Способ получения 3-винилцефалоспоринов или их фармацевтически приемлемых солей
Способ получения З-винилцефалоспоринов общей формулы I R,-A-C(H-r-f СН2 R/J где R аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил , аминооксадиазолкл , аминопиридил, аминопиримидинил, аминотетразолил , ациламинотиазолил , возможно замещенный хлором, ди(,-алкил)аминометиленаминотиадиазолил , ди(С -С -алкил)аминометштенаминооксадиазолил , ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил , тритиламинотетразолил или группа формулы RsSOaNH где Rg - С -С4-алкил; RZ - карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; (/} А - метилен, который может иметь заместитель,выбранный из группы,включающей амино-, ациламино-, окси-оксои группу формулы N - OR, в виде сии-изомера, где R4 - атом водорода, Су-С циклоалкенил , С2-С4-алкисх нил,С -С -алкенил,замещенОЗ ный карбоксигруппой или о этерифицированной карбок00 сигруппой С -С -алкенил, С -С -алкил или ,-алкил , замещенный однн или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу , амино-, ацил амино- , цйано-, фосфоно-, 0,0 -ди(С -С -алкил) фосфоногруппу и пиридшт, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся ИЗОБРЕТЕНИЯ
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
ОЦН МВ
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTY 3 02 1
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРНТИЙ (21) 3009474/23-04 (22) 18.11.80 (31) 7939985; 8004335; 8012991;
8022920 (32) 19.11.79; 08.02.80; 21.04.80;
14.07.80 (33) GB (46) 15.10.85. Бюл. Кь 38 (71) Фудэисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (7Р) (72) Такао Такая, Хисаси Такасуги, Такаси Масуги, Хидеаки Яманака и Кодзи Кавабата (JP) (53) 547.869. 1.07(088.3) (56) Патент США В 3971778, кл. 260/243С., опублнк. 1976.
Патент СССР Я 921119, кл. С 07 D 501/36, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 3-винилцефалоспоринов общей формулы I
R;A- COW сн=сн
1 где R — аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, аминопиридил, аминопиримидинил, аминотетразолил, ациламинотиазолил, возможно замещенный
„,30... 1186087 д
С 07 D 501/06, С 07 D501 20//
/f А 61 К 31/545 хлором, ди(С -С -алкил)аминометиленамийотиадиазолил, ди(С -С -алкил)аминометиленаминооксадиазолил, ациламинопирипил, тритиламинотиадиазолил, тритиламинотетразолил или груп" па формулы где R — С4 -С4 алкил
14 - карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа;
А - метнлен,который можетиметь заместитель, выбранный из группы, включающей амино-, ациламино-, окси-,оксои группу формулы -N -OR41 в виде син-изомера, где
К4 — атом водорода, С -С Циклоалкенил С С4 алки нил Сй -С4 RJIKeHHJI замещен ный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой С -С,-алкенил, С -С -алкил или С -С -ал4 ф кил, -замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу, амино-, ацил амино-, циано-, фосфоно-, 0,0 -ди(С -С+-алкил) фосфоногруппу и пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся
1186087 тем, что соединение общей формулы 11
H2N
О )q СН=СН2
R2 где К» имеет указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, вводят в реакцию с соединением общей формулы III
R А — СООН где R, и А имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, гексаметилфосфорамид, или их смеси и в случае необходимости в соединении формулы I в котором R„ — ациламинотиазолил, возможно замещенный хлором, ди(С„ -С6-алкил)аминометиленаминотиадиазолил, ди(С -С <-алкил) аминометиленаминооксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил или тритиламинотетразолил, отщепляют аминозащищающую группу с получением соединения формулы,I в котором R — аминотиазолил
) 1
У возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I в котором
К вЂ” этерифицированная карбоксигруппа, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором  — карбоксигруппа,, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамнд, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или соединение формулы Е, в котором К карбоксигруппа, подвергают этерификации с получением соединения формулы I, в котором К, — этерифицированная карбоксигруппа, в инертйом в условиях реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А — метнлен, замещенный группой формулы -N - OR, в виде син-изомера где R -С -С -алкил заЭ 4 1 6 мещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0 -ди(С„ -С -алкил)фосфоногруппой, или С -С -алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором А — метилен, замещен" ный группой формулы -"N — ОК, в виде син-изомера, где К -С„-С -алкил, за,мещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой, или С -С+-алкенил, замещенный карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловьпЪ спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид,1хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа R является С -С -алкоксикарбонилом
