 2-цианоазиридина в

13 мл тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при Î C и 2 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают тетрагидрофураном и эфиром, объединяя промывные жидкости с фильтратом, и получают таким образом 2,2 r дициклогексилмочевины (т.пл. 226-228 С )

Фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с эфиром и получают в итоге 1,3 r требуемого вещества с т.пл. 115-119 С.

Пример 69, 1-(2-Тиофенкарбонил) 2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 4 из 1,47 r хлорангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты и 0,68 r 2-цианоазиридина после 1-часового перемешивания при

О С и 30-минутного перемешиванияпри комнатной температуре (1,3 r аммонийной соли) с последукщим упариванием маточного эфирного раствора получают 1;45 r вещества в виде масла, из которого после хроматографической очистки на колонке с силикагелем (150 г силикагеля; элюирование хлороформом) получают 1,1 г ,требуемого вещества в виде масла. Последнее при более длительном стоянии затвердевает.

П Р и м е Р 70. 1-(3-(2-фурил)акрилоил ) -2-цианоазиридин.

К раствору 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2. триэтиламина в 30. мл абс. эфира прибавляют по каплям при ООС раствор 1,56 r хлорангидрида Р -Фурил(2)-акриловой кислоты в 10 мл або. эфира, перемешивают 1 ч при О С и 1 ч.при комнатной темпеО ратуре, выпавшую соль триэтиламина отсасывают на фильтре (1,28 г), эфирный фильтрат упаривают до объема приблизительно 10 мн, три раза . встряхивают с 4 мл воды, эфирную фазу высушивают и упаривают, получают 1,56 r темно-коричневого масла, которое подвергают хроматографичес- кой очистке на колонке с силикагелем (150 г силикагеля; элюирование хлороформом) и таким образом получают 0,83 r требуемого вещества в виде масла, которое затвердевает при более длительном стоянии.

Это же вещество может быть полу1чено другим путем: 2,1 г дициклогексилкарбодиимида (растворенного в 10 мл эфира) при О С добавляют к .раствору 1,38 г p †(2- фурил)-акриловой кислоты и 0,68 r 2-цианоазириди5

40 на в 30 мл эфира, перемешивают 2 ч при О С и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают 2,2 г дициклогексилмочевины, эфирный фильтрат трижды встряхивают с 4 мл воды, высушивают и упаривают, после аналогичной очистки на .колонке с силикагелем получают

0,9 г масла, затвердевакклего при многодневном стоянии. После растирания с петролейным эфиром, т.пл. 59-61 С. о

Пример 71. 1-(3-Хлорпропионил )-2-цианоазиридин, Аналогично примеру 70 из 1,27 r хлорангидрида Р -хлорпропионовой кислоты и 0,68 г 2-цианоазиридина или из Р-хлорпропионовой кислоты и 2цианоазиридина с помощью дициклогексилкарбодимида без очистки на колонке с силикагелем получают 0,94 r требуемого вещества в виде желтоватого масла (данные элементного анализа, ПМР- и масс-спектров согласуются с его структурой).

Пример 72. 1-Стеароил-2цианоазиридин.

К раствору 0,34 г 2-.цианоазири,дина и 0,6 г триэтиламина в 30 мл абс. эфира добавляют при О C раствор

1,51 г хлорангидрида стеариновой кислоты в 10 мл абс. эфира, перемешивают 1 ч при ООС и 1 ч при комнатной температуре, отделившийся продукт отсасывают на фильтре, перемешивают его co 100 мл этилацетата, отсасывают (0,65 г соли триэтЪламина) и упаривают этилацетатный фильтрат. вместе с эфирным. После растирания с эфиром остатка после упаривания получают 1,2 г требуемого вещества с т.пл. 85-88 С.

Пример 73, 1-Пропионил-2цианоаэиридин.

K раствору 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина в 40 мл абс. эфира прибавляют по каплям при

О 54С в ч ечение приблизительно

15 мин раствор 0,92 г пропионилхлорида в 40 мл абс. эфира, перемешивают 1 ч при 0 C и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую соль, промывают эфиром, объединяя промывную жидкость с фильтратом, фильтрат упаривают в вакууме, получают 1,44 г масла.

Масло растворяют в этилацетате, встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия и после сушки упаривают этилацетатный раствор в вакууме. Получают 1,14 г требуемого вещества в виде светлого масла, данные элементного анализа, масс- и

ПМР-спектров подтверждают его структуру. Вещество немного загрязнено водой.

Пример 74. 1-Феноксиацетил2-цианоазиридин.

24

23

1077565

Аналогично примеру 73 получают

1,45 г этого вещества т.пл. 92-94 С о из 1,7 r хлорангидрида феноксиуксусной кислоты и 0,68г и 2-цианоазиридиI на. При этом отжатое на фильтре после перемешивания вещество (2,4 r) растирают с 70 мл этилацетата, оставшуюся соль триэтиламина (1,2 тЯ отсасывают на фипьтре, этилацетатнык. раствор упаривают в вакууме и остаток после упаривания растирают с эфиром. Таким образом, получают

0,85 r требуемого вещества с т.пл.

92-94 С, остальные 0,6 r этого веО щества (т.пл. 92-94"C) получают упариванием первого эфирного фильтра-. та с последукщим растиранием остатка эфиром.

Пример 75. 1-Фенилацетил2-цианоазиридин °

1,28 r этого вещества (т.пл.

76-78 С) получают аналогично приме0 ру 73 из 1,54 r хлорангидрида фенилуксусной кислоты и 0,68 г 2-цианоаэиридина, причем после отделения соли триэтиламина с НС1 и упаривания эфирного фильтрата полученный остаток растирают с эфиром, в результате чего требуемый продукт получают в кристаллическом виде.

Пример 76. 1-(4-Метилбензоил)-2-цианоазиридин.

Это вещество (масло; 1,8) получают аналогично примеру 73 иэ 1,54 г

П-метилбензоилхлорида и 0;68 г 2цианоазиридина. Оно содержит небольшое количество этилацетата и воды.

Данные элементного анализа, ПМР- и масс-спектров согласуются с его структурой. !

Пример 77. 1-(2-Бензофуроил )-2-цианоазиридин.

Получают 1,3 r этого вещества (т.пл. 92-94 С) аналогично примеру

75 из 1,8. r бензофуран-2-карбонилхлорида и 0,68 r 2-цианоазиридина.

П р и и е р 78, 1-(1-Метил-3нигропиразол-4-карбонил)-2-цианоазиридин.

Раствор 1,89 г хлорангидрида 1метил-3-нитропиразол-4-карбоновой кислоты в 20 мл абс. эфира и 10 мл абс. тетрагидрофурана прибавляют по каплям при 0 — +5 С к раствору

О

0,68 r 2-цианоазиридина и 1,2 r триэтиламина в 15 абсд эфира перемешивают 2,5 ч при 0 С, декантируют этот раствОр от образовавшегося масла и упаривают его в вакууме, полученный маслообразный остаток после упаривания растворяют в этилацетате, растирают отделенное масло с этим этилацетатным раствором, отсасывают на фильтре нерастворимый хлоргидрат тризтиламина, встряхивают этилацетатный раствор с водным раствором бикарбоната натрия, высушивают н упаривают органическую фазу в вакууме, получают

2,1 г масла. Это масло растирают дважды с эфиром и затем с изопропанолом, образуется вязкое масло, которое выдерживают затем в течение ночи в изопропаноле. При этом образуется 1,1 г требуемого вещества с т.пл. 66-72 С, которое немного загрязнено его изомером (с открытым

10 азиридиновым циклом), Пример 79. 1-(N-Этоксихарбонил-И-метил-Р-аминопропионил)—

2-цианоазиридин.

