Способ получения 3-галоидцефалоспоринов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГАЛОИДДЕФАЛОСПОРИНОВ формулы (I) R-CHiCONH -фенил или феноксигруппа; где R X -хлор или бром, путем взйимодействия 3-оксицефалоспорина формулы (П) . R-CrtiCONH-p-NY LOH NOi COO-CHt где R имеет указанные значения, (с галоидирующим реагентомв безводном инертном органическом растворителе , отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве галоидирующего реагента используют кинетически контролируемьй комплекс триарилфосфита с галогеном формулы (Ш) 0 РХг где Z . - водород или метил; X - имеет указанные значения, .в количестве 1,0-1,1 эквивалента на 1 эквивалент исходного цефалоспорина , и процесс ведут в присутствии пиридина в качестве основания при температуре от -10 до . Р1

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) 4(51) С 07 D 501/59

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ф, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ "

Н ПАТЕНТУ

R-СН СОЯН

Z -О P Х q

0Я х

° C00-СН2 l i 502 (21) 3369317/23-24 (62) 2879251/04 (22) 07.01.82 (23) 01 Я2. 80 (31) 8470 (32) 01.02. 79 (33) США (46) 15. 04. 85. Бюл. ¹ 14 (72) Лоуэлл Делосс Хатфилд, Ларри

Крис Бласчак и Джек Вэйн Фишер (США) (71) Эли Лилли энд Компани (США) (53) 547.869. 1.07 (088 .8) (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГАЛОРЩДЕФАЛОСПОРИНОВ формулы (1) где R — фенил или феноксигруппа;

Х вЂ” хлор или бром, путем взаимодействия 3-оксицефалоспорина формулы (П ) S

В-СН,СО

Я02 где R имеет указанные значения, (с галоидирукщнм реагентом в безводном инертном органическом растворителе, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве галоидирующего реагента используют кинетически контролируемый комплекс триарилфосфита с галогеном формулы (IG) где Z — водород или метил;

Х вЂ” имеет указанные значения, .в количестве 1,0-1, 1 эквивалента на

1 эквивалент исходного цефаласпорина, и процесс ведут в присутствии пиридина в качестве основания при температуре от -!О до -35 С.

1151214

Изобретение относится к способу получения 3-галоидцефалоспоринов формулы (i) 5

К-СН СОЪН

СОО-СН NO>

10 где К вЂ” фенил или феноксигруппа;

Х вЂ” хлор или бром, которые обладают свойствами антибиотика, а также служат полупродуктами в синтезе других антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Известен способ получения 3-галоидцефалоспоринов формулы (f), который заключается в том, что 3-оксицефалоспорит формулы

20

N ОН

М() Z

О

РХ2 М 55 где R имеет указанные значения в ди-! метилформамиде с активным соединением хлора или брома, способным образо-З0 вывать с диметилформамидом галогенид галоидилиния формулы сн

1Ч =CH X сн

X где Х вЂ” хлор или бром, с таким как треххлористый Aochop или трехбромистый фосфор, в безводных условиях при комнатной температуре 40 или при охлаждении.

Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта, практически не достигающий

50Х.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения 3-галоидцефалоспоринов формулы (1) 3-оксицефалоспорин формулы (II) подвергают взаимодействию с кинетически контролируемым комплексом триарилфосфита с галогеном общей формулы где Z — водород или метил, Х вЂ” хлор или бром, в количестве 1,0- 1,1 экви- валента на 1 эквивалент исходного цефалоспорина в безводном инертном органическом растворителе в присутствии пиридина в качестве основания при температуре от -10 до -35 С. о

Подходящие триарилфосфиты для получения кинетически контролируемых соединений, используемых согласно предлагаемому способу, включают трифенилфосфит, три-(n -толил)фосфит, три-(о-толил)фосфит, три-(м-толил) фосфит. Предпочтительным является трифенилфосфит: в первую очередь, из-за его коммерческой доступности.

Любой из большого числа инертных органических растворителей может быть применен в качестве среды для приготовления кинетически контролируемых соединений и для процесса галоидирования.

Предпочтительно используют по существу безводный апротонный органический растворитель.

