Способ получения 3-хлорцефемов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОР- ЦЕФЕМОВ формулы I. S . С1 COORi где R - еложноэфирная защитная группа , такая как 4-нитробен&ил, бензгидрил, 2,2,2-трихлорэтил , бензил, пивалойлоксимётил , трет-бутил или фенацип путем взаимодействия 3-оксицефемового соединения с активным соединением хлора в среде органического растворителя с последующим переводом свободного основания в аддитивную соль с кислотой, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса , в качестве 3-оксицефемового соединения используют соединение формулы 11 ;. К-СШН-г- П Qj-l.OH COORi где R имеет указанные значения; .R - атом водорода, метил, бензил , 4-хлорбензилj фенокси-метил , тиенил-2-метил-, .формилоксибензил или 0 бензгидрилоксикарбонилбензил , . и его подвергают взаимодействию с 3,5-4,5 эквивалентами комплекса три .Ш фенилфосфита с хлором формулы П1 (Л Р-сц в качестве активного соединения хлора в среде инертного в условиях реакции органического растворителя в присутствии 1-3 эквивалентов акцептора галогена, такого как амилен, цик00 лопентен, циклогексен, 1,5-циклоок;о тадиен или. м-диметоксибензол, и 2,3-4,6 эквивалентов третичного ами00 ел на, такого как пиридин, хинолин,триэтиламин ,диэтиланилин,2,6-лутидин или 1,5-диазабицикло

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (l9) (Il) 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ и .

ВКЬЛЫЫ : -

R,— сонн м он

С0081. Q +n, 3 нс н

0 C1

СОоа1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3534851/23-04 (62) 2879251/23-04; 3370149/23-04 (22) 10.01.83 (23) 01.02.80; 07.01.82 (31) 8470 .(32) 01.02.79 (33) П> (46) 30.10.85. Бюл. У 40 (71) Зли Лилли энд Компани (VS) (72) Лоуэлл Делосс Хатфилд, Ларри

Крис Бласчак и Джек Вэйн Фишер (US) (53) .547.869.1.07 (088.8) (56) Патент СССР У 676166; кл..С 07 D 501/59, 1973 (прототип) . (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОРЦЕФЕИОВ формулы где R1 — сложноэфирная защитная группа, такая как 4-нитробенЗил, бензгидрил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, пивалоилоксиметил, трет-бутил или фенацил путем взаимодействия 3-оксицефемового соединения с активным соединением хлора в среде органического растворителя с последующим переводом свободного основания. в аддитивную соль с кислотой, отличающийся

I тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 3-оксицефемового соединения используют соединение формулы Ir (51)4 С 07 D 501 5 / А 61 К 3/545 где R имеет указанные значения; .R — атом водорода, метил, бензил, 4-хлорбензил, фенокси-. метил, тиенил-2-метил-, 0 .формилоксибензил или. К— бензгидрилоксикарбонилбензил, и его подвергают взаимодействию с

3,5-4,5 эквивалентами комплекса трифенилфосфита с хлором формулы ?И в качестве активного соединения хлора в среде инертного в условиях реакции органического растворителя в присутствии 1-3 эквивалентов акцептора галогена, такого как амилен, циклопентен, циклогексен, 1,5-циклооктадиен или м-диметоксибензол, и

2,3-4,6 эквивалентов третичного амина, такого как пиридин, хинолин,триг. этиламин, диэтиланилин, 2, 6-лутидин или

1, 5-диазабицикло(5, 4, О) ундецен-5, на

1 эквивалент 3-оксицефемового соединения формулы при температуре от -25 ,до -10 С с последующим введением в реакционную смесь 3-10 эквивалентов. низшего алифатического спирта, такого как изобутанол, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, 2-метипбутанол, 1,2-.

;бутандиол или 1,3-бутандиол,н хлорис- того водорода при температуре от -15 до +30 С.

Изобретение относится к способу получения 3-хлорцефемов формулы

118935О 2 цефемов формулы 1 3-оксицефемовое соединение формулы

НС1 Нф

Ы С1

COORS которые являются полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, а также сами обладают свойствами антибиотиков.

Известен способ получения 3-хлорцефемов формулы I который заключается в том, что соответствующий слож- 20 ный эфир 7-амино-3-окси-3-цефем-4- . карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с активным соединением хлора в безводном диметилформамиде при 5-15 С с последующим выдерживао нием реакционной смеси при комнатной. температуре в течение 4-8 ч, затем выделяют свободное основание и переводят его в соль обработкой кислотой в растворителе (1) .

Предпочтительно в качестве активного соединения хлора используют треххлористый фосфор, Активное соединение хлора образует с диметилформамидом хлорид хлори- З5 миния формулы

CН3 +

N=CH Cl

СН

С1

40 который является хлорирующим агентом в реакции.