3,5 г N-этоксикарбонил-N-метил-р15 аминопропионовой кислоты растворяют в 35 мл тетрагидрофурана, добавляют при перемешивании и охлаждении льдом 1,36 г 2-цианоазиридина и

4,3 r дициклогексилкарбоциимида и

20 перемешивают 2 ч. Далее отделяют выпавшую дициклогексилмочевину и получают после обычной обработки 3,7 г требуемого вещества в виде масла.

Пример 80. 1-()-ФталимЛ допропионил )-2-цианоазиридин.

2,5 r P -фталимидопропионовой кислоты растворяют в 25 мл диметилформамида и при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 2,46 г дициклогексилкарбодиимида и 0,78 г 2-цианоазиридина. Время перемешивания:

2 ч в ледяной бане, 4 ч при комнат ной температуре. После отделения дициклогексилмочевины получают сырой продукт, который далее перекристаллиэовывают из этилацетата.

Выход 1 r, т.пл, 168-170 С.

Пример 81. Сукциннл-Бис †(2циано-1-азиридин)

1,18 r янтарной кислоты и 4,3 r

40 дициклогексилкарбодиимида. растворяют в 50 мп тетрагидрофурана, после чего через непродолжительное время происходит осаждение. Добавляют

1,36 г 2-цианоазиридина и перемеши45 вают 2 ч на ледяной бане. После отделения дициклогексилмочевины остаток после упаривания кристаллизуют с эфиром и получают таким образом 0,65 г вещества с т.пл. 13950 144 С.

Пример 82. Декандиол-бис(2диано-1-азиридин).

4 r себациновой кислоты аналогичным образом подвергают взаимодействию с 2,7 r 2-цианоазиридина. Полугчают 1 г вещества с т.пл, 77-82 С (перекристаллизация из смеси этилацетат-лигроин).

Пример 83. Этанфосфоно60 (2-циано-2-аэиридин).

1,36 г 2-цианоазиридин и 2,78 мл триэтиламина растворяют в 15 мл абс. эфира. К этому раствору при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют по каплям раствор i,47 r

26

1077565 дихлорангидрида этанфосфоновой кислоты в 15 мл абс. эфира. После выдерживания в течение ночи смесь фильтруют, остаток промывают этилацетатом и после упаривания Фильтрата и растирания остатка с эфиром получают 0,85 г раствлрнмых в воде кристаллов с т.пл. 95 С.

Пример 84, DL-(2-И-Ацетиламиносукцинил)-1,4-бис-(2-циано-1азиридин), 10

Суспензию 4,5 г N-ацетиласпаратиновой кислоты в растворе 3,5 г .2-цианоазиридина и 11,1 г дициклогексилкарбодимида в 45 мл тетрагидрофурана перемешивают 2 ч на ледя- 15 ной бане и обрабатывают обычным ,образом, Маслообразный продукт пос-! .ле упаривания подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем аналогично примеру 25 и получают 0,6 г растворимого в воде аморфного продукта.

Пример 85. 2-Циано-1-(диэтоксифосфорил)-азиридин °

Раствор 2,.5 г хлорангидрида ди- 25 этилфосфорной кислоты в 12 мл абс. эфира при охлаждении льдом прибавляют по каплям к раствору 1,45 r

2-цианоазиридина и 3 мл триэтил..амина в 14 мл абс. эфира . Через 30

2 ч отфильтровывают выпавшую соль, промывают эфиром, фильтрат упаривают, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем аналогично примеру 25. Таким обРазом полУчают 1,5 г бесцветного масла °

Пример 86. 1-(3-Хлорцири.дазин-6-меркаптоацетил)-2-цианоазиридин.

К раствору 2,28 r 3-хлорпиридазин6-меркаптоуксусной кислоты и 0,76 г

2-цианоазиридина в 25 мл тетрагидрофурана добавляют при охлаждении льдом 2,4 r дициклогексилкарбодимида и перемешивают 2 ч. После выдерживания смеси в течение ночи 4 при комнатной температуре выпавшую дициклогексилмочевину отсасывают на фильтре, фильтрат упаривают в вакууме и остаток растворяют в этил-ацетате. Затем фильтруют их с до- 50 бавлением угля, вновь упаривают и растирают с эфиром. Таким образом ,получают 0,65 r вещества с т.пл.

104 1070С

Пример 87. 1-(4-Этоксикарбойилбензоил )-2-цианоазиридин.

° К Раствору 0,68. r 2-цианоазириди*а и 1,2 г триэтиламина в .80 мл эфира прибавляют по каплям

"цри ООС раствор 2,18 r g-Зтокси- 60 карбонилбензоилхлорида в 20 мл ,эфира, перемешивают 1 ч при О С о и 1 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую соль триэтиламина, Фильтрат упаривают, остаток после упаривания растирают с эфиром, получают

1,45 r сырого продукта (т.пл. 82-86ОC}, из которого после хроматографической очистки на колонке с силикагелем (элюирование этилацетатом; 110 r силикагеля) выделяют 1,3 г требуемого вещества с т.пл . 89-91ОС, Это же вещество получают по следующей методике к смеси 0,97 r, и-этоксикарбонилбензойной кислоты и 0,34 r 2-цианоазиридина .í 15 мл эфира при О С добавляют раствор

1,1 r дициклогексилкарбодиимида в

5 мл эфира, перемешивают при этой температуре 2 ч и 1 ч при комнатной температуре, выпавшую дициклогексилмочевину (1,13 r} отсасывают на Фильтре, фильтрат упаривают и остаток растирают примерно с

3 мл эфира. Выход 0,66 r т.пл. 92940С

Пример 88, 1-(N,N-Диэтилсукцинамоил)-2-цианоазиридин, К суспензии 3,46 r N,N-диэтилмоноамида янтарной кислоты 4,3 г ь дициклогексилкарбодинмида в 35 мл тетрагидрофурана добавляют 1,36 г

2-цианоазиридина. После 2-часового перемешивания на ледяной бане и выдержижния смеси в течение ночи при комнатной температуре отфильтровывают дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. Получают 2,9 г соединения в виде масла.

Пример 89. 1-EN-(Фуран-2карбонил)- глицил -2-цианоазиридин.

К смеси 1,69 г N-(2-фуроил)-глицина и 0,68 г 2-цианоазиридина. в

18 мл тетрагидрофурана медленно добавляют при О - 5 C 2,25 дициклогексилкарбодиимида, перемешивают

1 ч при 0 C и Э ч при комнатной теспературе, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину (2,2 r; т.пл. 229 С), фильтрат упа« ривают в .Вакууме, маслообразный остаток дважды растирают с эфиром и получают в итоге 1,3 г требуемого вещества с т.пл, 93-100 С.

Получение используемого в ° качествее исходного соединения N- (2-Фуроил)-глицина осуществляется следующим образом: к 2,5 г аминоуксусиой ,кислоты, 0,8 г твердого NaOH, 2 г безводной соли в 20 мл воды добавляют по каплям при 10-15 С 2,6 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты, перемешивают 2,5 ч при 15 С, О добавляют при охлаждении льдсм 8 ил конц, НС1, оставляют на ЗО мин в ледяной бане, выпавшее вещество отсасывают на фильтре, промывают надой и получают таким образом 2,5 r

N-(а(-фуроил)-аминоуксусной кислоты с .т.пл. 165-168 С.

27

28

1077565

Пример 90. 1-g-Бутилсульфинилацетил-2-цианоазиридин.

