"Сионоги знд Ко, ЛТД" (Япония) (71} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИ-3-ЦЕФЕМ-4вЂ” КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ СООТВЕТСТВУЮЩЕЙ 3-ОКСОЦЕФАИ

-4-КАРЕОНОВ0А КИСЛОТЫ

А„ в г

А„

Он В

СООХ или

СОО)( (т) 6 .сц наС

-C =-С, 0 „,„ ОН

Изобретение относится к способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных

3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-45

-карбоновой кислоты формулы где А вЂ” феноксиацетил или фенилаце- 15 тил и

В вЂ” атом водорода, или A и В вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют фт али мидо ради к ал; 20

X вЂ” С -С -алкил незамещенный или

1 1

I замещенный галогеном, или

С -C„ -аралкил, возможно замещеннйй нитрогруппой.

Известен способ получения производ-25 ных 3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-4-карбоновой кислоты окислением соответству:ощегo 3-экзометиленцефамового соединения озоном в среде инертно-30 го растворителя при температуре от

-80 до 0 С с последующей обработкой образующегося озонида восстановителем, выбранным из сернистого ангидрида, бисульфита натрия и триметилфосфита (1j .

Недостатком известного способа является его сложность, ибо уже исходя из соединений с цефалоспориновой системой он является двухстадийным.

Целью настоящего изобретения является упрощение технологии процесса.

Эта цель достигается настоящим способом, который заключается в том, что соединение формулы где A В и X имеют выщеуказанные знас чения и

Мое вЂ” атом галогена, подвергают циклизации в среде растворителя и, в случае необходимости, в присутствии кислоты, органического основания или силикагеля, при температуре от -10 до +80 С.

791247

В качестве кислоты предпочтитель- . но используют минеральные кислоты, как соляную, а также бромистоводородную,.серную, азотную, фосфорную, хлорную, сернистую кислоту.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют получение как исходных продуктов, так и целевых продуктов.

П р и ме р 1.

1. В раствор 500 мг метил d, вЂ” (4-циклопропилметоксикарбонилтио-3-

-фталимидо-2-оксоазетидин-1-ил) вЂ” a(â€ (2-бром-1-циклопропилметоксикарбонилоксиэтилиден)-ацетата в 20 мл метиленхлорида добавляют 510 мг .хлорида алюминия в виде единой порции и смесь перемешивают при комнатной температуре. По истечении 1 ч смесь выливают в 20 мп холодной 3%-ной соляной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом.

Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпари- Ю вают с получением 252 мг метил c(. вЂ (4вЂ”

-меркапто-3-фталимидо-2-оксоазетидин-1-ил)" с/ вЂ (2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата..Выход 72,5%.

ИК: )снсю 1790 1783 1728 167

16 20 см-.™ ие

ЯМР: сР COC1,: 1,80d (11Н)1Н, 3,875 ЗН; 4,22+4,56АВ2 (10НЕ) 2Н, 5, 38дд (11,5H )1Н» 5,70d(5H )1Н, 7,7m4H, 12,3S 1H. - ЗО

2. Метил d. â€ (4-меркапто-3-фталимидо-2-оксоазетидин-1-ил). вЂ (2-бром-1 вЂ” оксиэтилиден)-ацетат (а) обрабатывают в нижеследующих, Условиях с полУчением метил .3-окси-7-фталимидо-Ç-цефем-4-карбоксилата. (b) с температурой плавления 223226 С.

ИК: 9 О„, 1797, 1779 ° 1728 ° 1667

1616 см

d g 3» 26+4 р 50A>g (14) 2H g 40

560S3H, 5,63+6, 15 (ABg14) 2Н, 716m4H.

3. B раствор 80 мг соединения (а) в 8мп бензола добавляют 20 мг

М, И -диметиланилина и смесь кипятят с применением обратного холодильника в атмосфере азота. По истечении

30 мин реакционную смесь охлаждают, подкисляют добавлением 5%-ной соляной KhcJIQTEil и экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. 71 мг остатка смешивают с 1 мл этилацетата и оставляют в спокойном состоянии, получая после выдержки 25 мг соединения (Ь), температура плавления которого составляет 223-226 С. Выход 38,9%.

