4-(3,3-диметилтриазено)-n-октаноилбензолсульфамид, проявляющий противовоспалительную активность

 

4-

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) А1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯЫ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21), 3440626/23-04 (22) 19. 05. 82 (46) 07.11.90. Бюл. ¹ 41 (7l) Институт биохимии АН ЛитССР и Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины (72) Д.А.Казлаускас, M.À.Êàæåìåêàéòå, В.И.Астраускас и Ю.Ю.Страукас (53) 547.541.52(088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР № 869267, кл. С 07 С 143/82, 1980 (непубликуемое). 2. Авторское свидетельство СССР по заявке № 3005976, кл. С 07 С 143/78, 1980. . З.Ving-Tsung Lin, Ti Li Loo. Preparation and antitumor activity of

derivatives of 1-phenyl-3,3-dimethyltriazene. - J.Med. Chem. 15, №- 2, 1

1972, р. 201-203.

4. Т.А.Connors and all. Preparation

and antitumor activity of 1-агу1-3,3,dimethyltriazene. — J. Med. Chem., 20, 1977, р. 850.

Изобретение относится к новому химическому соединению, в частности к 4-(3 ° 3-диметилтриазено)-N-октаноилбензолсульфамиду, проявляющему противовоспалительную активность, Вьипеуказанное свойство предполагает возможность его использования в медицинской практике в качестве про» тивовоспалительных средств.

Известен N-)4-(3,3-диметилтриазено)-фенилсульфонил)-изовапериламид (11 формулы т. (51)S С 07 С 303/00, А 61 K 31/63 .

2 (54) (57) 4- (3, 3-ДИМЕТИЛТРИАЗЕНО) -N -ОКТАНОИЛБЕНЗОЛСУЛЬФАМИД, Формулы (СН ) Х-Х=ЪНДО-80тЫНСО(СН1)6СН3 проявляющий противовоспалительную активность. 3 (CH3i1N Мм © 801МНСОСН 1Н

СИЗ который является структурным аналогом предложенного соединения и проявляет противовоспалительную активность.

Известен также 4-(3,3-диметилтриазено)-Ь=,каприноилбензолсульфам ц

P) формулы XZ (сн,),х-1ч=1ч-©-80,ынсО(сн11,сн, 1078847 который является структурным аналогом предложенного соединения и про- . являет противовоспалительную активность.

Однако противовоспалительная активность вышеуказанных структурных аналогов невысока (см.таблицу}.

Целью изобретения является расшире; ние ассортимента 4-{3,3-диметилтриаэено)-производных бензолсульфамида, проявляющих высокую противовоспалительную активность и обладающих низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается предложенным соединением формулы III в (CHg)gN N=N OSOgNHCO(CHg)gCH) Способ получения соединения формулы III, основанный на известных реакциях диаэотирования ароматических аминов с последующим воздействием полученного продукта диметиламинощ в щелочной среде j3J и ацилирования сульфамидиой группы хлорангидридом карбоновой кислоты j4) заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)бензолсульфамид растворяют в ацетоне, добавляют безводный К СО и получают суспензию, к которой при перемешивании при комнатной температуре добавляют хлорангидрид каприловой кислоты в среде абсолютного ацетона и выделяют целевой продукт.

Предложенное соединение получают с выходом 797.

Данные элементного анализа, ПМРспектра и температуры плавления представлены в примере. 40

Пример 4,56 г (0,02 моль)

4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамида растворяют в 100 мл ацетона, добавляют 13,8 r {О,! моль) безводного К СО э. В полученную суспензию 45 при перемешивании и комнатной температуре по каплям добавляют 4,2 мл (0,025 моль) хлорангидрида каприловой кислоты в 20 мл абсолютного ацетона.

Реакционную смесь кипятят 3 ч при постоянном перемешивании. Продукт и избыток поташа фильтруют, промывают ацетоном, помещают в 300 мл воды с

0,5 мл льда, суспенэию нейтрализуют концентрированной НС до рН 7. Продукт фильтруют, промывают горячей . 55 водой, сушат и кристаллизуют Н9 сме. си спирт-вода (5:1). Получают 5,6 г (79K) 4- (3, 3-диме тилтриазено) "N-октаноилбензолсульфамида с температурой плавления 99-101ОC молекулярный вес 354,474.

Спектр ПМР (м.д.б): CH С 0,80;

СН 1,11; СН СО 2,16; (СН )э Н 3,32;

С Н4. 7,43 и 7,94.

Найдено, 7: С 54,18; Н 7,36;

S 9,00; N 15,78.

С <6Й 6N.

Вычислено, Х: С 54, 21; Н 7, 39;

S 9,05; N 15,81.