К раствору 2,8 .r полученного сог,ласно примеру 7 1-И-бутилмеркаптоацетил-2-цианоазиридина s 60 мл хлороформа прибавляют по каплям 5 при комнатной температуре раствор

2,93 г щ-хлорбензойной кислоты в

20 мл хлороформа, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууме до объема приблизительно 10

40 мл, трижды встряхивают с 8 мл водного раствора бикарбоната натрия, высушивают органическую фазу, упаривают хлороформ и .получают 2,64 г требуемого вещества в виде масла. 15

После хроматографической очистки на колонке со 180 r силикагеля (элнмирование этилацетатом) получа- i ют 1,07 г индивидуального по данньм тонкослойной хроматографии вещества в виде вязкого желтового масла.

Аналитические данные элементного анализа, ПМР- и масс-спектров соМветствуют его структуре.

tI р и м е р 91. 1-Циклопропилкарбонил-2-цианоазиридин.

1,34 r этого соединения получают в виде масла аналогично примеру

87г 1,36 г 2-цианоазиридина и

2,2 r триэтиламина в 30 мл эфира подвергают взаимодействию с 2,09 r ялорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты, затем эфирный фильтрат после отделения соли триэтиламина с нс1 трижды экстрагируют 4 мл воды, эфирную фазу высушивают и упаривают. После очистки 1 r этого соеди« нения хроматографией на колонке со

100 г силикагеля при элюировании хлороформом получают 0,5 r требуе- 40 мого соединения в виде масла. Аналитические данные элементного анализа, ПМР- и массспектров соответствуют его структуре.

Пример 92. 1-Циклопропилкарбониламиноацетил-2-цианоазири- 45 дин.

Ъто вещество получают при взаимодействии 0,71 г циклопропилкарбонилглицина (т.пл. 128-130 C) с

Or34 г 2-циклоазиридина в 9 мл тет а-50 гидрофурана в присутствии 1,08 г дициклогексилкарбодиимида аналоно примеру 89 с выходом 0,75 г (т. пл. 116-118ОС), Использующийся в качестве ис- 55 ходного соединения циклопропилкарбонилглицин получают аналогично примеру 89 из хлорангидрида цкклопропанкарбоновой кислоты и аминоуксусной кислоты. 60, Пример 93, 1-(2-Метилтиазол-5-карбонил)-2-цианоазиридин.

К 1 6 г 2-метилтиазол-5-карбоноУ о вой кислоты (т.пл. 209 С ) и О, 76,г

2-цианоазиридина в 20 мл тетрагидро фурана добавляют при 0-5 С 2,4 r дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 1 ч при 0 С и 3 ч при комнатной температуре, выпавшую дициклогексилмочевину отсасывают на фильтре, промывают тетрагидрофураном и эфиром, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в зтилацетате, экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу высушивают и упаривают в вакууме, получают 2,33 г вещества в виде масла. Маслообразный остаток после упаривания растворяют в 90 мл эфира, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину, упаривают эфирный раствор и растирают остаток с небольшим количеством эфира, получают 1,4 r требуемого вещества с т.пл. 90-92 С. о

Пример 94. 1-(1-(б-Пиридазонил ) -ацетил ) - 2-циа но аз иридин, Суспендируют 3,5 r 1-.(б-пирид-азонил)-уксусной кислоты в 35 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,53 r

2-цианоазиридина и при охлаждении льдом 4,91 r дициклогексилкарбодимида. После 2-часовorо перемешивания на ледяной бане смесь оставляют при комнатной температуре, отделяют дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. Кристаллический остаток растирают с эфиром и отсасывают на фильтре. Получают 3,85 r белых кристаллов с т.пл, 87-91 С, Пример 95, 1-(3,4,5-Три метоксибензоил)-2-цианоазиридин.

Аналогично тому, что «как описано в примере 94, иэ 3,4, 5-триметоксибензойной кислоты получают 1-(3,4,5триметоксибензоил)-2-цианоазиридин с т.пл. 86-89 С.

Пример 96. 1-Акрилоиламиноацетил-2-цианоазиридин, К суспензии 1,29 г N-акрилоилглицина (т.пл, 128-131 С) и 0,68 r 2цианоазиридина в 25 мл эфира прибавляют по каплям при 0 С раствор 2,06 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл эфира, пермешивают 2 ч при 0 С, затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, отсасывают на фильтре образовавшиеся кристаллы (3,25 r), перемешивают их с 30 мл этилацетата, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочеви- ну, этилацетатный фильтрат упаривают s вакууме и растирают маслообразный остаток по ле упаривания с эфиром, получают 0,63.г требуемого ,соединения с т,пл, 1?5-126 С.

Пример 97. N,N -Терефталоил1.

Suc -1- (2-цианоазиридин );

К смеси 1,36 г 2-цианоазиридина и 2,4 r триэтиламина в 60 мл абс, эфира прибавляют по каплям при 030

29

1077565

5ОС раствор 2,03 г дихлорангидрида ,терефталевой кислоты в 20 мл абс. эфира, перемешивают 1 ч при О С и

2 ч при комнатной температуре, твердый продукт (5,3 г) отсасывают на фильтре, тонкоразмельченный твердый продукт встряхивают с 100 мл диоксана при 60 С, отфильтровывают нерастворившуюся часть, фильтрат диоксана упаривают в вакууме, остаток после упаривания растирают с 10 эфиром, получают 2,1 r кристаллов .

Полученные кристаллы растирают с насыщенным водньм раствором бикарбоната натрия, полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и 15 таким образом получают 1,8 г требуемого соединения с т.пл ° 168 170 C.

П р и и е р 98. 1-Пропионил- 2» цианоазиридин, 20

К смеси 0,68 г 2-цианоазиридина в 5 мл абс. эфира прибавляют по каплям при комнатной температуре

1,95 r ангидрида пропионовой кислоты, перемешивают 4 ч по этой температуре, затем прибавляют по каплям этот раствор к интенсивно перемешиваемому. раствору бикарбоната натрия в 50 мл воды, дважды экстрагируют этилацетатом, объединенный экстракт упаривают в вакууме, получают 1,6 г вещества. Это вещество обрабатывают суспензией 5 г бикарбоната натрия в 30 мл воды, интенсивно перемешивают 30 мин, отсасывают на фильтре нерастворившийся бикарбонат, фильтрат дважды экстрагируют этилацетатсм, органическую фазу упаривают в вакууме, получают 0,85 г требуемого вещества, которое идентично веществу, описанному в приме- 40 ре 73 (по данньм тонкослойной хроматографии, масс- и ПМР-спектров ).

Пример 99. 1-(и(Пнридон.(2)ацетил)-2-цианоазиридин.

При перемешивании и охлаждении 45 льдом объединяют 3,06 r N-пиридон(2)-уксусной кислоты, 1,36 r 2-цианоиэиридина и 4,3 г дициклогексилкарбодиимида и 31 мп тетрагидрофурана.

Через 2 ч температуру реакционной смеси повышают до комнатной и отфильтровывают дициклогексилмочевину.

Отсаток после упаривания растворяют в бутилацетате, фильтруют, в фильтрат добавляют лигроин и выпавшее 55 масло кристаллизуют. с эфиром. Полу-. чают 2,9 г вещества с т,пл. 97-102 С

d (вспенивание ) .

Н р и м е р 100, 1-(1-Метил-3нитропиразол-4-карбонилглицил)-2- 60 цианоазиридин.