Предпочтительными растворителями для получения кинетически контролируемых продуктов и для осуществления способа являются углеводороды, в особенности ароматические галоидированные. Более чем хлороформ предпочтителен хлористый метилен.

Если соединение, полученное при кинетически контролируемой реакции триарилфосфита с хлором или бромом, оставить стоять в растворе, оно превращается или изомеризуется в соответствующее термодинамически стабильное соединение с различными скоростями в зависимости от природы триарилфосфита, наряду с другими факторами, и от растворителя, галоида, и температуры раствора. Экспериментальные данные также показали, что присутствие кислоты (НХ) или избытка триарилфосфита увеличивает скорость превращения кинетического продукта в термодинамический.

При использовании спектроскопии

P ядерного магнитного резонанса

91 установлено, что период для полураспада кинетически контролируемого продукта из реакции трифенилфосфита и хлора в хлористом метилене при комнатной температуре равен примерно

3 ч. Период полураспада около 39 ч наблюдался для кинетического комплекса трифенилфосфина с бромом при тех

51214

Ф

Кинетический продукт

1. P ЯИР (СН С P ) 3,7 мпн дол.

1. ЯМР (СН С 0 ) + 22,7 млн.дол.

2. Стабилен при комнатной температуре

2. 1/22=8 ч при комнатной. температуре в хлористом метилене. 3. ИК (C?? С И ) 1 120-1 190(оч.с), 1

1070 (оч.с), 1035(C), 1010(оч.с), 3. ИК (СН С Ы ) 1130-1210 (оч.с)

1065 (оч.с), 1035 (С), 1010 (оч.с), 980 (оч.с), 990 (оч.с), 640 (ср ), 625 (ср.), 280 (сл ), 510 (с ), 456 (сл) 625 (оч. сл), 590 (ср), 505 (С), 460 (С) 4. Гидролизуется, давая наряду с другими НС Р, PhOH (фенол) и (Р? 0), РС 0

4. Гидролизуется, давая НСМ и (РЬО) PO

5. Реагирует с н-ВиОН с .образова нием НС 0, PhOH (фенола, í-BuC2 и ЗРЬО)п (BuO) РОС 0с, где а, Ь, с=О, 1,2или3иа+Ь+с=З.

5. Реагирует с н-ВиОН с образованием

НС f, í-BuCf. и Ph05РО

% Относитель Р кислоты Н.РО, (+) указывает на сдвиг в сильное поле

31

1 Э

1 (-) указывает на сдвиг в слабое поле.

МФ оч. с ° = очень сильная; с = сильная; ср. = средняя; сл. = слабая.

Для увеличения до предела и ста- весие, как например, путем использобильности кинетически контролируемо- вания кинетического продукта в послего продукта условия реакции выбира- дующей реакции вскоре после его поют таким образом, чтобы свести к ми- лучения. нимуму потенциал термодинамического 50 Обычно реагенты, триарилфосфит и равновесия первоначального продукта хлор или.бром объединяют в безводном реакции. Наиболее просто условия ки- по существу инертном органическом нетического контроля достигаются как растворителе при температуре ниже путем снижения температуры реакции -10 С. Хотя кинетически контролируеи температуры кинетического продукта 55 мые продукты образуются при более после его образования, так и путем высокой температуре, такие условия сведения к минимуму времени, допус- благоприятствуют образованию термокаемого на термодинамическое равно- динамически контролируемых продуктов

3 11 же условиях. Как указывалось, на наблюдаемый период полураспада (скорость превращения) любого из описанных здесь кинетических комплексов может оказывать влияние растворитель и присутствие галоидводородной кислоты (НХ) или избыток триарилфосфита.

Так, например, налюдается более короткий период полураспада, когда растворитель для получения кинетического комплекса не бып тщательно высушен; галоидводородная кислота, получаемая при реакции кинетического комплекса с влагой, присутствукяцей в растворителе, увеличивает скорость превращения в стабильную форму. В таблице представлены суммарные данные для некоторых свойств кинетически контролируемого продукта и соответствующего термодинамически контролируемо1О го продукта реакции трифенилфосфита с хлором.