4. Раствор 150 мг соединения (а) в 1 мп гексаметилфосфортриамида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сме- ф) шивают со месью воды со льдом (6 мп) и 0,5 мп серного э ира, в результате чего выделяются 50 мг кристадпов продукта (Ь), которые можно собрать фильтрованием. Выход 40,8%-. 65

5. Раствор 200 мг соединения (а) ( наносят на предварительно нагретую пластину TLX силикагель сорта F-254, выпускаемую фирмой "Е.Мерк A-G" и проявляют смесью бензола, с этилацетатом (2:1). Полосу основного продукта экстрагируют этила етатом, который содержит 3% метанола, и экстракт выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе, освобождают от нерастворялцего матери- ала и выпаривают с получением 62 мг метил 3-оксо-7-фталимидоцефам-4-карбоксилата. Выход, 37,9%.

Полученный таким образом метил-3-оксо-7-фталимидоцефаМ-4-карбоксилат .(Ь) растворяют в диоксане, смешивают с раствором диазометана в серном эфире и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную ! смесь выпаривают при пониженном давлении.. с получение метил-3-метокси-. 7-фталимидо- 3-цефем-4-карбоксилата с достижением практически количественного Выхода. Перекристаллизация смеси ацетона с сернь1м эфиром дает чистые кристаллы, плавящиеся при

225 227ос.

Пример 2.

1. В раствор 573 мг 2,2,2-трихлорэтил d. â€ (4-циклопропилметоксикарбонилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил) А 2-бром-1-(пипе,ридин-1-ил)этилиден 1ацетата в 30 мл метанола добавляют 7 мл 10%-ной соляной кислоты и,смесь перемешивают при комнатной температуре

1 или при 40-45 С. По стечении 30 мин реакционную смесь выт1ивают в смесь воды со льдом и экстрагируют бензолом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением 4 34 мг 2, 2, 2-трнхлорэтил) вЂ” А вЂ” (4-циклопропилметокоик арбонилтио-3-феноксиацетамидо-3-оксоазетидин-1-ил) вЂ” 4 вЂ (2-бром-1-оксиэтилиден)вЂ”

-ацетата. Выход 83,5 .

HK.4 3450, 1790, 1720, 1720 (Shg, 1700 см ".

ЯМР а 0,1-1,4m7H, 3,98d (7Н% )

-.2Н» 4i 27d (5Hz) 2Hr 4, 57S2H

4,82d(3Hz)2H, 5,27d(6,8Hz)1H, 5,93d (5H z) 1Н, 6,8-7, 5m6H, 11,67 bcs1H. вЂ” 2. B перемешиваемый раствор 330 мг

2, 2, 2- трихлорэтил А, вЂ” (4-циклопропилметоксикарбонилтио- 3»-феноксиацетамидо-2-оксвазетидин-1-ил) вЂ” < вЂ (2-бром-1-оксиэтилиден)-ацета а в 6 мп мети- ленхлорида добавляют 330 мг хлористого алюминия при комнатной температу- ре и смесь перемешивают в течение

60 мин. Эту реакционную смесь выливают в охлажденную льд1эм разбавленную соляную кислоту и эк трагируют этилацетатом. Экстрактный раствор промывают разбавленной со 1яной кислотой и водой, сушат и выпаривают с получением 300 мг 2,2,2- грихлорэтил -7(-феноксиацетамидо-3-оксоцефам-4-кар1

791247. боксилата в форме пенообраэного продукта. н и

ИК 1„ц„,,с 3420, 1780, 1685 см 1.

ЯМР <У зЗ, 3752Н, 4,53S2H, 4,85S2H, 5, 07d (4 ) 1H, 5, 20-5, 73m2H, 6, 8-7, 7вб Н.

Пример 3.

1. В раствор 300 мг Il-íèòðoáåíçèë

aL вЂ” (4циклопропилметоксикарбонилтио- 3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидинвЂ. 1-ил) вЂ” d. --(2-бром-1 (-морфолин-4-ил)вЂ” этилиден-ацетата в смеси 22 мл метанола с 3,5 мп метиленхлорида добавляют

4 мп 10%-ной соляной кислоты и конечную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота.По истечении 2 ч реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстраги- 9 руют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением и-нитробенэил- 4-циклопропилметоксикарбонилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксо- cL (2-бром-1- Щ

-оксиэтилиден)-азетидин-1-ацетата в количестве 252 мг в форме пенообразной массы. Выход 92,8 Ъ.

ИК 4 3426 1781 1710 1690

ЯМР сР > 0,23-1,33m5H 3,84-4,36m

4Н, 4, 5552Н 5, 10-5, 32mÇH, 5, 884 (5Hz ) 1Н, 6,83-8, 33m9H, 12,0S1H.