1,14 г N-(1-метил-3-нитропнразол-4-карбонил)-глнцина (т.пл. 159161ОС) растворяют в 70 мп горячего тетрагидрофурана, добавляют 0,34 г 65

2-цианоазиридина и затем порциями при 25-ЗООС прибавляют 1,5 r дицик- I логексилкарбодиимнда, .перемешивают

5 ч прн комнатной температуре, оставляют на ночь, отсасывают на фильтре выпавшее вещество (днциклогексилмочевин), маточный раствор. упаривают в вакууме, остаток после упаривания (2,65 г масла), после выдерживания в течение 30 мин в

10 мп тетрагидрофурана растирают в нем, получая таким образом 0,45 г требуемого соединения в виде кристаллического вещества с т.пл. 158160ОС из маточного раствора после повторного упаривания и растирания получают еще .0,3 г трубемого вещества, которое в качестве примеси содержит незначительное количество дициклогексилмочевины, поэтому его растворяют в теплом этилацетате, выдерживают в .течение ночи при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину, этилацетатный маточный раствор упаривают и остаток повторно растирают. О

Использующийся в качестве исходного соединения (1-метил-3-нитропиразол-4-карбоннл)-глицин получаз1т нз 3,8 г 1-метил-3-нитропиразол-4карбонилхлорида н 2,5 r аминоуксусной кислоты аналогично тому, как . описано в примере 89, с выходом

3,8 г.

Пример 101. 1-(y-Трифторметилбензоил)-2-цианоазиридин.

К смеси 1,9 г м-трифторметилбензойной кислоты и 0,68. r 2-цианоазиридина в 18 мп тетрагидрофурана добавляют порциями при 0-5ОС 2,15 г дициклогексилкарбодиимида, переме.шивают 1 ч при 0 C и 3 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину, маточный раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в 50 мп абс. эфира, выдерживают 3 дня при комнатной температуре, отфильтровывают остаток дициклогексилмочевины, фильтрат дважды промывают по 15 мп воды, высушенную эфирную фазу упаривают, получают 2,7 r вещества. Это вещество растирают с небольшим количест.вомэфира, отфильтровывают от незначительного количества кристаллического побочного продукта, упаривают маточный раствор и получают 2,2 г требуемого вещества в -виде масла.

После хроматографической очистки на колонке с силикагелем (приблизительно 120-кратное количество силикагеля; элюирование хлороформом) получают индивидуальное по данным тонкослойной хроматографии вещество (0,65 г). Это же вещество может врыть также получено из м-трифтор31

32

1077565 метилбензоилфторида и 2-цианоазири- дина (аналогично примеру 43) .

Пример 102. 1-Фенилсульфенил-2-цианоазиридин.

К смеси 0,68 r 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина в 40 мп абс.

5 эфира прибавляют по каплям при.

0-5зС раствор 1,44 г бензолсульфохлорида (т.кип. 38-40 С/0,2) в 40 мл абс. эфира (приблизительно в течение 15 мин), перемешивают 1 ч при

0 C и 2 ч.при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1, маточный раствор упаривают в вакууме, остаток после упаривания растворяют в этилацетате, .. 15 встряхивают с водным раствором бикарбоната натрия и водой, органическую фазу упаривают (маслообразный остаток после упаривания составляет

1,4 r), маслообраэный остаток интен- щ сивно встряхивают четыре разе с петролейным эфиром (по 20 мп), s результате чего остается 0,9 г требуемого вещества в виде масла. Оно содержит немного дифенилсульфида. Дан- Z5 ные элементного анализа. ПМР- и массспектров, а также ИК-спектров подтверждают его структуру.

Пример 103. 1-(2-Метилсульфинилбензоил)-2-цианоазиридин..

Это вещество (т.пл. 143-145 C) получают аналогично примеру 90 из

0,44 r 1-(2-метилмеркаптобензоил)-2« цианоазиридина с выходом 0,15 г, очищая также хроматографией на колонке.

Пример 104 ° 1-H-Бутилмер= каптоацетилглицил-2-цианеазиридин.

К суспензии 1,025 Н -бутилмеркаптоацетилглицина (т.пл, 80-82 С) и

1,3 1 дициклогексилкарбодиимида в 4Q

25 мл эфира прибавляют по каплям при 0 С раствор 0,34 г 2-цианоазири0 дина в 5 мл эфира, перемешивают 1 ч при 00С и 1 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре обра- 45 зовавшуюся дициклогексилмочевину (1,Ъ ry т,пл. 226-230 С), эфирный раствор упаривают до объема около

10 мл, дважды встряхивают с 2 мп воды эфирную фазу. после высушивания 5О упаривают и таким образом получают

0 98 r требуемого вещества в виде желтого масла. Данные элементного анализа, масс- и ПМР-спектров согласуются с его структурой. Вещество содержит небольшое количество и-бутилмеркаптоацетилглицина.

Использующийся в качестве исходного соединения й-бутилмеркаптоацетилглицин получают из 3,4 г !

И-бутилмеркаптоацетилхлорида и

2,5 r аминоуксусной кислоты с выходом 2,4 r методом, аналогичным описанному в примере 89.

Н р и м е р 105. 1-(tl-ФенилбФнзоил)-2-цианоазиридин. 65

К смеси 0,34 r 2-цианоаэиридина и 0,6 г триэтиламина в 20 мл абс. эфира прибавляют по каплям при 0-5 С раствор 1,08 г и-фенилбензолилхлорида в 30 мл абс. эфира {в течение приблизительно 15 мин) перемешио э вают 1 ч при 0 С и 2 ч при комнатной температуре, отфильтровывают выпавшее соединение, промывают его эфиром на фильтре, объединяя промывную жидкость с фильтратом, прозрачный эфирный меточный раствор упаривают, остаток растирают с небольшим количеством эфира и получают в итоге 0,7 г требуемого вещества с т.пл. 104-106 С.

Пример 106. 1-(2-Метилсульфонилбензоил)-2-цианоазиридин.

K раствору 1,2 г триэтиламина и

0,68 г 2-цианоазиридина в 20 мл диоксана прибавляют по каплям при

10-15 С раствор 2,18 r сырого 2-меО тилсульфонилбензоилхлорида (полученного из 6 г 2-метилсульфонилбензойной кислоты и 12 мл тионил хлорида при 3-часовом кипячении с обратным холодильником и последую- щим упаривании избытка тионилхлорида) в 20 мл диоксана, перемешивают 1 ч при этой температуре и 1 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре образовавшийся хлоргидрат триэтиламина {1,29 мл маточный раствор упаривают в вакууме, остаток после упаривания растирают с изопропанолом, получают 1,1 r вещества с т.нл. 126-1300С из которого после. растворения в этилацетате, промывания этого раствора водным раствором бикарбоната натрия и упаривания этилацетата в вакууме получают 0,4 r требуемого вещества-с

Tьпл. 135-137 С.

Пример 107. 1-(Фенилмеркаптоацетил)-2-цианоазиридин, К раствору 0,68 г 2-цианоазиридинаи 2,1 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл эфира прибавляют по каплям при 0 С раствор 1,68 г фейилмеркаптоуксусной KHcJloThI в 20 мл эфира, перемешивают 1 ч при 0 С о и 2 ч при комнатной температуре, выпавшую дициклогексилмочевину (2,1 г) отсасывают на фильтре, эфирный маточный раствор упаривают до объема приблизительно 10 мл, дважды экстрагируют водным раствором, бикарбоната -:-.трия и затем водой, эфирную фазу упаривают, полу та т

0,8 г требуемого .ьещества в виде желтоватого масла; данные элементного анализа, ПМР- и массспектров которого подтверждают его структуру.

