Способ получения производных 7 @ -амино-3- @ -3-цефем-4- карбоновой кислоты или их солей

 

Способ получения производных 7 9-амино-3-(Ж-3-цефем-4-карбоНОВ .ОЙ кислоты общей NH,-pY да СОО-СНг где R - метил, этил, 3-метил-2-бутенилили дифенилметильная группа, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы Шг О) N Y COO-CHg подвергают взаимодействию с диазоалканом , таким как диазометан, диазоэтан, 1-диазо-3-метип-2-бутен или дифенилдиазометан, в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта в виде соотЕХ ветствующего производного в свобод ном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК I (19) (И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTV

МН,— (И соо-св, (21) 1972079/23-04 (22) 27.11.73 (31) 3t0t91 (32) 28, 11. 72 (33) США (46) 07.04.85. Бюл. У 13 (72) Роберт Раймонд .Шоветт (США) (71) Эли Лилли Энд Компани (США) (53) 547.789.6.07 (088.8) (56) 1. Патент США В 3665003, кл. 260-243, опублик. 23.05.72. (д) С 07 D 501/59; А 61 К 31/545 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЙЗОДНЫХ

7(3-АИИНО-3-OR-3-ЦЕФЕМ-4-КАР БОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных .79-амико-3-OR-3-цефем-4-карбоновей кислоты общей формулы где К - метил, этнл, 3-метил-2-бутенил- или дифенилметильная группа, или нх солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы

w, — (. сг

Ио с00-Щ подвергают взаимодействию с диазоалканои, таким как диазометан, диазозтан, 1-диазо-3-метил-2-бутен или дифенилдиазометан, в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта в виде соответствующего производного в свободном виде или в виде соли.

1149879

NH —

10 где R — метил, этил, 3-метил-2-бутенил- или дифенилметильная группа, или их солей, которые могут найти применение как антибактериальные вещества в медицинской практике.

Известны многие антибиотики цефалоспоринового класса, имеющие одинаковую основную кольцевую структуру, а в качестве заместителя в положении 3 — метил-, оксиметил-, алкилтиометил-, алкилоксиметилгруппу (11.

Однако в литературе отсутствуют какие-либо данные о .получении це" фалоспориновых производных формулы I, которые имеют эФирную группу, присоединенную непосредственно в

3-положение дигидротиазинового кольца.

Получение соединений формулы Х основанно на известной реакции зтерификации и заключается в том, что соединение формулы

445 мг хлоргидрата паранитробензило1:

45 вого эфира 7-амин-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 35 мл. безводного тетрагидрофурана добавляют один эквивалент триэтиламина, а затем 10 мл эфирного раствора из50 бытка диазометана. Через 30 мин отгоняют растворитель и избыток диаэометана и остаток растворяют в смеси воды и этилацетата. Отделенный органический слой промывают во55 дой и сушат. Безводный этилацетатный раствор выпаривают и получа ют 310 мг паранитробензилового эфи) ра 7-амин-3-метокси-3-иефем-4-карИзобретение относится к способам получения новых производньж 7f3-амино-3-OR-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

О

COO — сН, NOz> оН

О соосн ог подвергают взаимодействию с диазоалканом, таким как диазометан, диазоэтан, 1-диазо-3-метил-3-бутен или дифенилдиазометан в инертном растворителе с последующим вьщелением целевого продукта в виде соответствующего производного в свобод" ном виде или в виде соли.

Исходные соединения формулы II получают реакцией сложных эфиров

7-ациламидо- или 7-амино-3-метиленцефам-4-карбоновых кислот с озоном с образованием промежуточного озонида, который далее подвергают разложению.

Реакцию этерификации ведут при добавлении эфирного раствора диазосоединения к раствору сложного эфира формулы II в инертном растворителе, причем диазосоединение берут в избытке. Реакция протекает с удовлетворительной скоростью при температуре 20 5 С. Скорость реакции можно увеличить при добавлении

-к реакционной смеси каталитического количества эфирата трехфтористого бора.

Соединения формулы I вьщеляют из реакционной смеси и очищают выпариванием смеси досуха с последующей кристаллизацией остатка.