2. В раствор 218 мг п-нитробензил 4- вЂ” (4-циклопропилметоксикарбонилтио-3-феноксйацетамидо-2-оксоазетиO дин-1-ил) вЂ” - (2-бром-1-оксиэтилиден)вЂ”

-ацетата в 2,1 мл метиленхлорида, не содержащего метанол, добавляют 220 мг хлористого алюминия с одновременным охлаждением льдом, после чего смесь перемешивают в атмосфере аргона. По истечении 35 мин реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (4 мп), содержащую 4н раствор соляной кислоты, перемешивают в течение 10 мин 40 и экстрагируют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением 150 мг и-нитробенэил cL -(4-меркапто-3-феноксиацетамидо-2-оксоаэетидин-1-ил) -д. 4> вЂ (2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата в виде желтого пенообразного продукта. Выход 94,6Ъ.

HK 4сн > 3400 1780 1692 1610

160 3 см "

HMP с™32 25d (10H ) 1H 50

4,254(2Н ) 2Н, 4,5852Н, 5,20 вЂ” 5,37щ4Н, 6,84-8,24m9H, 12,1S1H.

3. В раствор 106-мг и-нитробензил о вЂ (4-меркапто-3-феноксиацетамидо-2-сксоаэетидин-1-ил) вЂ” 0L â€ (2-бром-1-О

-оксиэтилиден)-ацетата в 5 мп бензо ла добаBJIHIOT 500 мг силикагеля сор та F-254, выпускаемого фирмой

"E. Мерк A. â€” G,", смесь подвергают встряхиванию при комнатной темпера- щ туре в течение 1ч.. Нерастворимый материал удаляют фильтрованием и несколько раз промывают смесь хлороформом. Фильтрат и промытый раствор объединяют и выпаривают при понижен- у ном давлении с получением п-нитробенэил 3-окси-7-феноксиацетамидо-3-цефем-4-карбоксилата (60 мг). Выход

66,3t т.пл. 95,5-99,5 С.

HK 4мд 3400 1785 1685 1605

ЯМРУЯЯ2. 03S2H 4,60S2H, 5,07+5,37ABg (4) 2Н 5, 37d (4) 1H,5,63dd (9, 4) 1Н, 6,83-8,32m9H.

4. Раствор 70 мг и-нитробензил * вЂ” (4-меркапто- 3-фенаксиацетамидо-2-оксоазетиди н-1-ил) вЂ” А вЂ” (2-бром;1-оксиэтилиден) -ацетата, полученного по примеру 4 (2), в смеси 2 мп метилен хлорида с 2 мл метанола перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 42 мг п-нитробенэил 3-окси-7-феноксиацетамидо-3-цефем-4-карбоксилата, который идентичен продукту примера 3(3)- Выход 70%.

5. Раствор 70 мг и-нитробензилвЂ(4-меркапто-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил)- 4- -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата, полученного по примеру 3(2), в смеси 2 мл метиленхлорида с 2 мп метанола и 0,3 мл

10Ъ-ной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч. Эту реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением

44,5 мг и-нитробензил 3-оксо-7-феноксиацетамидоцефам-4-карбоксилата, который идентичен продукту, описанному в примере 3(3). Выход 74%.

Пример 4.

1. Раствор 469 мг п-нитробенэил с . вЂ (4-карбобензокситио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-I-ил)- вЂ” Ц-бром-1-(морфолин-4-ил)-этилиден1-ацетата в смеси 4 мп метиленхлорида с 4 мл метанола и 0,8 мл 10%-ной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь разбавляют смесью. воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получение 426 мг и-нитробензил aL â€ - (4-карбобензокситио-3-феноксиацетамидо-2-оксоаэетидин-1-ил)- А вЂ (2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата. Выход: количественный.

ИК4„,", ъ 3408, 1788, 1725, 1696, 16 15, 160 2 см."

ЯМР8 4,27d (ÇH ) 2H,4,48S2H

5,1652Н 5,2292Н, 5 29m1H 5,86d (57 )1H, 6,74-8,20m9H.

ЕВ раствор 480 мг и-нитробенэил

d- â€ (4-карбобензокситио- 3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил)- а. -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата и

5 мп метиленхлорида, который содер791247

8 жит 20Ъ нитрометана, добавляют раствор 270 мг хлористого алюминия в

4 мл метиленхлорида, который содержит 20Ъ нитрометана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют метиленхлоридом.

Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 376 мг и-нитробензил д= (4-меркапто-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил) вЂ” . вЂ (2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата. Выход 99,5Ъ.

Пример 5. В раствор 151 мг

Fl- нитробензил o(, â€ (4-циклопропилметоксикарбонилтио-3-феноксиацетамидо-2- t5

-оксоазетидин-1-ил) вЂ аль- l2â€ - бром-1-(морфолин-4-ил)-этилиден) ацетата в 1,5 мл метиленхлорида добавляют

142 мг хлористого алюминия и смесь перемешивают в течение 50 мин с од- 2О новременным охлаждением льдом. Эту смесь разбавляют 2 мп смеси воды со льдом, перемешивают в течение 5 мин и затем перемешивают с 15 мл смеси метанола с метиленхлоридом (5:1) 25 после предварительного добавления

3 мп 10Ъ-ной соляной кислоты при комнатной температуре в течение 80 мин.

Реакционную смесь далее разбавляют смесью воды со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением и"нитробензил -3-окси-7-феноксиацетамидо-3-цефем-4-карбоксилата (63 Mr).

Выход 63Ъ. Этот продукт идентичен продукту в примере 3(3), полученному гидролизом 4-морфолиновой группы, которую необходимо заместить соответствующей гидроксильной группой.

Пример 6. B раствор 2,2,2- 40 трихлорэтил с . вЂ” 4-(бензотиазол-2-ил)-дитио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил с"- вЂ (2"бром-1-оксиэтилиден)вЂ”

-ацетата (100 мг) в 10 мл этанола в течение 15 мин добавляют боргидрид натрия (5мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают. Реакционную смесь нейтрализуют несколькими каплями ледяной кислоты и водой с последующим ее.экстрагированием этилацетатом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в 4 мп N,й-диметилформамида, смешивают с 30 мг трифенилфосфина, перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре и разбавляют этилацетатом. Этот раствор проьывают водой, сушат и выпаривают.

Полученный 2,2,2-трихлорэтил-7феноксиацетамидо-3-оксоцефам-4-кар- ф) боксилат p створяют в 4 мп метиленхлорида, смешивают с раствором диазометана в серном. эфире и перемешивают в течение 25 мин при комнатной температуре. Раствор выпаривают,д

1 с получением сухого о татка, очистка которого хроматографическим путем в тонком слое дает 2,2,2-трихлорэтил 7-феноксиацетамило-3-метокси-3-цефем-4-карбоксилат. Полученные данные для ИК1-спектра и коэффициента преломления, продукта хроматографической тонкослойной очистки идентичны этим данным для достоверного образца, полученного синтезом по другому способу.

Пример 7. В раствор 6,00 г

2,2,2-трихлорэтил 4- вЂ .(3-феноксиметилвЂ” 7-оксо-4-тиа-2,6-диазадициклс(3,2,0) гепт-2-ен-6-илJ d.-(2-бром-1-морфолин-4-ил-этилиден)-ацетата в смеси

150 мл хлороформа с 200 мл метанола добавляют 40 мл 10Ъ-ной соляной кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 60 мин.

Эту реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением 4,70 г 2,2,2-трихлорэтил-3-оксо-7-феноксиацетамидоцефам-4-карбоксилата в виде пенообразного продукта.. Выход 99,8Ъ.

Пример 8. В раствор 63 мг и-нитробензил с(. вЂ” (3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло(3,2,0) гепт-2-ен-6-ил) вЂ” Д. вЂ” (2-бром-1-(морфолин-4-ил)-этилиден)-ацетата в смеси

4 мл метанола с 3 мл метиленхлорида добавляют 0,38 мл 10Ъ-ной соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин.

Эту реакционную смесь выливают в смесь воды со.льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 41 мг и-нитробензил 3-окси-7-феноксиацетамидо-3-цефем-4-карбоксилата, температура плавления которого составляет 95,5-99,5 С. Выход 82,9Ъ. о

Пример 9. Враствор 106 мг и-нитробензил d- вЂ” (3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло-(3,2, 0)гепт-2-ен-6-ил) вЂ” д., |2-хлор-1-(морфолин-4-ил)-этилиден1-ацетата в 6 мл смеси метанола с метиленхлоридом (2 :1) добавляют 0,93 мл 2н раствора соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. По истечении 40 мин реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом и .экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой,. сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением желтого маслоподобного продукта (94 мг).