1151214

Обнаружено, что триарилфосфит сам, по себе реагирует до некоторой степени с его кинетическим продуктом реакции с хлором или бромом, эффективно увеличивая скорость превращения в соответствующий термодинамический продукт. Следовательно, предпочтительно, но не обязательно, чтобы в реакционной смеси поддерживался избыток галогена во время образования кинетических продуктов. На практике это может быть достигнуто путем добавления триарилфосфита к раствору. эквивалентного количества галогена или путем прибавления галогена и триарилфосфита одновременно в определенное количество инертного органического растворителя при желаемой температуре. Совместное добавление реагентов осуществляется с такой скоростью, что цвет галоида остается в реакционной смеси до тех пор, пока последняя капля триарилфосфита не обесцветит раствор.

f5

Кинетически контролируемые триарилфосфит-галоидные комплексы, используемые согласно предлагаемому способу, стабилизируются в растворе путем добавления примерно от 10 до 30

100 мол.% пиридина в качестве основания. Если например, добавляют около 50 мол.% пиридина к раствору кинетически контролируемого продукта реакции трифенилфосфита и хлора в хло- 35 ристом метилене, только следовые количества термодинамически равновесного продукта могут быть обнаружены путем 31< z -спектроскопии, даже после продолжительных периодов вре- 40 мени нахождения при комнатной температуре. Основание может быть добавлено к раствору свежеприготовленного комплекса трифенилфосфита-галоида или, необязательно, оно может применять- 45 ся в реакционной смеси триарилфосфита и галогена для получения стабилизированного раствора кинетически контролируемого продукта, используемого согласно изобретению. SO

Ниже следуют примеры, иллюстрирующие данное изобретение. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯИР), были получены на Вариан Ассошиэйтс

Т-60 Спектрометре с использованием Ss тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги вчражены в 6 величинах в частях на миллион (ппм) и константы сочетания () выражены как герцы в секунду.

Пример 1. 4 -Нитробензил-7фенилацетамино-3 хлор-3-цефем-4карбоксилат.

Хлор пропускают через раствор

2,89 мл (11 ммоль) трифенилфосфита в 50 мл хлористого метилена при о

-15 С до тех пор, пока желтый цвет, раствора не подтвердит наличие избытка хлора. Окраска раствора уничтожается в результате добавления двух капель трифенилфосфита. К полученному таким способом раствору реактива трифенилфосфита — хлора добавляют 4,54 r (10 ммоль) 4-нитробензил7-фенилацетамидо-3-гидрокси-3-цефем4-карбоксилата, после чего вводят по каплям в течение 40 мин раствор

0,89 мл (11 ммоль) пиридина в 8 мл хлористого метилена. В процессе введения раствора пиридина температура реакционной смеси поддерживается на уровне от -15 до -10 С, после чего реакционную смесь перемешивают при температуре от -15 до -10 С в течео ние еще 60 мин, затем реакционную смесь вынимают из охлаждающей бани.

К реакционной смеси добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты для проведения гидролиза небольшого количества иминохлорида, образовавшегося в ходе реакции. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при комнатной температуре, ее разбавляют 100 мл этанола — ЗА, перемешивают в течение 15 мин и фильтруют, получая в результате 2,67 (54,7%) указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов, имеющих т.пл 214 С (с разложением). Втоо рую порцию указанного в заголовке продукта получают в результате концентрирования фильтрата при пониженном давлении до объема около 50 мл.

При этом выделяют дополнительно

1,52 r (31, 1%) указанного в заголовке продукта. Общий выход составляет

85,8%.

ЯМР(ДМСО д-6): б 3,62(с, 2), 3, 94 (АВ кв. 2 3 = 18 гЦ), 5 3 (д, 1, ".1 =5 гЦ), 5,52 (с,2), 5,82 (ев. 1, 3 =5 и 8 гЦ) и 7,2-9,4 (ArH).

Результаты анализа (из расчета на Сгг Н® N10üС 0: С 54,16; Н 3,72;

N 8,61; С 0 7,2?; S 6,57.

Найдено С 53,91; Н 3,92; N 8,44;

С E 7,27; S 6,55.

1151214

Пример 2. 4-Нитробензил-71 феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4карбоксилат.

