Способ получения производных тиазоло(3,2- @ )бензоксазина-1, 3,возможно в виде их диастереоизомерных форм или их смесей, в свободном виде или в виде солей с щелочными металлами

 

Способ получения производных тиазоло- 3, 2-е - бензоксазина-1,3 общей формулы чДЗ т «2 где R - в од ород, галоген , С -С -алкил или С -С -алкоксил; Р.2 - водород,галоген или алкоксил; R водород или карбоксил} X - кислород или сера, причем когда R, - карСоксил, возможно в виде их диастереоизомерных форм или их смесей-, в свободном виде или в виде солей с щелочными металлами/отличающийся тем, что соединение общей формулы , где R -rRj имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы СО Y-C-Y, . . yi где X имеет указанные значения; У хлор ,имидазолил,(бензимидазолил,триаэолиЛ , бензтриазолил или пиразолил, в органическсм растворе в интервале температур от 20°С до температуры кипения реакционной смеси, причем, когда У - хлор, в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта, а когда R - карбоксил, целевОй продукт выделяют в виде диастереризмерных форм или их смесей, в свободном виде или в виде солей . с щелочньот металлами.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ . РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ Х

Р-", Х

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2993203/23-04 (22) 03. 10;80 (31) 7924833 (32) 05. 10.79 (33) Франция (46) 07.02 84, Бюл. 9 5 (72) Кристиан Берже, Даниэль Фарж, Клод Мутоннье и Жарар Вольфф (Франци.я) (71) Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) (53) 547.789.61 867. 2 ° 07 (088 ° 8) . (56) 1. Патент СССР В 797576, кл. A 61 К 31/535, 1978.

2. Гетероцикличеокие соединения.

Под ред. Р.Эльдерфнлда. М., т.5, 1961, с. 316. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАЗОЛО-(3, 2-С) -БЕНЗОКСАЗИНА-1 3, ВОЗМОЖНО В ВИДЕ ДИАСТЕРЕО"ИЗОМЕРНЫХ

ФОРМ ИЛИ ИХ СМЕСЕЙ, В СВОБОДНОМ ВИДЕ

ИЛИ В ВИДЕ СОЛЕЙ1С а{ЕЛОЧНЫМИ bhTA31-:

ЛАМИ. (57) пособ получения производных тиаэоло-(3,2-c)-бенэоксазина-1,3 общей формулы 2 где R — водород, галоген, С» -С4-алкил или С -С4-алкоксил;

Р.2 — водород, галоген или С4-С4 алкокснл;

SU„„A

Rg - .водород или карбоксил; кислород или сера, причем когда Rq - карбоксил, возможно в виде их дйастереоизомерных форм или их смесей; в свободном виде или в виде солей с щелочными металлами, о т— л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

К

З2 2 где.R †.В9 имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Y- C- Г

Ф

Х где Х имеет указанные значения; ухлор,имидазолил,,бензимидаэолил, триаэолил, бенэтриаэолил или пираэолил, в органическом растворе в интервале температур от 20 С до температуры кипения реакционной смеси, причем, когда У вЂ” хлор, в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта, а когда Rg - карбоксил, целевой продукт выделяют в виде днастереоизмерных форм или их смесей, в свободном вице или в виде солей с щелочными металлами.

l072810 к(2 I где R< " водород„галоген;

С; - С4- алкил или С4 -С4 алкоксил

В2" водород„галогей, С4-С4 †. алкоксил; и - водород,или карбоксил1

X.- кислород или сера, причем, когда Rg †. карбоксил, возможно в виде их диастереоиэомерных форм или их смесей, в свободном виде или в виде солей с щелочными металлами, которые обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в медицине °

Известен способ получения произ..водных 1,3-бенэоксаэин-2;4-диона,обладающих наряду с анальгетической жаропонижающей и противовоспалительной активностью взаимодействием провзводного салициламида с этилхлорформиатом (1). Цель изобретения — получение новых производных 1,3-бензоксазина: производных тиазоло-(3,2-с)-бензок. саэина-1,3, обладающих наряду с анальгетической противовоспалительной и антитермической активностью.