Противовоспалительную активность изучают на крысах-самцах массой 150170 r, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мл адъюванта @ройнда. В день воспроизведения процесса начинают лечение. Подопытной группе внутрижелудочно вводят соединение формулы III в объеме 0,5 мл крахмального клейстера, а контрольным животным внутрижелудочно вводят IX крахмальный клейстер. Лечение прово-. дят ежедневно, кроме выходных, в течение 16 дней всего 12 введений. Су- точная доза препарата 150 мг/кг тела.

Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом известными соединениями формулы I u EI.

В течение опыта следят за динамикой массы тела и опуханием конечностей животных. Объем конечности определяют по количеству вытесненной воды при погружении ее в градуированную пробирку. Для определения опухания суставов из объема пораженной конечности вычисляют объем нормальной лапки крыс. В конце опыта после обескровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают внутренние органы. Процент отклонения опухания от контроля вычисляют по формуле:

О - О я

7 отклонения = - — -"- х 100

О

fl где 0 — среднее опухание конечносК тей в контрольной группе;.

Π— среднее опухание конечносП тей у подопытных крыс.

Аналогично вычисляют процент от,клонения от контроля других показателей.

Данные по активности и токсичности представлены в таблице.

Из приведенных в таблице (графа 2) данных видно., что предложенное соединение 4-(3,3-диметилтриазено)-N-ок,—

107 таноилбензолсульфамид в течение всего опыта (исследование 3-16-й дни) проявляет противовоспалительное действие. Уменьшение опухания суставов с 3-го по 8-й день достигало от 1 6,60 до 34,54Х. В последующие дни эксперимента, когда воспалительный процесс становится неконтролированным за счет иммунных сил организма, а проявляет действие сам препарат, уменьшение опухания суставов достигает от 55,61 до 70,59Х при большой достоверности р .0, 001 (это общий процент уменьшения опухания суставов большой группы исследуемых животных (у отдельных животных процент угнетения опухания суставов достигает даже 100X).

Ближайший структурный аналог— соединение ЕŠ— 4-(3,3-диметилтриазено)-N-каприноилбензолсульфамид в кон це опыта (12-17-й день) тормозит опухание суставов лишь на 32, 48,17 и

31,31 (см, таблицу, графа 3).

Другой близкий структурный аналогсоединение Š— N-(4-{3,3-диметилтриазено)-фенилсульфонил)-изовалерило амид при терапевтической дозе 200 мг/кг

{доза больше, чем терапевтическая доза предложенного соединения) в конце опыта (10-17-й день) уменьшает опуханне суставов на 37,2-47Х (см. таблицу, графа 4) °

Следует отметить, что предложенное соединение практически не влияет на

8847 6 вес тела (изменение веса на -1,62X) в то время как об" структурных ана,лога проявляют некоторое влияние ,(уменьшение в весе íà 12,36 и 8,38X).

Предложенное соединение по сравнению со структурным аналогом 4-(3,3днметилтриазено)-N-каприноилбензолсульфамидом меньше влияет и на печень. Уменьшает вес печени íà 11,13Х по сравнению 27,25Х.

Предлагаемое соединение проявляет и иммуносупрессивное действие, на что указывает снижение веса лыкфойдных органов (селезенки, тимуса). При этом вес селезенки уменьшается на

56,16Х, а тимуса - на 47,12Х при достоверности р с 0,001.

Иммуносупресснвная активность

20 структурных аналогов, характеризуемая уменьшением веса селезенки, находится на одном (для структурного аналога

4-(3,3-диметилтриазено)-N-каприноилбензолсульфамида) или на более низком .

25 уровне (для N-(4-{3,3-диметилтриазено) -Фенилсульфонил -изовалерилами-, да) .

Предложенное соединение менее токсично, чем аналоги по структуре.

30 Таким образом, предложенное соединение благодаря высокой нротивовоспалительной активности и низкой токсичности может представить интерес для медицины в качестве антивоспали,тельного средства.

1000

1400

1500

200

16,60

42,39

p(0,001

24,85

34,54

10,16

8,29

8-й

10-й

7,67

23,1

37,2 рс0,05

I 2-й

32,00

55,61

ЛД для мьппей, мг/кг

Терапевтическая доза, мг/кг

Опухание суставов Х откло» кения от контроля, в день опыта:

3-й

5-й

1078847

3 4

Ь р(0, 01

46,9 р ао,о) 48,17

piO,002

1 5-й

7,0, 59 рсП,ОО) 16-й

47,0 рао,о) 31,31

p(0,ОО1

i) 7-й

Вес, 7. отклонения от контроля.

8,38

9,10

-1,62

11913 тела печени селезенки тимуса

РОЭ

Число лейкоцитов

43,7 рс0,0) 64, 09 рс0,001

Техред М.Моргентал Корректор В.Гирняк

Редактор F..Ðåéí

Заказ 4350 Тираж 34) . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/$

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101

56,16 рсо, 001

47,12 Î, ОО)

62,33 рсо, 001

12,36

27,25 рсО,05

57,09 рс0,05

75,05 рс;О, 002. 50,7 р<0,01

38,5

p(0,О5

73,)