Недостатком известного способа 45 является то, что в качестве исходного продукта необходимо использовать цефем в неокисленной форме, содержащий в положении 7 свободную аминогруппу, который получают из 7- 50 ациламидоцефалоспорин-S-оксида двухстадийным способом с применением реакций деацилирования и восстановления.

Целью изобретения является упро- 55 щение процесса.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения 3-хлоргде R . — сложноэфирная защитная груп-! па,такая как 4-нитробензил, -10 бензгидрил, 2,2,2-трихлорэтил,пивалоилоксиметил,третбутил нли фенацил, 0

ll в-сомн

0 W OH

Il

coom, где К1 имеет указанные значения;

R — атом водорода, метил, бензил, 4-хлорбензил, феноксиметил, тиенил-2-метил, М -формилоксибензил или М -бензгидрилоксикарбонилбензил, подвергают взаимодействию с 3,5-4,5 эквивалентами комплекса трифенилфосфита с хлором формулы П1 в среде инертного в условиях реакции органического растворителя в присутствии 1 — 3 экв. акцептора галогена, такого как амилен, циклопентен, циклогексен, 1,5циклооктадиен или м-диметоксибензол, и 2,3-4,6 экв. третичного амина, такого как пиридин, хинолин, триэтиламин, диэтиланилин, 2,6-лутидин кпи 1,5-диазабицикло(5,4,0)— ундецен-5, на 1 экв. 3-оксицефемового соединения формулы П при температуре от -25 до -10 С с последующим введением в реакционную смесь

3-10 экв. низшего алифатического спирта, такого как изобутанол,1,2пропандиол, 1,3-пропандиол, 2-метилбутанол, 1,2-бутандиол или 1,3-бутандиол, и хлористого водорода при температуре от — 15 до ФЗО С. о

Предлагаемый способ позволяет в одну стадию получить 3-хлорцефемы в неокисленной форме и со свободной аминогруппой в положении 7 исходя из 7-ациламидо-3-оксицефем-S-оксидов путем одновременного деацилирования

7-ациламидогруппы, замены 3-оксигруппы на 3-хлор и восстановления

S-оксида и таким образом значительно упростить процесс получения 3-хлорцефемов формулы I .

В следующих примерах спектры ядерного магнитного резонанса (яИР) получены на Вариан Ассосиэйтс Т-60 спект1189350 4 рометре с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта.

Пример 1. Гидрохлорид 4-нитробензил-7-амино-3-хлор-3-цефем-4карбоксилата.

Раствор кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором (ТФФ-Cf ) получают в результате одновременного введения хлора. и трифенилфосфита 10 (36,8.мл, 3,5 экв. на 1 экв. цефемсульфоксида, т.е. 22,3 г) в 150 мл хлористого иетилена при температуре о от -20 до .-10 C при поддержании слабого желтого цвета реакционной смеси в процессе совместного введения реагентов. При введении последних капель трифенилфосфита в реакционную смесь она дает отрицательные результаты по отношению к водно- 20 крахмальному тесту на хлор. После охлаждения смеси до -25 С к ней добавляют последовательно 5,1 мл амилена и 2,3 г 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида.

После перемешивания в течение

25 мин при температуре от -15 до

-10 С начинают введение в смесь по о каплям- 11 мл (3,4 экв. на 1 экв. це- З0 фемсульфоксида) пиридина в 30 мл хло- ристого метилена. Введение пиридина продолжают в течение 53 мин. Спустя

50 мин после окончания введения пиридина к реакционной смеси добавляют 37 мл (10 экв.) изобутанола и пропускают через реакционную смесь газообразный HCf в течение 6 мин.

Целевой продукт кристаллизуют из раствора и выделяют фильтрованием, 40 после чего промывают 100 мл хлористого метилена и сушат в вакууме.

Выход 6,4 r (377).

ЯМР-спектр (ДМСО д-6), о,ррт:

4,07 (бс 2); 5,33 (кв. 2, Л = 4,5 Гц, Р -лактам Н); 5 (с, 2); 7,8-8, 3 45 (A! H) и 3,6 (очень широкий с,-NH ).

Пример ы 2-45. Описанную в примере 1 реакцию осуществляют, варьируя условия, с целью оптимизации процесса.

В табл. 1 приведены результаты проведенных исследований.

Природа субстрата (цефемсульфоксиды) и его количество (22,3 и), количество растворителя для пиридина — хлористого метилена (30 мл) и количество изобутанола (37 мл) остаются неизменными для каждого из приведенных в табл. 1 примеров.

Пример 46. 4-Нитробензил-7амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилат.

