Способ получения 7 - 2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)- ацетиламино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей

 

О П И С А Н И Е „,680650

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советснни

Социеинстнчесних

Ресйублнн

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

2388518/ (22) Заявлено 2809.77 (21)2525000/23-04 (23) Приоритет 180876 (32} 20.08.75 (31} 10822/75 (33) Швейцария

2 (51) И. Кл.

С 07 D 501/04

С 07 D 501/60 //

A 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 54 7. 869. . 1. 07 (088. 8) Опубликовано 150879. бюллетень № 30

Дата опубликования описания 1508.79

Иностранцы

Рене Видеркер и Ханс Биккель (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Циба-Гейги АГ

{Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7 P - (О-2-ANHHO-2- (3-NETHËÑÓËÜÔÎÍHËANHÍÎÔÅÍÈË)

АЦЕТИЛАМИНО)-3-ХЛОР-3-ЦЕФЕМ-4KAPBOHOBOA КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых соединений 7(-(D-2(-аькно-2(3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино)"3-хлор-3-цефем-4- карбо- новой кислоты или ее солей, обладающих биологически активнымисвойствами.

Ъ

Известен способ получения производных 7-ациламидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей обработкой соответствующей 7-ациламидо-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты хлорирующим средством, в частности тионилхлоридом в диметилформамиде или трифенилфосфином в четыреххлористом углероде, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или ее соли, обладающих биологически активными свойствами (1).

Целью изобретения является пблучение новых соединений, расширяющих . арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается основанным на известной реакции настоящим способом, который заключается в том, что 7 p -(D-2-амина-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино)-3-окси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, где

2-аминогруппа группа защищена такой группой, как трет.бутоксикарбониль2 ная, и 4-карбоксильная группа защищена эфирной группой, такой как дифенилметильная, обрабатывают таким хлорирующим средством, как тионилхлорид в диметилформамиде или трифенилфосфии в четыреххлористом углероде, в полученном соединении отщепляют защитные группы путем обработки трифторуксусной

1р или муравьиной кислотой,и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, например натриевой.

Пример 1. а) К бмл охлаж денного до 0"С диметилформамида осторожно прибавляют по каплям беэ доступа влаги и в атмосфере аргона 0,31 мл (4,22 моля) тионилхлорида, а затем

1,5 г (2,11 моля) дифенилметилового эфира 7 р -(D-2-трет .бутилоксикар3) бониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино)-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, растворенного в б мл диметилформамида..Температуру реакционной смеси подымают до

25 комнатной, перемешивают еще 4 ч, затем разбавляют хлористым метиленом и промывают два раза ледяной водой и два раза насыщенным водным раствором хлорида

30 натрия. Органическую фазу высушивают.

680650 над MgSO+ и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Для очистки оставшегося желтого масла берут 30-кратное количество силикагеля и в качестве элюеита применяют смесь толуола и этилацетата, взятых в соотношении 4:1

При этом получают дифенилметиловый эфир 7 -(D-2-трет.бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты,,физико-химические свойства которого идентичны . свойствам полученного примеру 3 продукта.

Исходный материал получают следующим образом. б) К раствору 2,17 г (4,16 ммоля) дифенилметилового эфира 7 Р -амино-3-окси-3-цефем 4-карбоновой кислоты соли п-толуолсульфокислоты в 25 мл свежедистиллированного хлористого метилена пуибавляют 1,04 мл (4,16 ммоля) бис(триметилсилилацетамида). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона.

К охлажденному до -15 С раствору

2,0 г (5,8 ммоля) 0-2-трет.бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)уксусной кислоты и

0,65 кл N-метилморфолина в 24 мл абсолютного хлористого метилена при" бавляют без доступа влаги в атмосфере аргона 0,8 мл изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и оставляют о реагировать еще 20 мин при - 15 С.