Согласно методике, описанной в примере 1, получают кинетический 5 продукт трифенилфосфита и хлора из

6,15 мл трифенилфосфита и хлора и

45 мп хлористого метилена при — 15 С. о

К этому раствору добавляют при температуре от — 15 до -10 С 5,24 г (10 ммоль) 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-гидрокси-3-цефем-4-карбоксилата, который смывается в реакционную смесь 5 мл хлористого метилена, по каплям в течение 30 мин.

После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при температуре

-10 С к ней добавляют концентрированную соляную кислоту и после перемешивания реакционной смеси еще в М течение 30 мин ее промывают тремя порциями по 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме до получения масла, которое затем кристаллизуют из 100мл 2 этанола-2 В, получая в результате

4, 19 г (83,27) указанного в заголовке продукта, имеющего т.пл. 142,5146 С. ЯМР (CDC l ) : 3 3,7 (АВ кв,2, 3 = 18 гЦ)., 4,60 (с,2), 5, 12 (д, 3 = ЗΠ— 5 гЦ), 5,4 (с,2), 5,93 (жв. 1 Я

;= 5 и 9 гЦ) и 6,8-8,4 (ArH) .

Pe.-.ультаты анализа (из расчета на

С Н М О Б С О : С 52,44; Н 3,60;

N834; S636; С(704. 35

Найдено: С 5? 67; Н 3 73; N 8 1?;

S 6,15; С E 6,95.

Пример 3. 4-Нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилат, получаемый с использовани- 40 ем комплекса три (о-толил)-фосфита с хлором.

Газообразный хлор пропускают через раствор 3,91 г (10 ммоль) три(о-то- 45 лил)-фосфита в 45 мл хлористого метилена при температуре -10 С до появления желтой окраски. Окраска раствора уничтожается в результате введения примерно 0,5 мл фосфита. К получен- Ю ному таким способом раствору добавляют при температуре -10 С 5,4 г (10 ммоль) 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-гидрокси-3-цефем-4-карбоксилата, который смывают в раствор 5 мл 55 хлористого метилена, после чего в раствор вводится 1,01 мл (12,5ммоль) пиридина. После перемешивания реакционной смеси в течение 90 мин при

-10 С в нее вводится 1 мл концентри0 рованной соляной кислоты. После перемешивания реакционной смеси в течение еще 30 мин ее последовательно промывают двумя порциями по 25 мл воды и

25 мп разбавленного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме, получая маслообразный продукт, который кристаллизуют из 50 мл этанола2 В, получая в результате 3,85 г (66,5X) указанного в заголовке про-! дукта. Спектр ЯИР полученного соединения идентичен спектру продукта, полученного согласно примеру 1. !

Пример 4. 4-Нитробензил-7феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4карбоксилат.

А. Хлорирование в отсутствии основания.

Раствор реактива трифенилфосфита и хлора получают согласно описанному в примере 1 способу из 2,89 мп трифенилфосфита в хлористом метилене о при -10 С, после чего к этому раствору добавляют 4,86 (10 ммоль) 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-гидрокси3-цефем-4-карбоксилата. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при о

-10 С. Сравнительные данные, полученные методом тонкослойной хроматографии, показывают, что в течение 2 ч хлорирование проходит íà 50Х; кроме того, индицируется некоторое количество иминохлорида.

Б. 2,6-Лютидин.

К реакционной смеси, описанной в разделе А, добавляют 1,2мл (10,5ммоль)

2,6-лютидина. После перемешивакия

4 реакционной смеси при -10 С в течение 60 мин к ней добавляют 1 мп концентрированной соляной кислоты, после чего реакционную смесь извлекают из охлаждающей бани и перемешивают еще в течение 30 мин; по истечении указаннот о промежутка времени ее промывают последовательно двумя порциями по 100 мп воды и 100 мл разбавленного раствора хлористого натрия. Затем реакционную смесь сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель . в вакууме, получая маслообразный продукт, который кристаллизируют из

75 мл этанола — 2В, получая в резуль-. тате 3,83 r (76X) указанного в заголовке продукта, имеющего т.пл. 124126 С.