П p H e p 108. 1-{N-Ацетилметионил)-цианоазиридин. зз

1077565

К суспензии 0,38 r N-ацетил-DLметионина и 0,136 г 2-цианоазиридина в 10 мл эфира прибавляют по каплям при перемешивании при 0 С раствор 0,412 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл эфира, перемешивают 1 ч при О С и 2 ч при комнатной температуре и оставляют на ночь при

Iкомнатной температуре. Образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток после упаривания растирают приблизительно с 3 мл эфира и таким образом получают 0,35- r требуемого

/вещества с т.пл. 86-88 С.

Пример 109. 1-П-Этоксикар-" бониламинобенэоил-2-цианоазиридин.

К раствору 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина в 50 мл эфира прибавляют по каплям при 0ОС раствор 2,27 г П-этоксикарбониламино- 20 бенэоилхлорида в 50 мл эфира, перемешивают 1 ч при 0 С и 2 ч при комнатной температуре, образовавшиеся кристаллы отсасывают на фильтре (2,9 г) и маточный раствор упаривают. 75

Полученные кристаллы(2,9 r) растирают с 20 мл этилацетата, при этом

1,27 r хлоргидрата триэтиламина остаются нерастворенными, этилацетатный маточный раствор разбавляют

30 мп этилацетата, дважды встряхивают с 5 мл водного раствора бикарбоната натрия, органическую фазу упаривают в вакууме, получают 0,6 r требуемого вещества с т.пл. 137-139 С З5

Иэ остатка (1,1 r), полученного после упаривания эфирного маточного раствора, получают еще 0,49 г требуемого вещества, имеющего такую же температуру плавления, растворяя. этот остаток приблизительно в 20 мл этилацетата, трижды экстрагируя полученный раствор 5 мл водного раствора бикарбоната натрия и упаривая органическую фазу в вакууме.

Пример 110.,1-(З-Циклогексенкарбонил ) -2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 107 из

1,36 г 2-цианоазиридина и 4,2 г дициклогексилкарбодиимида в 40 мл эфира и 2,52 r 3-циклогексен 1карбоновой кислоты в 20 мл эфира получают 2,07 г требуемого вещества в виде желтого масла, из которого при растворении в 5 мп эфира и выдерживании при комнатной температуре в течение 12 ч выделяют еще

Йемного дициклогексилмочевины. После упаривания эфирного маточного раствора остается 1,8 г желтого 60 масла, которое все еще содержит немного дициклогексилмочевины. Данные элементного анализа, ПИР и масс-спектров подтверждают структу- . ру требуемого соединения. 65

Пример 111. 1-(4-Цианобензоил)-2-цианоазиридин.

К раствору 0,68 r 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина в 65 мл эфи ра прибавляют но каплям при 0 С раствор 1,65 г 4-цианобензоилхлорида в 25 мп эфира, перемешивают 1 ч при 0 С и 2 ч при комнатной темпераВ туре, отсасывают на фильтре выпавший хлоргидрат триэтиламина, эфирный маточный раствор упаривают, оста ток после упаривания растирают с эфиром и после хроматографической очистки на колонке с силикагелем при элюировании хлороформом выделяют 0,6 г требуемого вещества в виде белого порошка с т.пл. 107-110 C.

П р и и е р 112. 1-(Фенилмеркаптоацетиламидоацетил)-2-цианоазиридин.

К смеси 2,25 г Н-фенилмеркапто ацетилглицина (т.пл. 118-120 С) и

0,68 r 2-цианоазиридина в 18 мп тетрагидрофурана добавляют порциями при 0-5 С 2,2 r дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 1. ч при 0 С и 3 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину (2,18 r, т.пл. 226-228 С) проьывают на фильтре тетрагидрофураном и затем эфирам,, объединяя промывные жидкости с фильтратом, объединенный фильтрат упаривают в вакууме, маслообратный остаток дважды растирают с эфиром, нерастворимое в эфире масло растворяют в 30 мл этилацетата, выдерживают полученный раствор в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают небольшое количество выпавших кристаллов, фильтрат упаривают в вакууме, получают 1,6 г требуемого вещества в виде желтоватого масла, которое содержит небольшое количество этилацетата. Данные элементного анализа, RMP- и масс-спектров подтверждают структуру синтезированного соединения.

Использующийся в качестве исходного соединения N-фенилмеркаптоацетилглицин получают следующим образом. К раствору 2,5 г глицина, 0,8 г гидроокиси натрия и 2 .г безводной соды в 20 мп воды прибавляют по каплям при 10-15 С 3, 73 г фенилмеркаптоацетилхлорида, перемешивают 2,5 ч при этой температуре, добавляют на холоде 8 мл конц. соля.ной кислоты, через 30 мин отфильтровывают выпавшее вещество, проьывают водой и получают таким образом

4,3 г вещества с т.пл. 118-120 С.

Пример 113. 1-(2-Фенил циклопропан-1-карбонил)-2-цианоазиридин.

К раствору 1,2 г триэтиламина . и 0,68 г 2-цианоазиридина в 20 мл

1077565 эфира прибавляют по каплям при ОэС раствор 1,8 r хлорангидрида 2-фенилциклопропан-1-карбоновой кислоты в 10 мл эфира, перемешивают 1 ч при ООC и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавший хлоргидрат триэтиламина (1,36 г), эфирный фильтрат упаривают до объема примерно 20 мл, дважды экстрагируют порциями воды приблизительно по Змл, эфирную фазу упаривают, получают 1,43:.r вещества в виде желтого масла. Это вещество подвергают хроматографической очистке на колонке, содержащей

300 r силикагеля (элюирование хлоро- 15 формом), в результате чего получают

0,83 г требуемого вещества в виде желтого масла. Данные элементного анализа, ПМР- и масс-спектров подтверждают его структуру. 20

Пример 114. 1-.(5-Норборнен-

2-карбонил)-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 113 из 0,68 г, 2-цианоазиридина и 1,2 r триэтиламина в 30 мл эфира и 1,56 r 5-норборнен-2-карбонилхлорида в 10 мл эфира после отфильтровывания хлоргидрата триэтиламина (1,25 r), встряхивания эфирного фильтрата трижды с порциями водного раствора бикарбоната натрия по 5 мл и упаривания эфирного раствора получают 1,82 г требуе« мого вещества в виде желтого масла.

Данные элементного анализа; масси HK-спектров подтверждают структу- 35 ру этого соединения.

Пример 115. 1 (2-Ацетоксибензоил)-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 113 и 1,36 г

2-цианоазиридина и 2,4 г триэтил-, 40 д амина в 60 мл эфира и 3,96 r 2-ацетоксибензоилхлорида в 20 мл эфира после отфильтровывания выпавшего хлоргидрата триэтиламина (2,62 г), встряхивания эфирного фильтрата трижды с порциями водного раствора бикарбоната натрия по 10 аул, упаривания эфирной фазы и очистки полученного при этом масла хроматографией на колонке с силикагелем (элюирование хлороформом) получают 1,27 г требуемого соединения в виде прозрачного вязкого масла, содержащего нрзначительное количество. воды. Дание элементного анализа ИК-, ПИР- и масс-спектров подтверждают структуру этого соединения.

Пример 116. 1-(N-Ацетилпропил)-2-цианоазиридин.