Пример 1. К перемешиваемой суспензии 445 мг хлоргидрата паранитробензилового эфира 7-амино-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 30 мл хлористого метилена добавщит 131 мг монотриметилсилилацетамида и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Через 10 мин после добавления эфирного раствора избытка диаэометана выпаривают растворитель и избыток диазометана.

Остаток обрабатывают 1 мл метанола, а затем растворяют в смеси этилацетата с водой. Отделенный этилацетатный слой промывают водой и сушат.

Через обезвоженный этилацетатный слой пропускают хлористый водород для осаждения продукта реакции— хлоргидрата паранитробензилового эфира ?-амин-3-метокси-3-цефем-4-карбановой кислоты.

ЯИР (циметилсульфоксид dq): сигналы в 6,97 ь (широкий синглет, ЗН, ИН +), 6,31 (с. ЗН, С метокснл), 5,39 ь (д ° 1Н,С6Н), 5,05 (д. 1Н, С,Н) и 2,5-1, 32 (za. 4H, ароматич. Н).

П р и и е р 2. Паранитробензиловый эфир 7-амин-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ф

К перемешиваемой суспензии

Составитель Л. Иоффе

Техред Л.Микеш Корректор И. Эрдейи

Редактор Н. Егорова

Заказ 1932/46

Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 в

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

3 боновой кислоты, который кристаллизуют из диэтилового эфира. .Найдено,X: С 49,51, Н 4,40, N 11,25.

С Н ИЗ06

Вычислено,Z: С 49,31, Н 4,14

N 11,50.

ИК-пики поглощения при 2,99 мкм (амид), S,75 мкм широк. карбонил беталактама и сложного эфира) и

5,96 мкм (карбонил амида).

ИК (этанол): максимум при

268 мкм, с = 14600.

ЯМР (ДСМО): .d6 сигналы- при 7,10 (широк. с. 2Н, С Н ), 6,22 7 (с.2Н, С Н ), 6,20 2 (с.ЗН, С. метоксил), 5,27 Г (д.1Н, Сай) 4,93 . (д.1Н, С Н). 4,60 ь (с. 2Н, СН сложного эФира) и 2,35 — 1,6 Г (кв. 4Н, ароматич. Н.) ..

Пример 3. 7-Амин-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Раствор 730 мг паранитробензилового эфира 7-амин-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (приготовлен, как описано в примере 2) в

20 мл воды и 20 мл ацетонитрина быстро подкисляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой и немедленно титруют до рН 2,5 1 н. раст,вором гидроокиси нагрия. Затем раствор-выпаривают досуха и остаток раст воряют в смеси 40 мл тетрагидрофурана, 80 мл метанола и 6 мл воды.

Это раствор гндрируют в присутствии

730 мп 5Х-ного палладия на угле (йредварительно бып восстановлен

1149879 4 в этаноле) в течение 2 ч при давлении водорода 3 5 кг/см и комнатной температуре.

Затем катализатор отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном и водой. Объединенные промывные жидкости и фильтрат выпаривают и водный остаток суснендируют в этилацетате. Установив рН 3,5 суспензии, 10 водный слой отделяют и промывают этилацетатом. Водный слой концентрируют до объема, равного 4 мл, и охлаждают до осаждения 160 мг

7-амин-3- метокси-3-цефем-4 карбоновой кислоты в виде кристаллов.

С,Н„ Н,о,в

Вычислено,X: С 41,73; Н 4,38, И -12,17.

Найдено,X: С 43,45, Н 4,50, N 12,52.

ИК-максимум поглощения при

S,6t мкм (карбонил беталактама)..

ЯМР (ДМСО): сигналы у 6,35 (с. 2Н, С Н ), 6,20 (с. ЗН, Сз . . метоксил), 5,30 (д. 1Н, С Н) и

4,94 {д. 1Н, C7Í).

° УФ (рН 7 с буфером): макс.

268 мкм. Я 6500.

Предлагаемые производные цефалоспорина относительно мало токсичны, пригодны для борьбы с инфекциями теплокровных животных при парентеральном применении в эффективных нетоксичных дозах.

Они эффективны при лечении инфекционных болезней в дозах от 25 до

50 мг/кг веса тела.