Раствор комплекса ТФФ-С получают из 23 мл трифенилфосфита и хлора в 100 мл хлористого метилена согласно методике, описанной в примере 1.

К этому раствору добавляют при температуре от -10 до -15 С 5,28 мл о циклопентена (3,0 экв. на 1 экв. исходного цефемсульфоксида) и затем

11, l5 г 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбокеилат1-оксида. После этого в течение

60 мин по каплям вводят раствор

0,2 мл (3,85 экв. на 1 экв. соединения II ) пиридина в 15 мл хлористого метилена (реальное соотношение реагентов: 0,02 экв. сульфоксида

3-оксицефема, 0,06 экв. циклопентена и 0,077 экв. пиридина). Температура реакционной смеси поддерживао ется в пределах от -10 до -15 С.

Затем к реакционной смеси добавляют

13, 5 мл (3 экв. ) изобутанола и пропускают через нее в течение 3 мин газообразный HCf. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и фильтруют ее через 2 ч. Получают целевое соединение. Выход 80,4Х.

П р и м е-р ы 47-50. Используют ту же методику и те же количества реагентов (в эквивалентах), что и в примере 46, но меняют агент, связы/ вающий галоген.

В табл. 2 сведены результаты опытов по примерам 46-50.

Пример 51. Гидрохлорид 4нитробензил-7-амино-3-хлор-3-цефем4-карбоксилата (ацетонитрил).

А. Получают комплекс ТФФ-Cg согласно общей методике, описанной в примере 1, из хлора и 25,0 мл трифенилфосфита в 100 мл ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 3,2 мл (0,03 экв..) амилена и

11,15 г (0,02 экв.) 4-нитробензил-7феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4карбоксилат-1-оксида, после чего по каплям вводят 6,2 мл .(0,077 экв.) пиридина в ацетонитриле (соотношение реагентов: 1,5 экв. амилена и

3,85 экв. пиридина на 1 экв. сульфоксида З-оксицефема).! 189350 однако в качестве реакционной среды используют 100 мл тетрагидрофурана.

После введения изобутанола и НСУ к реакционной смеси добавляют также

25 мл хлористого метилена.

После окончания введения пиридина добавляют 18,5 мл (5 экв.) изобутанола и через реакционную смесь пропускают газообразный хлор, причем при этом температура реакционной смеси поднимается до 40 С. Для о охлаждения реакционной смеси .до

25 С используют баню со льдом. Целевой продукт кристаллизуют из смеси при 28 С. Выход 46,5Ж.

Б. Проводят эксперимент согласно методике, описанной в разделе А, Выход целевого продукта 35,1X

В табл. 3 приведены результаты

10 опытов по примерам 52-б! (соотношение реагентов: 1,2 экв. амилена и

3,4 экв. третичного амина на зкв. сульфоксида 3-оксицефема).

Таблица !