К суспензии 1,57 r L-N-Ацетилпролина (т.пл. 116-118 C) и 0,68 г 2- 60, циаиоазиридина в 40 мл эфира прибавляют но- каплям при ООС раствор 2,06 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл эфира, перемешивают 1 ч при 0©С и

2 ч прч комнатной температуре, .отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину (1,96 r), фильтрат трижды встряхивают с порциями воды по 5 мл, объединенный водный экстракт трижды экстрагируют порциями этилацетата по 10 мл и таким образом получают 1,2 r требуемого вещества в виде желтоватого вязкого масла. Данные элементного анализа, IIMP- и масс-спектров подтверждают структуру этого соединения.

Пример 117. 1-Бензилмеркаптоацетил-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 116 из 1,82 г бензилмеркаптоуксусной кислоты и

0,68 г 2-цианоазиридина в 40 мл эфира и 2 г дициклогексилкарбодиимида в 30 мл эфира после 3-часового перемешивания при комнатной температуре, отфильтровывания дициклогексилмочевины, промывания эфирного маточного раствора водным раствором бикарбоната натрия и водой, упаривания эфирной фазы до объема примерно 40 мл, выдерживания полученного раствора в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывания остатка дициклогексилмочевины и упаривания фильтрата получают 2,12"r трубемого соединения в виде вязкого бесцветного масла, которое

I содержит незначительное количество дициклогексилмочевины. Данные элементного анализа, ИК-IIMP- и массспектров подтверждают структуру этого соединения.

Пример 118. 1-(3-Этоксипропионил)-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 113 из

0,68 r 2-цианоазиридина и 1,2 r триэтиламина в 40 мл эфира и 1,36 r хлорангидрида 3-этоксипропионовой кислоты в 40 мл эфира после отфильтровывания 1,36 г соли с н01, упаривания фильтрата до половины объема и промывания водным раствором бикарбоната натрия и водой получают 1 r требуемого вещества в виде желтоватого масла. Данные элементного анализа, ИК-, ПИР- и массспектров подтверждают структуру этого соединения.

Н р и м е р 119. 1-(N,N-Н-Диметиламинобензоил)-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 113 из

0,34 r 2-цианоазиридина и 0,6 r тризтиламина в 20 мл эфира и растворившейся части 0,92 г сырого и -диметиламинобензоилхлорида в 20 мл эфира., но после З-час-.:ного перемешивания при комнатной температуре получакт

0,3 r требуемого вещества с т,пл, 1041ОФС..

П р и.м е р 120. 1-(6-Метилпиридин-2-карбонил}-2-цианоазирицин, К раствору 0,68 r 2-цианоазиридина и 2,4 г триэтиламина в 20 мл эфи1077565 ра прибавляют по каплям при ОоС 30 мл эфирного раствора хлорангидрида

6-метилпиридин — 2-карбоновой кислоты, полученного при добавлении 1,37 г

6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты к 27 мл тионилхлорида, нагревании до 80 С до образования прозрачного о раствора (приблизительно 1 ч), с последующей отгонкой избытка тионилхлорида в вакууме при температуре бани 30-40 С и растворением остатка о после упаривания в 30 мл эфира, пере мешивают 1 ч при 0 С и 2 ч при ком0 натной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1, эфирный фильтрат упарнвают, остаток (0,9 г) растирают с 4 мл эфира, получают 0,4 г требуемого соединения. с т,пл. 120-122 С.

Пример 121. 1-(2-(4-Хлорбензоил)-бензоил)-2-цианоазиридин.

2,6 r 2-(й-хлорбензоил)-бензойной кислоты растворяют в 30 мл эфира, добавляют 0,68 г 2-цианоазиридина, прибавляют по каплям при

0-5 С раствор 2 г дициклогексил0 карбодиимида в 20 мл эфира (примерно в течение 10 мин), перемешивают 1 ч при 0 С и 4 ч при комнатной темо пературе, выпавшую дициклогексилмочевину отсасывают на фильтре (2,2 г), эфирный фильтрат встряхивают с водным раствором бикарбоната натрия и дважды с водой, эфирную фазу упаривают, получают 3 г требуемого вещества в виде бесцветного вязкого масла, содержащего незначительное количество дициклогексилмочевины. Данные элементного анализа, ИК-, ПМР- и масс-спектров подтверждают структуру этого соединения.

Пример 122. 1-(4-Сульфамоил бензоил)-2-цианоазиридин.

К суспензии 2,01 г 4-сульфамоилбензойной кислоты и 0,68 г 2-цианоазиридина в 30 мл тетрагидрофурана добавляют порциями при комнатной температуре 2 r дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 3 ч при комнатной температуре, выпавшую дициклогексилмочевину отсасывают на фильтре (1,4 r), фильтрат упаривают в вакууме, остаток после упаривания растворяют в 70 мл этилацетата, от фильтровывают от 0,3 г выпавшего вещества, встряхивают этилацетатный фильтрат с водным раствором бикарбоната натрия и затем дважды с водой, органическую фазу высушивают и упаривают в вакууме. Растертый с эфиром остаток после упаривания (2,1 г) ,плавится при 162-165 С. 1,7 этого остатка кипятят в 170 мл хлороформа, причем 0,55 г вещества с т.пл. 148-150 С остаются нераствоО ренными. После охлаждения хлороформного раствора получают еще 0,2 г этого вещества. Полученные таким образом 0,75 r кристаллов с т.пл.

148-150 С кипятят еще раз в 70 мл

О хлороформа, причем после охлаждения до комнатной температуры получают 0,65 r требуемого -вещества с т.пл. 145-146оС.

Пример 123. 1-Сорбоил-2цианоазиридин.

10 К раствору 1,38 r 2-цианоазиридина и 2,4 r триэтиламина в 30 мл эфира прибавляют по каплям при 0 С раствор 2,6 г хлорангидрида сорбиновой кислоты (т.кип. 73 C/12, по15 лученного из сорбиновой кислоты и тионилхлорида) в 10 мл эфира, перремешивают 1 ч при О C и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1 (2,68 г), встряхивают эфирный фильтрат дважды с водным раствором бикарбоната натрия, эфирную фазу упаривают, получают 2,72 г вещества 1 .г этого вещества подвергают хроматографической очистке на колонке с сяликагелем (200 r силикагеля, элюирование смесью толуолгексан 9:1) и таким образом получают 0,75 г требуемого вещества с т.пл. 56-58 С.

О

Пример 124. 1-(Роданин-Nметилкарбоннл)-2-цианоазиридин.

К раствору 0,34 r 2-цианоазиридина и 1,06 r днциклогексилкарбодиимида в 20 мл эфира прибавляют по каплям при комнатной температуре раст« вор 0,95 г роданин-N-уксусной кислоты в 30 мл эфира, перемешивают

3 ч при комнаТной температуре, отсасывают на фильтре выпавшие кристаллы (1,8 r), перемешивают их с

40 10 мл этилацетата и получают после упаривания последнего в вакууме

0,6 r требуемого соединения в виде вязкого оранжевого масла, содержащего незначительное количество этил45 ацетата. Вещество неустойчиво при комнатной - температуре. Данные элементного анализа, ИК-, ПИР- и массспектров подтверждают структуру этого соединения.

5р П.р и м е р 125. 1-(5-Фецил гидантоил)-2-цианоазиридин.

К суспензии 1,94 r N-фенил-Ф— карбоксиметилмочевины (т.пл. 195 197ОС) и 0,68 г 2-цианоазиридина в 40 мл эфира прибавляют по каплям при перемешивании раствор 2 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл эфира, перемешивают 4 ч при комнатной температуре, после чего выдер60 живают смесь в течение ночи при той же температуре, Смесь фильтруют, промывают твердый продукт . (3,6 r) эфиром, растирают его со

100 мл этилацетата, отсасывают иа

65 фильтре нерастворившуюся дицикло39

1077565,гексилмочевину (т.пл. 225-227 С), промывают фильтрат насыценным водным раствором бикарбоната натрия и затем несколько раз водой, высу- . шивают органическую фазу, упаривают этилацетатный раствор в вакууме, твердый остаток после упаривания растирают с эфиром и получают таким образом 1,1 r требуемого вещества (т.пл. 114-116 С), которое содержит незначительное количество 3-фенилгидантоина и дициклогексилмочевины.