Очистка этого маслоподобного продукта хроматографическим путем в тонком слое силикагеля дает из фракций, элюированных смесью бензола с этилацетатом (1:2), 20 мг л-нитробензил 3-окси-7-феноксиацетамидо-3-цефем-4-карбоксилата. Выход 22Ъ °

791247

Пример 10. B раствор 117 мг ,2,2-трихлорэтил 3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло(3,2,0)гептвЂ” ен-6-ил) - А вЂ .f2 áðoì-1->морфолин-4-ил)-этилиден) -ацетата в 4 мп смеси метанола с хлороформом (1: 1) добавляют 0,5 мл 10Ъ-ной соляной кислоты и смесь перемешивают в мечение 2 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Очистка о полученного остатка хроматографическим путем на силикагеле дает 41 мг

2,2,2-трихлорэтил 3-оксо-7-фенилацетамидоцефам-4-карбоксилата. Выход 44Ъ.

ЯМР:8 1 "ьЗ, ÇÇS2H, 360S2H, 4,83S2H, 1$

5,00d (5) 1Н, 5, 13-5,70»2Н, 6,82d(8)1H, 7,25m5H.

Пример 11. В раствор 248 мг и-нитробензил d вЂ” 13-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил)вЂ с(- (2-бром-1-(морфолин-4-ил)-этилиден) -ацетата в смеси 8мп метанола с 6 мп метиленхлорида добавляют 1,5 мп 10Ъ-ной соляной кислоты с одновременным охлаждением льдом и смесь перемешивают в течение 2 ч.

Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 184 мг остатка. Очистка этого остатка хроматографическим путем на 10 г силикагеля, который содержит 10-. воды, дает из фракций элюированных смесью бензола с зтилацетатом (2: 1), 66 мг 35

Il-íèòðoe>åíI>Ië 7-фенилацетамидо- 3-окси- 3-цефем-4-карбоксилата в виде маслоподобного продукта. Выход 35Ъ .

ИК )ЙЛ33400 ", 1782, 1678; 1612 см.

ЯМРд 33, 32d2H, 3, 63S? Н, 4, 97d1H, 4О

5, 34d SH, 5,60g1H, 7, ÇmáH, 7,47-8, 30g

4Н.

П р и .м е р 13. 4,84 г дифенилметил А -(З-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло)3,2,0(гепт-2-ен-б-ил)вЂ” вЂ” А-(1-оксиэтилиден)-ацетата в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до (вЂ” 20)с С, добавляют 2,84 мп триэтиламина с одновременным перемешиванием, по каплям добавляют 0,82 M>I метансульфонилхлорида в желтый раствор и в течение 30 мин проводят реакцию. В полученный раствор дифенилметил,(. вЂ” (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло(3,2.0)гепт-2-ен-б-ил вЂ” + â€ (1-метансульфонилоксиэтилиден)-ацетата при (-40) 0,96 мп морфолина, перемешивают смесь в течение 3,5 ч, добавляют 0,77 мп пиридина в полученный раствор дифенилметил L вЂ” (3-бензил -оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло(3, 2,0)"гепт- 2-ен-б-ил) .;(1-морфолинэтилиден)-ацетата, охлаждают смесь до температуры (-40) С, добавляют в нее о

0,49 мл брома и перемешивают в течение 30 мин с получением дифенилметил А вЂ” (3-бензил-7-оксо-.4-тиа-2,6-диазадицикло(3,2,0)-гепт-2-ен-б-ил)- А-(2-бром-1-морфолиноэтилиден)вЂ”

-ацетата. В этот раствор в течение

3 ч при комнатной температуре добавляют по каплям 5Ъ-ной соляной кислоты (72 мп) и метанол (60 мп) и перемешивают и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Эту реакционную смесь выпаривают с получением остатка, который растворяют в метиленхпориде, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Очистка 5,83 г полученного остатка хроматографическим путем на 150 г силикагеля, который содержит 1ОЪ во55

60 б5

Пример 12. В раствор 580 мг п-нитробензил â€ (феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил) вЂ” Д. вЂ” (2-бром-1-(морфолин-4-ил)-этилиден)--ацетата в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 1,5 мп 60Ъного водного раствора хлорной кислоты при температуре (вЂ” 10> С) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Эту

° реакционную смесь разбавляют водой, и экстрагируют метиленхлоридом.