Время, м мин. фф%

Время> мин

При- ТФФ-C f

М> мер экв

Амилен СН Cf

7) мл/экв мл

ТФФ

11,0/3, 4

Э,5

2 4 5

6,4/37,0

5,1/1,0 150

-5> 1/1,2 150

3, 1/1,2 150

5,1/1,2 150

5,1/1,2 150

5,1/1,2 150

5,1/1,2 150

5, 1/1, 2 150

5,1/1,2 150

36 8

13,6/4,2 t2,42/71,6

12,3/3,8 13,05/76,4

13,6/4,2 12,94/75,7

47,3

3 4 О 42,1

25

47,3

4 4,5

5 3,5

6 4,5

9,43/55,9

99 13,0/4,2

36,8

47,3

53 13,5/4,2

7, 73/.44, 3

122

42,1

12,3/3,8 13,3 1/78,3

13,6/4,2 9,52/55,1

8 4,0

9 3,5 38,8

5, 1/1,2 150

5, 43/31, 7

9,7/3,0

42,1

10 4,0

11 4,0

42,1

12,3/3,8 13,58/79,2

5, 1/1,2 150

76

11>0/3,4

11,65/68,6

10,37/61,2

5,! /1,2

5, 1/1,2

150

12 4,5,, 47,3

63 11,0/3,4

150

36 3

1Э 3,5

12,24/70,8

40.12, 3/3,8

5,1/1,2 150

5, 1/1,2 150

5, 1/1,2 150

5, t/1,2 150

42,1

14 4,0

47,3

15 4,5

1 6 40 421

14,9/4,6 12,36/71,4

40

42,1

12,3/3>8

11;0/3,4

31,6

5,4

40 . 5, 1/1,2 150

9, 15/54, 2

7,69/44,7

5,1/1,2 150

36,8

13,6/4,2

5, 1/1,2 150

36,6

42,1

12,3/3,8 12, 18/72, 1

5, 1/1,2 150

76. 40

У 3 5 368,55

17 4,0 IS 3,0

19 3,5

20 3,5 21 4.,0

Пиридин . Скорректирован" мл/экв, ный выход продукта, г/Х

99 11,0/3,4 12, 13/70, 6

99 ° 13,6/4,2 12,35/78, Э

76 12,3/3,8 12,85/75,5

I 189350

Продолжение табл.! 7

76 .12,3/3,8 13,48(78,8

76 !2,3/3,8 12,93/75,6

150

52,7

5,0

150

42,1

23 40

47,3 55

24 4,5

25 4 5 47 3

25 51(12

11,45/66 3

99 11;О/3,4

150

478 25 51/!2

4,5

27 .35 368

99. 11,0/3,4

160

10 70/61,8

25 0 12, 3/3, В 12â 42/72, 2

150

28 4,6 . 42,1 40

4,0 42,1

О/О

76 12,3/3,8

150

4,0 . 42,! 40

Зо.

О 5,1/1 ° 2 .

4,0 42,!

40 5,1/1,2

42,!

42,1 76 12,3/3,8 8,2 /48,4

1О 5, 1(1,2

150

4,0

4 0

42,1!

42,1 10

4,0

76 12,3/3,8 !3, 19/75,4

200

42,1

1.0

4,0 42,1

76 12,3/3,8 !4,4 /83,1

5, 1/1,2

150.

40 12,8/3,8

6,4/1,5

150

13, 16/75, 7

13 54/81,6

1О, 6,4/1,5

76 12,3/3,8

150

40

4! . 4 ° 2 . 44 5

200

4,2 44,5

200

60, 12,3/3,8

14, 16

200

4,4 46,3

200

60 12 3/3,8 14;35

46,3

46,3

4,2 44,5 10

60 12 3/3 8 !3 77

6,4/1,5

200

Ф

Число Эквивалентов на Экв искодного цефемсулвфокснда.

Ф %1

Время после введения цефемсульфоксида до.начала введения пнриднна.

Время, в течение которого вводят раствор пиридина. в реакцноннув смесв.

4,0 42,1

4,2 44,5

4,2. 44,5

5,1/1,2

5, 1/.1,2

5, 1/1,2

5,1/1,2

5,1/112

5, l/1,2, 6,4/1,5

6,4/1,5

8,5(2,0

6,4/1,5

6,4/1,5 .

6,4/1,5

6,4/1,5

6,4(1,5

150 53 . 13,6/4,2 13,25/77,2

150 53 11,О/3,4 12,66/73,6

150 : 76 12,3/3,8 13, lá/76, 5

150 76 . 9,0/2,3 3,32/18,3

150 76 !2,3/3,3 12,6S/72,3! 50 76 2, 3/3,8 13, 33/78,6 !

50 76 12,3/3,8 13,90/Sf 0

40 !2,3/3,8 11,05/65,0

60 12,3/3,8 14,09/82,8

60 12,3/3,8 14,00/81, 7

1,189350

Таблица 2

Выход, X

Связывакнций агент

Пример

80,4

5,28

Циклопентен

72,8

6,08

Циклогексен

78,2

Циклогептен

1,5-Циклооктадиен

7,1

7,4

7,9

50 м-Диметоксибензол

ТриарилТаблица 3

Пример

Спирт

Растворптель Основание

Реагентн

Пирндин

Изобутанол

1,2-ПропендиOll

Хинолин снс е,снсе, 1,3-Пропандиол

Трнфенип

54 . 2,2,2-Трнхлорэтнл

Триэтил

Водород

2-Tsessnтриметнл

Диэтнланилин

55 4-Нитробензил cHÔсе1

57 Пивалонлохсиметил

СН СТСН СЕ Пиридин

56 Бенэил

Бенвил

1,2-Будандиол

Фенокснметнл

Трифе нил

Хлорбеиэол Ивохинолин Изобутанол

1,2-Пропанол

58 Трет-бутил

Тритолил сн се

ДБУ

СН СЕСН СЕ Пиридин

59 4-Нитробенэнл

1, 3-Бутаднол

Трнфе пил

2,6-Лутидин Изобутанол

CHBr СН СЕ

Фенокси метил

Пиридйн

Трифеннл сн се

Изобутанол

ВНИИПИ Заказ 6763/62 Тираж 383 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

52 4-Нитробенэил

53, Бенэгидрил

Бенвил

Метил . 4-Хлорфенилтноиетнл

Н -Форнилоксн бензил

К-Бенэгндрилоксикарбонил

Трифеннл

Трнтолнл (4-хлор» фе пил) Трн(4метоксифенил) Три(4метоксифеннл) Количество мл (3,0 экв) CH СЕ, сн сесн се

73,4

60,5

2-Метнлбутанол