Указанная цель достигается основанным на реакции взаимодействия

f"аминсжпиртов и производных угольной кислоты (2) способом получения соединений общей формулы 1, который заключается в том, что соединение общей формулы солью органической кислоты. Образовавшаяся соль осаждается после возможного концентрирования ее раствора(ее выделяют путем отфильтровывания или декантации) °

Предлагаемые продукты или их соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они представляют собой весьма ценные анальгетические вещества, Некоторые из них являются также противовоспалительными и анФитермическими.

35 Анальгетическая активность установлена при проведении испытаний на крысах при дозах, находящихся в интервале между 5 и 200 мг/кг при введении оральным способом.

4р Противовоспалительная активность установлена при проведении испытаний на крысах при дозах между 25 и

250 мг/кг оральным способом.

Антитермическая активность установлена при прзведении испытаний на крысах при дозах между 5 и 50 мг/кг оральным способом.

Кроме того, опредеяяют острую токсичность продуктов общей формулы

1, которая выражается показателем

DL>< и превышает 900 мг/кг при ораль ном введении и при проведении испытаний на мышах.

Пример 1. 85,4 r 2-(2-оксифенил) тиаэолидина растворяют в

300 мл тетрагидрофурана, За 10 мин прибавляют раствор 93,3 г N.,N-тиокарбонилдиимидазола в 700 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холобр дильником и кипятят 20 мин. После этого раствор охлаждают до 20 С и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,67 кРа) при 30 С. Остаток растворяют в

1200 мл хлористого метилена. ПолуЗ1 Rg

У К

II к. R -Rq имеют указанные значения, . двергают взаимодействию с соедине.<ием общей формулы

Y-C-Y

Иэ Обретение относи тс я к способу получения новых производных тиазоло- (3 2-c) -бензоксаэина-1,3 общей формулы где Х имеет указанные значения;

У - хлор, имидаэолил, бенэимидазолил, триаэолил, бенэтриазолил или пираэолил, в органическом растворителе в интервале температур от 20 С до температуры кипения реакционной смеси, причем, когда у — хлор, в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта, а когда R - карбоксил, целевой продукт выделяют в виде днастереоизомерных форм или их смесей, в свободном виде илн в виде солей с щелочными металлами.

Реакцию можно вести в среде органического ароматического растворителя, например бензола или толуола, хлорированного углеводорода, например хлористого метилена, хлороформа. или 1,2-дихлорэтана, или простого

10 эфира, например диэтильвого эфира, тетрагидрофурана или диоксана. В качестве основания используют такое азотосодержащее органическое основание, как триэтиламин. В том слу15 чае соединения формулы 1 могут быть . очищены при использовании таких фиэических методов, как кристаллизация или хроматография.

Соли новых продуктов могут быть получены при воздействии щелочи в подходящем растворителе, таком как спирт; простой эфир или вода, или в результате реакции обмена с щелочной

1072810 ченный раствор проьаавают двумя порциямк дистиллированной воды по

1500 мл и сушат над сульфатом натрия.

Раствор фильтруют в присутствии обесцвечквающего древесного угля.к выпаривают досуха при пониженном давлении (100 мм фт.ст .) при 20 С, Остаток перекрксталлкзовывают в..

1000 мл абсолютного спирта. Кристаллы выделяют путем отфкльтровываикя и сушат при пониженном давлении 10 (0,5 ьел рт.ст.) при 40©С. При этом получают 51,6 г 5-тиоксо-2,3,5,10sтетрагидротиазоло-(3,2-.с)-;ьензоксазина-1,3 в форме белых кристаллов, плавящихся по Кофлеру при 127 С. )5

П р, к и е р 2, 36,2 г 2-(2-окскфенил) тиазолидина растворяют в

400 мл хлористогО метилена. Прибав-. ляют. 35,6 r . N,М -тиокарбонилдиимида, зола и ведут реакцию при перемешивании в течение 14 ч. Раствор фильтруют и Фильтрат концентрируют, выпаривая его досуха при пониженном давлении (100 мм рт.ет.) при 20 С. 0c-. таток растворяют в 350 мл этилацетата. Полученный раствор проьывают двумя порциями воды по 300 мл, затем сушат над сульфатом натрия и фильтруют в присутствии обесцвечкsasxaего древесного угля. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном . давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С.

О. . Остаток растворяют в 60 мя этанола.