Экстрактный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают с получением

512 мг бледножелтого пенообра.зного продукта. Этот пенообразный продукт очищают хроматографическим путем на 50 г силикагеля, содержащего 10Ъ воды, с целью выделить из фракций > элюированных смесью бензола с этилацетатом (1: 1), 207 мг и-нитробензил 4. вЂ” 13-феноксиметил-7-оксо-4-тиаг вЂ” 2, 6-диазадицикло (3, 2, 0 ) гспт вЂ” 2-снб-ил1 вЂ” - вЂ (2-бром-1-оксиэтилиден)вЂ”

-ацетата. Выход 40Ъ.

ЯМРоосо зЗ, 75+3, 95ABg i 10Н ) 21;, 4,7252Н, 5,2552Н, 5,734(чН ) 1Н, 6,07d (4Н ) 1Н, 6, 73-8, 15m98, 12,0751Н.

Из фракций и-нитробензил A--(3-феноксиацетамидо-4-меркапто-2-оксоазетидин-1-ил) вЂ” k â€ (2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетат может быть выделен в виде побочного продукта.

84 г первого основного продукта растворяют в 2 мл тетрагидрофурана, смешивают с 0,2 мл 2н раствора соляной кислоты и оставляют стоять при. О С ь течение 30 мин и при ком0 натной температуре в течение 1 ч. Påакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхпоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают (выход 100Ъ) . 75 мг остатка можно идентифицировать с и-нитробензил 7-феноксиацетамидо- 3-оксоцефам-4-карбоксилатом с помощью ИК- и ЯМРспектроскопии.

791247

12 ды, дает из фракций, элюированных смесью бензола с зтилацетатом (4:1), 3,51 г дифенилметил ?-фенилацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата путем перекристаллиэации из п-гексана, температура плавления которого составляет 93-96 С. Выход 70Ъ. 3

ИК .,3410, 1782, 1674, 1610 см.

ЯМРУ > 3, 20S2H, 3,64S2H, 4,97d (4Н ) 1Н, 5,66dd (9,4Ну) 1Н, 6, 774 (9Н )

1Н, 6,90S1H, 7, 35m15H.

Пример 14. 5 68 мл триэтил- о амина добавляют в суспензию 9,06 г и-нитробензил А вЂ” (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло(3,2,0)-гепт-2-ен-б-ил)- 4-(1-оксиэтилиден)-ацетата в 120 мл тетрагидрофурана в ат- 13 мосфере азота при (-20) С, в результате чего получают прозрачный раствор, в который добавляют 1,65 мл метансульфонилхлорида, перемешивают в течение

30 мин гри той же температуре, добавляют 1,92 мл морфолина, нагревают до

0 С, перемешивают в течение 5 ч, охо л аждают до темп ер атуры от - вЂ” 30 до вЂ” 35 С, добавляют 1, 54 мл пиридина и

3,12 г брома, перемешивают в течение

20 мин, нагревают до температуры смеси воды со льдом, добавляют 144 мл

5Ъ-ной соляной кислоты и 120 мл метанола, перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и оставляют стоять в течение ночи при температуре 0 С. Сбор выделившихся в реакционной смеси кристаллов путем фильтрования дает 6,678 г и-нитробензил 7-фенилацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат, температура плавле- З5 ния которого составляет 201 С. Выход 71Ъ.

1. В раствор 160 мг дифенилметил А- t3-феноксиметил-7-оксо-2, 6-диаза-4-тиадицикло(3, 2, 0 ) гепт-2-ен- 40

-6-ил) вЂ” А вЂ (1-хлор-2-пропен-2-ил)вЂ”

-ацетата в смеси 3,2 мп метиленхлорида с 0,3 мл метанола, охлажденный предварительно смесью сухого льда с ацетоном, вводят озон до момента 4 приобретения реакционной смесью голубого оттенка, затем избыток озона удаляют продувкой кислородом, смешивают со 100 мг 95Ъ-ного водного раствора кислого сульфита натРия, подогревают до комнатной температуры с целью разложения озонида. По истечении 1,5 ч раствор промывают 5Ъ-ным раствором кислого карбоната натрия и водой, сушат и концентрируют с целью удалить метиленхлорид. 132 мг полученного маслоподобного продукта очищают на хроматографической пластине в тонком слое (сорта Мерк 60F-254) с использованием смеси бензола с этилацетатом (":1) в качестве раствори- ф{) теля для проявления, в результате чего получают 44 мг дифенилметил cLвЂ” вЂ” (З- еноксиметил-7-оксо-2,6-диаза -4-тиадицикло-(3,2,0)-гепт-2-ен-б-ил -д- вЂ (2-хлор-1-оксиэтилиден)аце- у тата в виде стеклообразной массы.