У замещенным ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I в котором этерифицированная карбоксигруппа R является С -С-алкоксиа 1 карбонилом, замещенным амино- и карбоксигруппами, в инертном в усло- виях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А — метилен, замещенный группой формулы
-"Я вЂ” ОК, в виде син-изомера, где
R< представляет собой С -С -алкокси6 карбонил -С„-С6-алкил,. замещенный ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой или С„-С -алкилом, эамещенным ациламино- и этерифицированной карбоксигруппами, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором А — метилен, замещенный группой формулы N - OR в виде син1186087 изомера, где R С, -С . — алкоксикарбонил -С, -С алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, или
С4-С -алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, в . инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода,.метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы ?, в котором А — метилен, замещенный группой формулы =N-OR4, в виде син-изомера, где R 4 — С „-С -алкил, замещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой или С -С -алУ 2 4кенил, замещенный карбоксигруппой, подвергают этерификации с получением соединения формулы I, в котором
А — метилен, замещенный группой формулы =N-OR4, в виде син-изомера, где R 4 — С -С -алкил, замещенный этерифицнрованной карбоксигруппой или 0,0 -ди(С,-С4 — алкил) фосфоногруппой, или С -С -алкенил, замещен г ный этерифицированной карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором
А — метилен, замещенный ациламиногруппой, отщепляют ацильную часть с получением соединения формулы I, в котором А — метилен, замещенный аминогруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол; пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Приоритет по признакам:
А — метилен-, который может иметь заместитель, выбранный иэ группы, включающей амико-, ациламино-, окси-, оксо- и группу формулы
=N — OR4, в виде син-изомера, где К„ — атом водорода С -С -алкил С -С -
У 1 4 1 алкенил или Сг-С4-алкинил.
08.02.80 при R, — аминотиазолил, ациламинотиазолил или группа формулы
В380ЯМН где R — С -С -алкил
3 1 4 У
R — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа;
А — метилен, замещенный группой формулы =N — OR4 в виде синизомера, где R4 — С -С -ал1 кил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой.
21.04.80 при R„ — амино-1,2,4оксадиазолил или ди(С„-С -алкил)ами6 нометиленамино-1,2,4-оксадиазолил;
Кг — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; А — метилен, который может иметь заместитель, выбраннын из группы, состоящей из амино-, ациламино, окси-, оксо- и группы формулы -"N — - OR, в виде синизомера, где R 4 — атом водорода, Сг-С -алкенил, С z-С4-алкинил или
С,-С -алкил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из карбоксигруппы, этерифицированной карбоксигруппы, амино-, ациламиногруппы или пиридила; или
R„ „— аминотиазолил, ациламинотиазолил или группа формулы
Яз Л 3802ИН
19.11.79 при R, — аминотиазолил, ациламинотиазолил или группа формулы где R — С „-С4 -алкил;
R — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; где Rз — С1 -С4-алкил;
R2 — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа;
А — метилен, замещенный группой формулы =N — ОК4 в виде син-изомера, где R — С -С
4 С алкил, замещенный двумя заместителями, выбранными из карбоксигруппы, этерифицированной карбоксигруппы, амино- и ациламиногр ппы или C Ñ -алкил, замещенный пиридилом.
11
14.07.80 при К вЂ” аминотиазоЛил, замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, кроме амино-1, 2,4-оксадиазолила, аминопиридил, аминопиримидинил, ациламинотиаэолнл, замещенный хлором; ди(С1-С -алкил)аминометиленаминооксадиазолил, исключая ди(С, -С -алкил)аминометиленамино-1,2,4"оксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиаэолил, ди(С -С ) алкиламинометиленамино6 тиазолил или ациламинотиадиазолил;
R — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; А — метилен, замещенный группой формулы = N - OR4, в виде син-HÇQMepa, rpe К Ф вЂ” атом водорода, С -С вЂ” алкенил, который может быть замещен карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой С -С -алкинил нли С -С -алкил
2 4 1 4
1 который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из карбоксигруппы, этерифнцированной карбоксигруппы, амино-, ациламино86087 группы, циано-, фосфоно-, 0,0 -ди (С "С -алкил)фосфоногруппы и пирйдила, или R — аминотиазолил; амино1,2,4-оксадиазолил ациламинотиазолил, ди(С -С -алкил)аминометиленамино-1,2,4-оксадиазолил или группа формулы 3S02NH где R - С -С -алкил
1 Ф 1
К вЂ” карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа;
А — метилен, замещенный группой формулы -N - OR, в виде синиэомера, где R — С -С алкенил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой, или
С„ -С -алкил, замещенный циано-, фосфоно- или 0,0 —, ди(С -С -алкил)фосфоногруппой.