Кристаллы отжимают и сушат при пониженном давлении .(0,5 мм рт.ст., О,07 кРа) при 400С. При этом полу- 35 чают 9,9 г 5-тиоксо-2,3,5,10s-.òåò-, рагидротиазоло- (3, 2-с) -бензоксази на-l, 3; характеристики которого идентичны характеристикам продукта ,из примера 1. 40 .Пример 3. К раствору 4,2 мл тиофосгена в 50 мл тетрагидрофура-. на прибавляют по каплям для поддержания температуры на уровне Зо С о раствор 10 г 2-(2-оксифенил тказоли- 4 дина и 15,4 мл триэтиламина s 50 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешквают 30 мнн при 20 С после завершения прибавления. Растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при 40 С и остаток растворяют в смеси из 100 мл зтилацетата и 100 мл воды. Водную фазу отделяют путем декантацки и органическую фазу проьивают 100 мл водного насыяенного раствора бикарбоната натрия, а затем 100 мл дистиллированной воды. Органическую Фазу сушат над сульфатом натрия и Фильтруют в присутствии обесцвечивающего древесного угля. Растворитель выпаривают 60 досуха при пониженном давлении (20 мм рт ст ) при 40 С.При этом получают 7,3 г 5-тиоксо-2,3,5,10в тетрагидротиазоло-(3,2-с)-бензьксазина.-х, 3, характеристики которого идеи" 5 т кчны характеристикам продукта из примера 1.

Пример .4. 14 мп триэтиламкна прибавляют к суспензии 11,6 г . хлоргидрата цистеамина в 80 мп

1,2-дихлорэтана. Смесь нагревают до температуры кинения с обратным холодильником и прибавляют за 2 мин

10,5 мп салицилового альдегида.

Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником

15 мин и образовавшуюся воду удаляют путем азеотропной;отгонки. После этого прибавляют, раствор 22,2 r

N И-тиокарбонилдкмидазола в 80 мл

1,2-дкхлорэтана в течение 2 мин. После этого смесь поддерживают при температуре Кипения с обратным холо- . дильником, а затем охлаждают до 20 С.

Полученный раствор проьывают тремя порцкяьы дистиллированной воды по

150 .мл. Органическую Фазу сушат .над сульфатом натрия, фильтруют в присутствии обесцвечивающего древесного угля, затем упаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) прк

40 С до объема 20 мл. Этот раствор

|фильтруют через колонку (диаметр

3 см), содержащую 60 г двуокиси кремния. Элюируют при помощи 200 мл

1,2-дихлорэтана. Фильтрат и элюат упаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С и остаток растворяют в 15 мл этилацетата при температуре кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают и выдерживают .при 4 С s течение 1 ч.

Кристаллы выделяют путем отфильтровывания ° При этом получают 2,2 r

S-тиоксо-2,3,5,1О в-тетрагидротиазоло-(3,jl-ñ)-бензоксазина-l, 3, характеристики которого идентичны характеристикам продукта нз примера 1.

Пример 5. 22,7 r и 0 -тиокарбонилдииьыдазола прибавляют к раствору 25 r 2-(5-хлор-2)-оксифенилтиаэолидина.в 270 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 25 ьин После этого раствор охлаждают и выдеркивают при О С s течение 1 ч. Полученные кристаллы выделяют путем отфильтровывания проьивают двумя. порциями холодного тетрагидрофурана по 30 мл и сушат при пониженном давлеиик

-(0,5 мм рт.ст.) при 40еС. При .этом получают ll г 9-хлор-5-тиоксо-2,3, 5,10в-.тетрагидротиазоло-(3,2-с)-беи-., зоксазина-1,3 в форме белых кристаллов. Температура плавления по Кофлеру 261вС.

П р к м е р 6. 23<1 г и йтиокарбоиклдиимкдаэола прибавляют к раствору 25 г 2-(2-окси-3-метоксифенкл) тиазолидкна в 270 мл тетрагкдрофураиа, Полученный раствор нагревают прк

1072810 ют и сушат твердое вещество при пониженном давлении О, 5 мм рт. ст., О, 07 кРа при 20 С. При этом получают 190 мг натриевой соли 3-карбокси-5-тиоксо65 -2,3,5,10в-тетрагидротиазоло-(3,2-с)температуре кипения с обратным холодильником 25 мин. Раствор охлаждают и выдерживают при 0ОC в течение

2 ч. Образовавшиеся кристаллы выделяют путем отфильтровывания, после чего их промывают порциями холодного тетрагидрофурана по 50 мл и сушат при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40 С. При этом получают 12,5 r белых кристаллов

7-метокси-5-тиоксо-2,3,5,10в-тетрагидро-тиазоло-(3, 2-c) -бензоксазина1 3, .Температура плавления по Кофлеру 173 С.