К получаемому таким образом смешанному ангидриду прибавляют по каплям указанный силилированный исходный материал, охлажденный до -10 С. о

Затем реакционную смесь разбавляют

100 мл этилацетата и промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания органической Фазы над сульфатом магния удаляют в ротационном выпарном аппарате растворитель. Маслянистый остаток очищают на 70 r силикагеля смесью толуола и уксусного эфира, взятых в соотношении 4:1 в качестве элюента. Получают согласно тонкослойной хроматографии однородный дифенилметиловый эфир 7 P -(D-2-трет.бутилоксикарбониламино-2†(3- метилсульфониламинофенил) ацетиламино)-:3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта. Тонкослойная хроматограмма:

Rg 0,18 (силикагель; этилацетат).

ИК-спектр в хлористом метиленег характерные полосы при 3380, 1775, 1685, 1605, 1485 и 1160 см

Пример 2. 850. мл (1,2 ммоля) дифенилметилового эфира 7(Ь -(D-2-трет.бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил-ацетиламино)-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 1 мл тетра55

60 б5

50 хлорметана и 20 мл хлористого метилена, прибавляют при комнатной температуре 520 мг (2,0 ммоля) трифенилфосфина и выдерживают 24 ч.

Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлористого метилена и промывают три раза насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и в ротационном выпарном аппарате отгоняют растворитель. Остаток в виде желтого масла очищают на 30-кратном количестве силикагеля смесью толуол: этилацетат-1:1 в качестве элюента.

После кристаллизации из хлористого метилена - простого эфира получают

-дифенилметиловый эфйр 7 P (D-2-трет. бутилоксикарбониламино-2.-(3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 126-129 С.

Пример 3, Раствор 2,18 r

{3 ммолей) дифенилметилового эфира

7(3 — (D-2-трет.булоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил))«3 хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,8 мл анизола и 9„6 мл трифторуксусной, кислоты в 20 мл хлористого метилена перемешивают в течение

30 мин при 0 С, а затем прибавляют

200 мл простого эфира и простого петролейного эфира, взятых в соотношении 1 1. Соль трифторуксусной кислоты растворяют в 10 мл ледяной воды и экстрагируют два раза по

4 мл этилацетата. рН водной фазы доводят 20%-ным водным раствором триэтиламина в метаноле до 5,0, причем после прибавления 24 мп изопропанола образуется бесцветный осадок. После фильтрования, промывания небольшим количеством изопропанола и высушивания под уменьшенным давлением получают бесцветные кристаллы 7 p -(D-2-амино-2†(3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. выше 165 С (а разложением). Тонкослойная хроматограмма (силикагель; обработка нингидрииом) R 0,17 (система: вторбутанол:уксусная кислота:вода67:10:23). ИК-спектр (в нуйоле) 1 характерные полосы при 3500, 3220, 1780, 1685, 1340 и 1155 см

Пример 4. Суспензию 4,75 г

7 P -(D-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино)-3-хлор-3"цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл воды и 2 мл спирта растворяют медленно при перемешивании при значении рН ниже 7,6, которое устанавливают 5 мл 2 н.раствора едкого . натра. Отфильтрованный раствор дает после лиофилизации 4,9 г натриевой соли 7P -(D-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кисло ты.

6806

Формула из o Spe т е ни я

Составитель З.Латынова

Редактор Л.Емельянова Техред И.Асталош Корректор В.Бутяга

Заказ 4669/58 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета-СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения 7p - (О-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -3-хлор-3-цефем-4-к арбоновой кислоты илн ее солей, о т л и ч а ю шийся тем, что 7 p -fD-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино)-3-окси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, где 2-аминогруппа защищена такой группой, как .трет.бутоксикарбонильная, и 4-карбоксильная группа защищена эфирной группой, такой, как дифенил50 6 метильная, обрабатывают таким хлорирующим средством, как тионилхлорид, в диметилформамиде или трнфенилфо".фином в четыреххлористом углероде, в полученном соединении отщепляют защитные группы путем Обработки трифторуксусной или муравьиной кислотой и целевой продукт выделяют в свободном виде или .в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.

1. Акцептованная заявка Франции

92190417, кл. A 61 K 21/00, опублик. 1974.