20
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 3-винилцефалоспоринов, или их фармацевтическн приемлемых солей, которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение: в медицине в качестве лекарственных средств.
Известен способ получения 7-ациламиноцефалоспоринов ацилированием
7-аминоцефалоспорина соответствующей карбоновой кислотой или ее реакцион-. носпособным производным (1).
Известно, что цефалоспориновые антибиотики обладают активностью как против грамположительных, так и против грамотрицательных патогенных микроорганизмов f2).
Однако остается актуальным получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда для борьбы со штаммами микроорганизмов, резистентных к иэвестным цефалоспориновым антибиотикам.
Целью изобретения является полу" чение новых антибиотиков цефалоспори
2 нового ряда, обладающих активностью против широкого спектра микроорганизмов и высокой эффективностью действия, Эта цель достигается основанным на известной. реакции взаимодействия
7-аминоцефалоспоринов с карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными способом получения
10 3-винилцефалоспоринов формулы
В
R1--А- СОХН сн=сн ® г
R2 где К„ — аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, аминопиридил, аминопиримидинил, аминотетразолил, ациламинотиаэолил, возможно замещенный хлором, ди(Ц -C алкил) аминометиленаминотиадиазолил, ди(С -С -алкил) 1186087 аминометиленаминооксадиазол ил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиаэолил». тритиламинотетразолил или группа формулы
8 )S()z< — С -С -алкил
Ф » — карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; — метилен, который может. иметь заместитель, выбранный из группы, включающей амино-, ациламино, окси-, оксо- .и группу формулы
=И вЂ” OR, в виде син-изомера, где R< — атом водорода, С -С -циклоалкенил, Сг-Сл-алкинил, Сг-С4-алкенил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой С -С—
- г алкенил, С„-С -алкил или
С„-С -алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу, амино-, ациламино-, циано-, фосфоно-, 0,0 -ди (С вЂ” С 4-алкил) фосфоногруппу и пиридил, фармацевтически приемлемых заключающимся в том, что соеформулы где R
R2 или их солей, динение где R имеет указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, вводят в реакцию с соединением формулы
R А — COOH, (Ш) где R è А имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью в инертном в условиях реакции .растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, И,N-диметилформамид, пиридин, гексаметилфосфорамид, или их смеси, и в случае необходимости в соединении формулы I, в котором R - ациламино1
5 тиазолил, возможно замещенный хлором, ди(С„ -С -алкил) аминометиленаминотиадиазолил ди(С -С -алкил)
1 аминометиленаминооксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиаэолил
10 или тритиламинотетразолил, отщепляют аминоэащищающую группу с получением соединения формулы I в котором
R„ — аминотиазолил; возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, 15 аминооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидро20 фуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором R
2 этерифицированная карбоксигруппа, 25 отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором К вЂ” карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, що этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, диоксан,: метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или соединение формулы I, в котором R> — карбоксигруппа, подвергают этерификации с получением соединения <формулы Т, в котором Кгэтерифицированная карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции раст40 ворителе, таком как И,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси и/или в соединении формулы I, в котором
А — метилен, замещенный группой формулы "-N — ОК,1, в виде син-изомера, где R < — С „-С -алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0 -ди(С„-С4-.алкил)фосфоногруппой, или Сг-С4-алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы 1, в котором А — метилен, замещенный группой формулы=И вЂ” OR
4»
5 a e cHH изомера» где к 4 С -С 6
4 алкил, замещенный карбоксигр ьппой или фосфоногруппой, или С -С -алкенил, замещенный карбоксигруппой, в в виде син-изомера, где R4-С,-С— алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0 -ди(С1 †.
С1-алкил). фосфоногруппой, или С -С;алкенил, замещенный зтерифицировамной карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как Н,Н-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол или их смеси, и/или в соединении формулы
I в котором А — метилен, замещенный ациламиногруппой, отщепляют ацильную часть с получением соединения формулы I, в котором А — метилен; замещенный аминогруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, .таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N N-диметилформамид, диоксан„ метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и выделяют целевой продукт в свободном виде нли в виде фармацевтически пРиемлемой соли.