Пример 7. 25,3 г N N-тиокарбонилдиимидазола прибавляют к раствору 30 г 2-(2-окси-5-метоксифенил) тиазолидина н 300 мл тетрогидрофурана. Смесь перемешивают, нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 10 мин а затем охлажо

1 дают .до 20 С, Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С и остаток раствоо ряют н 300 мл этилацетата. Промывают тремя порциями дистиллированной воды по 200 мл и сушат органическую фазу над сульфатом натрия и раствор фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при 40 С и полученный ocrà oê хроматографируют на колонке (диаметр 3 см), содержащей 500 г двуокиси кремния ° Злюируют 4000 мл смеси этилацетат-циклогексан (3:7 по объему), собирая фракции по 500 мл ° Фрак ции 4-7 объединяют и растноритель выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40ОС.

Полученный продукт растворяют в

100 мл диэтилоного эфира и более нерастворимые кристаллы выделяют путем отфильтронынания. При этом получают 7,5 r 9-метокси-5-тиоксо-2, 3, 5,10в-тетрогидротиазоло-(3,2-c)— е бензоксазина-1,3. Температура плавления по Кофлеру 134 С, Пример 8. 45 25 г 2-(2-оксифенил)-тиазолидина растворяют н

500 мл хлористого метилена. Прибав— ляют 40,5 г N,N-карбонилдиимидазола и ведут реакцию при перемешивании

14 ч. Раствор концентрируют, выпаривая его досуха, при пониженном давлении (100 мм рт.ст.) при 20 С. 0статок растворяют в 500 мя этилацетата и полученный раствор промывают двумя порциями дистиллированной воды по 500 мл. ОрганичеСкую фазу сушат над сульфатом.натрия и фильтру-ют в присутствии обесцвечинающего древесного угля при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке (диаметр 60 мм), содер> жащей 500 г двуокиси кремния. Элюируют последовательно смесями этилацетата и циклогексана с возрастающей концентрацией этилацетата (10:90 по объему, 400 мл, затем 20:80 по объему, 4000 мл) . Собирают фракции по 350 мл. Фракции 11-13 объединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст ° ) при 40 С.

При этом получают 12 г белых кристаллов 5-оксо-2,3,5,10в-тетрагидротйазоло-(3,2-с)-бензоксазина-l,3.

Температура плавления по Кофлеру

10 77оС.

Пример 9. 28 мл триэтиламина прибавляют к суспенэии 45 г

4-L-карбокси-2-(2-оксифенил)-тиазолидина в 600 мн хлористого метилена, 15 а затем ведут перемешивание смеси в течение 20 мин при 20оC. Прибавляют

71, 2 r N,N-тиокарбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 20 С в течение 18 ч. После этого растворитель

20 выпаривают при пониженном давлении (100 мм рт.ст) при 20 С и остатоК растворяют в 500 мл дистиллированной воды. Поверх водной фазы наливают 500 мл втилацетата и смесь перемешивают. Величину рН смеси доводят до 2 путем прибавления 4 н. соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, а водную фазу экстрагируют тремя порциями этилацетата по 100 мл.

Органические фазы объединяют и экстрагируют при помощи 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Поверх водной фазы наливают 100 мп этилацетата и подкисляют до рН 2 путем прибавления 4н. сЬля1 ной кислоты, Органическую фазу отделяют путем декантации, сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют н присутствии обесцвечивающего древесного угля и концентрируют, выпа40 ривая досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) при 40 С. Маслянистый остаток растворяют в

600 мл смеси этанол-вода (1:1 по объему) . Раствор выдерживают при

45 40 С и течение 1 ч затем кристаллы о ныделяют путем отфильтровынания и сушат ° При этом получают 9,2 r 3-карбокси-5-тиоксо-2,3,5,10в-тетрагидротиазоло-(3,2-с)-бензоксазина-1,3ЗВ, 10вЯ в форме белых кристаллов.