Пример 126 1-(4-.Ацетамидометил-1-циклогексилкарбонил)-2цианоазиридин.

К 3,94 г транс-4-ацетамидометилциклогексан-1-карбоновой кислоты (т.пл. 148-152 С) и 1,36 r 2-цианоазиридина в 80 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 4 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают 4 ч при комнатной температуре и оставляют смесь на ночь. Образовавшуюся твердую Фазу (5,6 r) отсасывают на фильтре, промывают тетрагидрофуранрм и эфиром, объединяя промывные жидкости с фнльтратом, фильтрат упаривают в вакууме, получают

4,18 r вещества в виде масла. Масло растворяют в этилацетате, встряхивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем несколько раз с водой, органическую фазу упаривают, маслообразный остаток после упаривания (3,3 r) дважды растирают с эфиром, получают 1,8 r вещества с т.пл. 97-1000С, из которого после растирания с этилацештом (приблизительно 50 мп) выделяют

0,5 г нерастворимого продукта с т.пл. 190-193 С, в то время как из упаренного фильтрата после растирания с эфиром получают 1 г требуемого вещества с т.пл. 92-94 С.

Пример 127. 1-(1-5-ХлорФенилциклопентан-1-карбойил)-2цианоазиридин.

K смеси 0,68 r 2-цианоаэиридина и 1,2 r триэтиламина в 40 мл эфира прибавляют по каплям при 0-5 С раствор 2,43 г хлорангидридп 1-(,4- . хлорфенил)-1-циклопентанкарбоноВой кислоты (т.кип. 176-1786C/12) в

40 мп эфира, перемешивают 1 ч при

О С и 2 ч при комнатной температуре, выпавшуо соль с HC1(1,35 r) отсасывают на фильтре, фильтрат экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, эфирную фазу высушивают и упаривают, получают 2,5- r вещества s виде масла, которое кристаллизуется при стоянии.

Таким образом получают 2,5.-r требуемого вецества с т.пл. 80-82 С. 0

Пример 128. Циклогекаан1,2-дикарбоннл-бис-1-(2-цианоазиридин).

К ауспензии 1,72 г цисциклогексан1,2-днкарбоновой кислоты и 1,88 г

2-цианоазирндина в 30 мл эфира прибавляют по каплям раствор 4,1 r дициклогексилкарбодиимида в 20 мп эфира, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, оставляют на ночь, 10 образовавшуюся днциклогексилмочеви,ну(т.пл. 227-230ОС) отсасывают на фильтре, эфирный Фильтрат дважды экстрагируют водой, эфирную фазу упаривают, получают 3,02 г вецества

I5 в виде желтого масла. Масло очицают хроматографией на колонке с силикагелем (600 r силикагеля, элюирование смесью толуол-диоксан 8:2). Та ким образом получают 1,02 r требуе2О мого вещества в виде вязкого прозрачного масла, которое содержит небольшое количество воды и диоксана. Данные элементного анализа, ИК-, IIMP- и маса-спектров подтверждают структуру требуемого соединения.

Пример 129. 1-(3-Камфорокарбонил)-2-цианоазиридин.

К раствору 1,96 r DL-3-камфорной кислоты и 0,68 r 2-цианоазиридина-.

О в 60 мп эфира прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор

2 r дициклогексилкарбодиимида в

20 мл эфира, перемешивают 3 ч и оставляют на ночь. Образующуюся дициклогексилмочевину (2,18 r) отсасывают на фильтре, фильтрат концентрируют до объема примерно 50 мл и оставляют на ночь в холодильнике, после чего выпадает еще 0,03 r дициклогексилмочевины. Отсасывают

40 и испаряют фильтрат в вакууме (напоследок в высоком вакууме), получают 2,44 г требуемого вещества в виде бесцветного вязкого масла, которое содержит незначительное ко45 личество 3-камфарной кислоты. Дан-ные элементного анализа, ИК-, ПМРи масс-спектров подверждают структуру требуемого соединения.

Пример 130 ° 1-(3-Ацетил5о,пропионил)-2-цианоазиридин.

К раствору 3,48 r левулиновой кислоты и 2,04 г 2-цианоазиридйна в 90 мл эфира добавляют по каплям при комнатной температуре раствор

55 б r дициклогексилкарбодиимида s

45 мп эфира, перемешивают 5 ч при комнатной температуре, оставляют ,на ночь, затем отсасывают на Фильт ре образующуюся дициклогексилмочеQ) вину (5,7 г, т.пл. 226/228 С), фильтрат упаривают примерно до 1/3 объема, промывают водным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, эфирную фазу испаряют, после этого

65 остается 4,3 s масла. Водную фазу

42

41

1077565 повторно экстрагируют этилацетатом и очищенный этилацетатный экстракт высушивают в вакууме, после этого остается 1,2 r масла, которое состоит в основном из требуемого вещества и 2-цианоазиридина. Масло их

1остатка после упаривания эфира

:(4,3 г) оставляют на несколько дней в холодильнике, после этого обра: зуется кристаллизат, который вновь растирают примерно с 10 мл воды.

Так образуется 1,05 г кристаллов

rc т.пл. 93-94oC (N-3-ацетилпропионилдициклогексилмочевина). Очищенный водный фильтрат затем вновь экстрагируют этилацетатом, высушивают .очищенный этилацетатный экстракт и испаряют его a вакууме. Так получают 2,8 r требуемого вещества в виде бесцветного масла. Данные элементного анализа, ИК-, ПМР- и массспектры подветрждают структуру требуемого соединения.

Пример 131. Тиодигликолил-1-(2-цианоазирндин).

Раствор 3 г тиодигликолевой кислоты и 8,6 г дициклогексилкарбодиимида перемешивают с 2,7 r 2-цианоазиридина в 60 мл тетрагидрофурана в течение 2 ч на бане со льдом.

После отделения очищают выпавшую дициклогексилмочевину этилацетатом .на колонке с силикагелем и получают

2,5 r бесцветного масла.

Пример 132. Дигликолил-SuO1-(2-цианоазиридин).

Продукт, полученный из 1,34 r дигликолевой кислоты описанным выше способом, перекристаллизовывают из этилацетата — эфира. Получают 0,75 г продукта, который плавится при 112 С. !

Пример 133. 1-(11-Ацетиламиноундеканоил)-2-цианоазиридин.

Аналогично описанному выше из

2,43 r 11-ацетаминоундекановой кислоты получают 0,85 г масла, которое кристаллизуется иэ эфира и пла вится при 62-65ОC.

Пример 134. Бензолфосфорно-1-(2-дианоазиридин).

3 r 2-цианоазиридина и 6,1 мн триэтиламина растворяют в 120 мп диоксана. Затем добавляют по каплям

3,9 г дихлорида бензолдифосфоновой кислоты, оставляют на ночь при комнатной температуре и отделяют затем выпавшую соль. Остаток после упаривания очищают диоксаном на колонке с силикагелем. После обработки лигроином получают 0,85 r кристаллов с т.пл. 116-121 С, Пример 135. 1-(Феноксиоксифорил )-2-цианоазиридин.