Антимикробную активность in vitro соединений:
7-(2-(3-метансульфонамидофенил)-Dглицинамидо1-3-винил-3-цефем-4- карбоновая кислота — соединение А;
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение В;
7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)гликоламидо )
3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение С;
7-(2-(2-формамидотиазол-5-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение D;
7-(2-(2-аминотиазол-6-ил)ацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение Е;
7-(2-(2-метансульфонамидотиазол-5ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карI боновая кислота — соединение F;
7-(2-(2-гуанидинотиазол-4-нл)ацетамидоj-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение G;
7- 2-(2-амииотиаа ел-4-ил) аце тамиле) "
З«винил-3-цефем-4-карбоновая кислота — соединение Н;
7-j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер) соединение I;
7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер)— соединение J;
5 1186087 инертном в условиях реакции растворителе, таком,как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, 5 хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа К является С„ -С— алкоксикарбонилом, замещенным ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа R< !
5 является С„-С -алкоксикарбонилом, замещенным. амико- и карбоксигруппами, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N Nдиметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы 1, в котором А — метипен, 25 замещенный группой формулы =N — OR@, в виде син-изомера, где R4 представляет собой С„-С -алкоксикарбонил—
С, -С алкил, замещенный ациламиногруппой и этерифицированной карбокси- Зо группой или Г -С -алкилом, замещенным ациламино-.и этерифицированной карбоксигруппами, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором А - 35 метилен, замещенный группой формулы
=N — OR4, в виде син-изомера, где
R — С -С -алкоксикарбонил — С -С
4 6 алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, или С„-С -алкил, 40 замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, <5
N, N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А— метилен, замещенный группой форму- 50 ,лы "-N — OR в виде син-изомера, где R — С„-С -алкил, замещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой, или С -С -алкенил замещенный кар2 4 боксигруппой, подвергают этерифика- 55 ции с получением соединения формулы ?, в котором А — метилен, заме.щенный группой формулы =И вЂ” ОК4, Продолжение табл.1
0,78
0,05.
1,56
О, 39
0,10
О, 39
0,78
О, 39
1,56
0,78
0,78
1,56,Таблица 2
Соединение
Proteus
mirabitis
Proteus mirabikis 18
0,05
<0,025
0,05
0,05 (О, 025
<0,025
0,20
0,05
О, 10
О, 10
О, 10
0,05
Та блица 3
Соединение Proteus
vulgaris 2
Т а б л и ц а 1
0,05
45 (0,025 (О, 025
Определение уровней сыворотки после орального приема антимикробных агентов у крыс.
Соединение А (100 мг/кг) орально
55 вводили крысам (самцы, возраст
6 недель, штамм SD, вес 160-230 г)
-накануне вечером. Через определенные интервалы времени крыс анастезиI
1,56
О, 10
1,56
1,56
0,78
1,56
0,20
О, 39
7 1186087
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем- . 4-карбоновая кислота (син-изомер), соединение К;
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Т;2амико-2-карбоксиэтоксикарбонилF метоксиимино) ацетамидо) -3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота (синС изомер) — соединение L;
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбокси- 10 метЬксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоновая.кислота (син- .
J изомер) — соединение И;
7- 2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2К карбоксиметоксииминоацетамидо -3- 15 винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) — соединение N;
7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(транс3-карбоксиаллилоксиимино)ацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) — соединение 0;
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-(3-карбоксипропоксиимино) -ацетамидо) -3винил-3-цефем-4-карбоновая кислота I (син-изомер) — соединение P- определяли методом двукратного разбавле- L ния на агаровой пластине.
Одну петлю ночной культуры каж- M дого тестового штамма в Tripti сазезоу-бульоне (приблизительно 10 30
1 жизнеспособных клеток в 1 мл) вносили в бороздки heart infusion-агара 0 (Н1-arap), содержащего определенные концентрации антимикробных агентов, P и определяли минимальную подавляющую З5 концентрацию (М1С) в единицах о мкг/мл после инкубирования при 37 С в течение 20 ч.
Результаты определения антимик робной активности представлены в табл. 1-3.
10
9 11860 ровали и из сердца отбирали образцы крови. Антимикробные уровни для каждого .образца сыворотки определяли с пОмОЩью Дискового спОсоба, используя стандартные растворы, приготовленные из сыворотки крыс.
Средний уровень сыворотки, мкг/мл: через 1 ч — 38,5; через 2 ч — 34,9; через 4 ч — 31,0; через 6 ч —. 28,8;
Защитный эффект у эксперименталь- 10 но зараженных мьппей.