Температура плавления r.î Кофлеру

225ОС (с разложением).

203 мг З-карбокси-5-тиоксо-2,3, 5,10в-тетрагидротиазоло-(3,2-с)— бензоксазина-1,3-3В, 10BS растворяют в растворе 64 мг бикарбоната натрия в 7,6 мл воды. Полученный раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст. ) при

40 С и остаток растворяют в 25 мл.

60 этилового эфира. Суспензию фильтру7 1072810 8

- бензоксазина-1,3-3R, 10вЯ в форме II р и м е р 13. К 8,8 r 2-(3-хлорбелого порошка. Спектр поглощения в 2-оксифенил)-тиазолидина в 50 мя (таблетки с тетрагидрофурана добавляют раствор инфракрасной váëàcòè (та летки характерные по- 8,8 г N,N тиокарбонилдиимидазол

L азола в

Пример 10. 24 мл триэтилами- " смесь 10 мин при температуре кипения н ии 38 4 г ...Реакционной смеси. Концентрируют досуна прибавляют к суспенэии 3, г м (20 мм

-2-(2-оксифенил) тиаэо- ха под сниженным давлением (мм

) и 40оС. О т ок. Разбавляют 250 мл этилацетата Проьиваю аги оф рана.. Рт.ст. пр

10 400 мл водного раствора с 10а линия с обр ния с об атным холодильником до полного аство ения, а после этого монной кислоты затем 100 мл насыта натрия сушат над сульфатом нат60 7 г N И-тиокарбонилдиимидазолав и т 15 ц ечивающей сажи и концентрируют держивают при темпер тур в .досуха под пониженном давлением с обратным холодильником 10 мин, затем охлаждают и концентрируют д - (0 . ) суха при пониженн д ном авлении (20 мм таллизуют в см этанола. еляют Фильтрацией и сушат. под т.ст. и и 40 С. Полученный остаток лы отдел н ен- Я ;пониженным давлением (0,5 мм рт.от, растворяют в 200 мл водного насыщен0.,07 кра) при . олуч

40СП чают 34г ного раствора бикарбоната натрия., ч ла етата 7-хлор-5" тиоксоПромывают двумя порциями этилац т ротиазоло- (3, 2-c) -бензоксазина-l, 3, по 200 мл, затем поверх водной фазы Ротиаз ло, с е плав ящер.ося при наливают 200 мл этилацетата и подвещества содержа2 и тем прибавления 75 Лекарственные в кисляют до РН путем при ав оты. О ганическую щи е производное описываемое форму4 н. соляной кисл т . p (1) ом состоянии возможI фазу отделяют путем декантаци . д и Во - лой { ), в чист и слоты или н аз экстрагируют 100 мл этилаце- ны в форме свободной кислот ую.ф т фармацевтически приемлемой соли, и тата. Органические фазы объединяют, со е жащие их преп с тствии обесцвечи- фармацевтические, содержащ е

30 т„,, ч„,нии п,„ „„ж н . б телем или добавкой, ном авлении с .одним раз авителем досуха при пониженн д п и 40 С. При этом . совместимо и и фармацевтически прием(20 мм рт.ст.) при и огут употребляться орально, получают, г

7 5 r 3-карбокси-5-тиоксо- лемо, мог

2- )- ектально, парэнтерально или местным

-2, 3, 5, 10в- тетрагидротиазоло- (3, 2-c) - ректальн ина-1 3-3R 10вБ. . образом.

-бензоксазинаВ качестве препаратов твердого

Пример 11. 35 .r 2- (2-окси- .типа. для орального введени

* ения могут

-5-метилфенил) тиазолидина растворя-. употребляться табл ан лы. В этих аблетки пилюли, по350 хлористого метилена. рошки, капсулы или гранулы ° активное веПрибавляют 35 г N,NLòèoêàðáoíèë- . 40 препаратах предлагаемое акт в диимидазола и нагревают смесь при щество смешивают с одной или нетемпературе кипения с обратным холо- сколькими инертными д