Выход 17,24Ъ.

ИК )гад„ 1?84, 1672, 1620, 1603 см.

ЯМРУсВс з4,0052Н, 4, 66+4, 96 ABg (14Н„) 2Н, 5,2352Н

2. В охлаждаемый льдом раствор

36 мг дифенилметил *- (3-феноксиметил-7-оксо-2, 6-ди аз а-4-ти адицикло (3, 2, О) гепт-2-ен-6-ил) вЂ” А вЂ” (2 -хлор-1-оксиэтилиден)-ацетата в 1,1 мл смеси метанола с тетрагидро:Ьураном (1:1) добавляют 0,39 мп 1 н раствора соляной кислоты, подогревают смесь до комнатной температуры и подвергают перемешиванию в течение 1, 5 ч.

Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают 5Ъ-ным водным раствором кислого карбоната натрия и водой,. сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Очистка полученного остатка хроматографическим путем в тонком слое с использованием смеси .бензола с этилацетаТоМ .(3:2) дает 6 мг дифенилметил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата, температура плавления которого составляет 125-126 С.

ИКФен з 3 ю 420 1788 к 1738 1692 к

1600 см °

Я&Р 3,3352Нр 4,5452Н, 5,020 (4H <) 1H, 5 26S2H 5 62dd (10 r 4Hz) 1Н

6,81-7,45m10H, 11,5brs1H.

Пример 15. В раствор 380 мг р-нитробензил о(вЂ” 3-бензил-7-оксо-4-тиа-2, б-диазадицикло (3, 2, 0 ) гепт-2-ен-б-ил) вЂ” д(. вЂ (2-бром-1-диметиламиноэтилиден)-ацетата в 10 мп тетрагидрофурана добавляют 2 мл 5Ъ-ной серной кислоты и 10 мл метанола и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь выдерживают. при температуре 0 С в течение ночи, в результате чего выделяют 240 мг и-нитробензил

7-фенилацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата, температура плавления которого равна 201ОС. Выход

75,26Ъ.

Пример 16. В раствор 200 мг и-нитробензил g(â€ (4-метоксиметилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил) вЂ, А вЂ (2-бром-1-оксиэтилиден)вЂ”

-ацетата и смеси 5,мл диоксана с 2мл этанола добавляют раствор 300 мг хлорида двухвалентной ртути в 2 мл воды и смесь перемешивают в течение 12 ч при 50 С. Эту реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают с получением сухого остатка, который растворяют в смеси метиленхлорида с метанолом, пропускают через слой силикагеля, концентрируют и обрабатывают серным эфиром. Полученный пенообраэный (46 мл) продукт поедставляет собой и-нитробензил

791247

А,у зн Сн Hog

00Я " Д

Формула изобретения

Gg0 соох Ф5

Он УЛИ соотг, Составитель 3.Латыпова .

Техред М.Рейвес. Корректор В.Бутяга

Редактор М.Ликович

Заказ 9110/73 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, >Х-35, Раушская наб., д..: 4/5

Филиал ППП "Патент"; г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем=

-4-карбоксилат, идентичный достовер. ному образцу этого соединения. Выход 26,08t. .Способ получения производных 3-ок"и-3-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-4-карбоновой кислоты формулы где: А вЂ” феноксиацетил или фенилацетил и

В вЂ” атом водорода или А и В вмес- О те с атомом азота, с которым они связаны, образуют фталимидорадикал;

Х вЂ” С„-С вЂ” алкил, нез амеще нный или э амеще нный галогеном, 25 или С-C, вЂ” аралкил, возможно замещеннйй нитрогруппой, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, соединение формулы где А В и Х имеют вышеуказанные значения и

Ha) атом галогена, подвергают циклизации в среде раствЂ” ворителя и в случае необходимости., в присутствии кислоты, органического основания или силикагеля, при температуре от -10 до +80 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве кислоты используют минеральную кислоту, например соляную, а в качестве растворителя хлористый метилен.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Выложенная заявка Франции

Р 2207697, кл. A 61 К 21/00, опублик. 1974 (прототип).