1,3 х 10 клеток патогенных микроорганизмов (Escherichia cali) суспендированных в 2,5 .-ном муцине, вводят внутрибрюшинно самцам мышей 15 (штамм ICR, возраст 4 недели, вес
20,0+1, 5 r) .
Спустя час после инъекции орально вводили соединение А. За этой группой мышей в течение 4 дней вели 20
I наблюдение на предмет выживаемости, и была определена эффективная доза
ЕД5 -0,480 мг.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли используют в виде обычных фармацевтических препаратов, которые содержат указанные соединения в качестве активных ингредиентов в смеси с фармацевтически, приемлемыми носителями, таки- 30 ми как органические или неорганические жидкие,или твердые среды для лекарств, пригодные для орального, парэнтерального и наружного применения. Фармацевтические составы могут быть как в твердом виде, например таблетки, гранулы, порошки, капсулы, так и в жидком виде, например растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, лимонады и т.д. 46
В случае необходимости эти фармацевтические препараты могут вклю" чать вспомогательные вещества, стабилизирующие и смачивающие агенты, а также другие обычно используемые 45 ,добавки, такие как лактоза, стеарат магния, белая глина, сахароза, куI курузный крахмал, тальк, стеариновая кислота, желатин, агар, пектин, ара:.Хисовоа масло, оливковое масло, мас- 50 ло какао, этиленгликоль и т.п.
Дозировка соединений формулы I зависит от возраста, сбстояния па,циента, вида заболевания, типа сое- 55 динения (Х), которое предстоит ввес ти, и т.д. (дневная доза составляет
1-4000 мг, средняя разовая доза может быть равна 50, 100, 250, 500, 1000 и 2000 мг).
Приготовление исходных продуктов.
К раствору этил-2-(2-формамидотиазол-4)-2-метоксииминоацетата (син-изомер, 19 г) в метаноле (200 мл) добавляют 200 мл 50 .-ной муравьиной кислоты и 29 г цинка и смесь перемешивают при. 5-10 С в теФ чение 6 ч. После фильтрации реакционную смесь выпаривают с последующим растворением остатка в воде (150 мл) .
Полученный водный раствор обрабатывают 4 -ным водным раствором гидроокиси натрия для доведения рН раствора до 6,5 с последующим добавлением этанола (150 мл), 2-трет-бутоксикарбонилоксиимино-2-фенилацетонитрила (18,2 r) и триэтиламина (8 r). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 24 ч реакционную смесь фильтруют с последующим удалением органического растворителя. Оставшийся водный раствор промывают этилацетатом, доводят рН до 4 10 -ным раствором соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении и получают, остаток, который промывают диэтиловым эфиром и получают N-трет-бутоксикарбонил-2(2-формамидотиазол-4-ил) глицин (3,3 r).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 3180, 1720, 1700, 1670, 1640, 1540, 1510 см".
Получение целевых соединений.
Пример 1. КрастворуNтрет-бутоксикарбонил-2(3-метансульфонамидофенил) -D -глицина (4, 13 г) и триэтиламина (1,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) прикапывают раствор этилхлорформиатаг (1,3 г) в тетрагидрофуране (4 мл) при (-5) — (-4) С в течение 5 мин с последующим,перемешиванием при (-5) - 2oC в течение
1 ч и получают раствор активированной кислоты.
Хлоргидрат 7-амино-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (4,3 г) и триметилсилилацетамид (7,9 г) добавляют к этилацетату (50 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору добавляют раствор приготовленной активированной кисло1 ты и смесь перемешивают при (-30) о
0 С в течение 2 ч. После добавления этилацетата (150 мл) и воды органический слой отделяют. Оставшийся водный раствор экстрагируют этилацетатом и объединенный этилацетатный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают. Остаток прбмывают диэтиловым эфиром и собирают фильтрацией.
Получают 7-(11-трет-бутоксикар- . бонил-2-(3-метансульфонамидофенил)D-глицинамидо3 -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (5,3 г) . Промывные воды диэтилового эфира выпаривают досуха и выделяют то же соединение (0,7 r), Общий выход 6,0 г.
ИК-спектр (нуйол): 3340, 3280, 3250, 1790, 1710, 1690, 1670, 1520 см ".