ыми добавками, такидильником 1 ч, Полученный раствор ми как сахароза, лактоза или крахпромывают при помощи .500 мл дистил- мал. Эти препарат аты могут также солироваиной воды, а затем сушат над 45 держать иные вещ ества например смасульфатом магния и упаривают досу- зочные вещества, а такие как стеарат ха при пониженном давлении (20 мм . магния. рт.ст.) ри и и 40 С. Остаток растворяК исталлы В качестве жидких препаратов для ют в 100 мл этилацетата. Кристаллы ения могут употребс ат и и. пониженном дав- орального введения могут о и (О 5 мм рт, ст. ) при 40 С. При ляться р ленин (9-метил-5-тиоксо- эмульсии, растворы, суспензии, сиро-2 3 5,10в-тетрогидротиазоло(3,2-.с)- пы и эликсиры, соде

Р Ф к ис- разбавители, такие как п

-бензоксазина-1,3 в форме белых кр и . масло, Эти препараты г мо ут также соталлов, плавящихся по Кофл РУ РИ 55, ° . о держать иные вещества, нап апример сма. 159 С.

Пример 12. Проводят опыт чивающие, вкусовые души или стые вепо способу, описанн му пр о в имере 11, щества.

ы я парэнтерального с 15 г 2- (5-фтор-2-окдифенил) -тиа- Препараты для па золидина и 1, г, -тио

4 7 N N-тиокарбоиилг введения могут представлять собой и 150 мл хлористого ме- 60 стерильные водные или неводные раст9- то -5-тиок- воры, суспензии или эмульсии. В катиок воры со-2 3 5 10в-тетрагидротиаэолО честве растворителя

Г I t бе- потреблять воду, проп илен гли коль

t (3,2-c)-бензоксазина-l,3 в форме - у астительиые масат . а плавле- полиэтиленгликоль, рас лых кристаллов. Температур и оливковое- масло, . ния по Кофлеру 180 С у ла, в частности ол

1072810 (o

Составитель З.Латыпова

Техред Л. Пилипенко Коррект ор И . Myc к а

Редактор А.Мотыль

Заказ 161/55 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãîðoä, ул.Проектная, 4 пригодные для инъекции сложные органические эфиры, например этилолеат.

Эти препараты могут также содержать добавки, в частности смачивающие вещества, агенты эмульгирования или агенты диспергирования ° Стерилизацию можно осуществлять, например, при помощи бактериологического фильтра путем введения в препарат агентов стерилизации, путем облучения или путем нагревания. Они могут быть приготовлены в форме твердых стерильных препаратов, которые могут быть растворены в момент применения в стерильной пригодной для инъеКций среде. 15

Препараты для ректального введения представляют собой свечи, которые могут содержать кроме активного вещества такие масла, как масло какао, полусин тети ческие глицериды. 2р

Препараты для местного нанесения имеют форму помад .

Лекарственные вещества являются особенно полезными в терапии для лечения человека благодаря их анальгетическому действию, а также противовоспалительному и жаропонижающему действию. Они особенно пригодны для устранения лечения острых и хронических болей, ревматических и трав— матических болей, зубной боли, нейрологических и внутренних болей или различных других болей (раковые боли), воспалительных заболеваний (анкилозные спондилартриты, острый ревматизм суставов), а.также лихорадочных состояний.

В терапии для лечения человека дозы зависят от искомого эффекта и учитывается длительность лечения, как правило они составляют 1002000 мг в день на взрослого человека, Пример А. Готовят таблетки, содержащие 100 мг активного вещества, следующего состава, г:

5-тиоксо-2,3,5,10в-тетрагидротиазоло-(3,2-с)-бензоксазина-1,3 0,100

Крахмал 0,110

Осажденная кремневая кислота 0,035

Стеарат магния 0,005

Пример В. Готовят раствор, содержащий 110 мг/мл натриевой соли

З-карбокси-5-тиоксо-2,3,5,10в-тетрагидротиазоло-(3,2-с)-бенэоксаэина1,3-3R, 10вБ в воде для приготовления раствора для инъекций. Получен ный раствор распределяют асептическим образом в ампулы из расчета 5 мл на ампулу. Ампулы запаивают и каждая из ннх содержит 0,5 г 3-карбокси-5 тиоксо-2,3,5,10в-тетрагидротиазоло(3, 2-с) -бензоксазина-1, 3.