1,74 r монофенилового эфира фосфорной кислоты и 1,39 мл триэтиламина суспендируют в 17,4 мл тетрагидрофурана. После добавления 0,68 r 2-цианоазиридина образуется прозрачный раствор, который смешивают на ледяной бане с 2,16 г дициклогексилкарбодиимида. Через. 2 ч отделяют выпавшую дициклогексилмочевину и получают после очистки 2,4 r триэтиламмониевой соли в виде желтоватого масла.

Пример 136. Дитиодиацетил Ю -1-(2-цианоазиридин).

3,6 г дитиодиуксусной кислоты растворяют в 72 мл эфира, охлаждают .и добавляют 2,7 г 2-цианоазиридина и 8,6 г дициклогексил арбо15 диимида. Через 2 ч отделяют выпавшую дициклогексилмочевину и остаток после упаривания очищают смесью ксилол †.метилэтилкетон на колонке с силикагелем. Получают 2,2 г желтоватого масла.

Пример 137, R-(†)-(g,-Метоксн.фенилацетил)-2-цианоазиридин .

1 r Н(-)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоты растворяют в 10 мл эфира. При охлаждении льдом добавляют 1,3 r дициклогексилкарбодиимида

I .и через 15 мин - 0 4 r 2-цианоазиридина s 2мл эфира Смесь охлаждаютг

2 ч на ледяной бане, затем отделяют выпавшую дициклогексилмочевину, упа ривают фильтрат и получают 1,2 г вещества .в виде масла.(%5 =-99,0 С (C 0,5; этанол), 1

S(+)-1-(e -Метоксифенилацетил)-235 цианоазир

Оптический антипод получают аналогично из S(+)-2-метокси-2-фенилуксу ной кислоты также в виде масла. (61 =+39,9 .(С 0,5; этанол).

" Пример 138. 1-N-Метилглицил4О 2-цианоазиридин.

Суспензию 3 r N-мезилглицина, 1,36 г 2-цианоазиридина и 4,32 г дициклогексилкарбоднимида в 30 мп эфира перемешивают 2 ч на ледяной

45 бане. Затем отфильтровывают образовавшуюся дициклогексилмочевину и фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат — лигроин и получают 1 17 r

"o

5р белых кристаллов с т.пл. 83-88 С.

Пример 139. Бензолтйофосфоно-Ьо0-1-(2-цианоазиридин)

1,36 r 2-цианоазиридина и 2,78 мл триэтиламина растворяют в 27 мп (у бс. эфира. При 0-5оС прибавляют по каплям раствор 2,11 r бенэолтиофосфонодихлорида в 21 m абс. эфира. Через 2 ч выпавшую соль отделяют, фильтрат упаривают, остаток очи60 щают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Таким образом получают 1,75 г вещества в виде желтоватого масла.

Пример 140. Феноксифосфору -ил-Suc -1-(2-цианоазиридин).

43

1077565

IIIIggIIg Заказ 7 8Z/5 5 Тираж 4 19 Подписное

Филиал OIIII "Патент"., r. Ужгород, ул. Проектная,4

5,4 r 2-цианоазиридина и 11,1 мп триэтиламина растворяют в 1()8 мл

Йбс, эфира. При 5-10 С прибавляют по каплям 8,4 r феноксифосфорилдихлорида в 84 мл абс. эфира. Через

2 ч отфильтровывают выпавшую соль, остаток после упаривания фильтрата очищают на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Получают

О

0,7 r вещества с т.пл. 81-88 С.

П р и.м е р 141. 1-(Дифениламинофосфорил)-2-цианоазиридин, Раствор 2,67 г хлорангидрида дианилида фосфорной кислоты в 10-крат- ном количестве абс..тетрагидрофурана прибавляют по каплям при охлаждении льдом к раствору 0,68 г 2цианоазиридина и 1,38 мп триэтиламина в 13,6 мл тетрагидрофурана.

Через 2 ч соль отфильтровывают и фильтрат упаривают. При растирании остатка с этилацетатом получают

1,26 r вещества с т.пп. 169-172 С.

Пример 142. 1-(Бензолметоксифосфонил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогичным образом из

5 г хлорангидрида бензолметокси- фосфоновой кислоты 1,9 r вещества в виде светло-желтого масла.

Пример 143. 1-Диметоксифосфорил-2-цианоаэиридин.

Требуемое соединение в виде масла получают из хлорангидрида диметилового эфира фосфорной кислоты аналогичным образом. Спектральные данные подтверждают его структуру.

Пример 144. 1-(3-Метилмеркаптопиридазин-6-карбонил)-2цианоазиридин.

2,2 г 3-карбокси-6-метилмеркаптопиридазина суспендируют в 22 мл О эфира, добавляют 0,88 г 2-цианоазиридина и 2,8 r дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 2 ч в ледяной бане. После выдерживания в течение ночи суспензию фильтруют, фильтрат упаривают, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Получают 0,4 r вещества с т.пл. 97100 С.

Пример 145. 1-(И -(Пиридин.2-карбонил)-глицил1 -2-цианоазиридин, 3,6 r N-(пиридин-2-карбонил)-глицина суспендируют в 36 мл тетрат фцрофурана, добавляют 1,36 r 2-цианоазиридина и 4,3 r дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 2 ч в ледяной бане, после отделения дициклогексилмочевины получают 2,85 г вещества в виде желтоватого масла.

Пример 146. 1-(Этанметоксифосфонил)-2-цианоазиридин.

1,29 г 2-цианоазиридина растворяют в 13 мп абс. эфира, Добавляют

2,63 мл триэтиламина, затем прибавляют по каплям при охлаждении льдом 2,7 r хпорангидрида этанметоксифосфоновой кислоты. Через 3 дня

10 отфильтровывают выпавший хлоргидрат триэтиламина и получают 2,95 г растворимого в воде вещества в виде масла.

Пример 147. 1-(N -.L-Фене-.. тилсукционамоил ) -2-цианоазиридин.

2,21 г полуамида N-g-L-фенетилянтарной кислоты, 0,68 г 2-цианоазиридина и 2,16 г дициклогексилкарбодиимида перемешивают 2 ч в ледяной бане в 22 мп тетрагидрофу рана. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре отделяют выпавшую дициклогексилмочевину и получают вещество в виде жел0

25 товатого масла ) =-94, 2 (С О, 5;

D этанол), Пример 148. 1-(N-о -D-Фенетилсукцинамоил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогичным образом из

30 D-кислоты. Вещество имеет вид желтоватого масла.(М)в =+92,0 С (С 0,5; йв в этанол ) .

Пример 149. 1-(N-Ацетилглицил )-2-цианоазиридин.

К 11,7 г N- ацетилглицина в 400 мп абс. хлористого метилена добавляют

11,5 мп N-метилморфолина. При охлаждении на ледяной бане прибавляют по каплям раствор 13,8 мл изобутилхлорформиата в 100 мл абс. хлористо40 ro метилена и через 15 мин раствор

6,8 г 2-цианоазиридина в 100 мл абс. хлористого метилена. Перемешивают

2 ч на холоде. После выдерживания в течение ночи при комнатной темпе45 ратуре упаривают в вакууме, остаток растворяют в ацетоне, причем хлоргидрат N-метилморфолина не переходит в раствор. Остаток после упаривания ацетона перекристаллизовывают из

50 смеси эфир — метанол 1:1.-Получают

8,4 r белых растворимых в воде кристаллов, которые идентичны как продукту, укаэанному в примере 30, так и продукту взаимодействия 2-ци55 аноаэиридина с N-ацетилглицилхлоридом в этилацетате в присутствии три этиламин: .