ЯМР-спектр Ф,ppm (DMS0-с1 ):
1, 37 (9Н, S); 2,97 (ЗН, S); 3,65 (2Н, q, J 16 Гц); 5,12 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 15 (1Н, S); 5, 25 (1Н, d, .1=10 Гц) р 558 (1Н, d, J17 Гц);
5, 78 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 70 (1H,. dd, J=10 Гц, 17 Гц); 6,93 (1Н, S); 7, 00-7, 60 (14Н, m); 9, 20 (1Н, d, .1=8 Гц); 9, 70 (1Н, S) .
Пример 2. Через суспензию
2-(3-метансульфонамидофенил)-D-глицина (.2,44 r) в метиленхлориде (25 мл) барботируют газ — хлористый водород.при 5-10 С более 5 мин.
После добавления пятиокиси фосфора (3, 1 r) смесь перемешивают при 010ОС в течение 5 ч. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают метиленхлоридом (5 мл) сушат и получают остаток (2,7 г), Остаток добавляют к раствору 7-амино
3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,8 r) и триметилсилилацетамида (6,3 r) в метиленхлориде (30 мл) о при -15 С и при перемешивании.
Перемешивание продолжают при (-5) — 0 С в.течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду (30 мл) и встряхивают. После отделения водного слоя доводят рН до 5 207-ным раствором карбоната натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают остаток, который хроматографируют на неионной адсорбционной смоле "Diaion HP-20" (>20 мл) 186087 12
После промывки водой выиывают остаток ЗОХ-ным изопропиловым спиртом, собирают фракцию, содержащую требуемое соединение, и выпаривают при пониженном давлейии. Полученный остаток лиофилизуют и получают 7-f2(З-метансульфонамидофенил)-D-глицин-, амидо3-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту.
1О ИК-спектр (нуйол): 3300-31 50, 1760, 1685, 1605 см ".
Пример 3. К суспензии бензгидрил-7-(Н-трет-бутоксикарбонил-2-(3-метансульфонамидофенил)-015 глицинамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (5,0 г) в метиленхлориде (50 мл) добавляют анизол (6,0 r) и трифторуксусную кислоту (16,0 r) при охлаждении льдом.
Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч.
После удаления растворителя к остатку добавляют ледяную роду и этилацетат с последующим доведением рН до 2,5 10Х.-ным раствором соляной кислоты. После промывки этилацетатом рН водного раствора доводят до 6 водным раствором бикарбоната натрия с последующим удалением органичес30 кого растворителя.
Доводят рН полученного водного раствора до 3,6 10%-ным раствором соляной кислоты и затем подвергают хроматографии на колонке с неионной абсорбционной смолой "Diaion HP-20" (фирма Мицубиси Кемикал Индастриз
Лимитед) (120 мл). После промывки водой (240 мл) элюируют ЗОЖ-ным изопропиловым спиртом (180 мл), 40 элюат выпаривают и лиофилизуют для
I получения 7-(2-(3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидо3-3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (1,4 r).
ИК-спектр (нуйол): 3300-3150, 45 1760, 1685, 1605 см " .
ЯМР-спектр, 4 ррш (D О): 3, 08 (ЗН, S); 3,47 (2Н, S); 4,73 (1Н, d, J 4 Гц): 5,10 (1Н, d, J 4 Гц); 5,32 (1Н, S); 5, 33 (1Н, d, J=17 Гц);
50 5, 63 (1H, d, J=4 Гц); 6,73 (1Н, dd, .1=11 Гц, 7 Гц); 7, 33 (4Н, S) °
Пример 4. К раствору 7- 2(3-метансульфонамидофенил)-D"ãëèцинамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоно55 вой кислоты (3,6 г) в воде (50 мл) добавляют бикарбонат натрия (0,668 г) и раствор фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и получают натрий 7-1214
186087
4Q
50
13 1 (3-метансульфонамидофенил)-D-. глицинамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (3,69 г).
К полученному соединению (1,5 r) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют раствор йодметилпивалата (0,76 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 10 мин; После добавления этилацетата (80 мл) реакционную смесь поочередно промывают дважды водой (80 мл), три раза 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Удалением растворителя получают остаток, который измельчают диизопропиловым эфиром и получают пивалоилоксиметил-7-(2-(3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидо|-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (0,61 г) .
ИК-спектр (нуйол): 1775, 1475, 1670 см ".
Пример 5. К раствору дикетона (1,26 г) в четыреххлористом углероде (12 мл) добавляют раствор брома (2,40 r) в четыреххлористом углероде (3 мл) при (-30) — (-25) С и смесь перемешивают при этой.же температуре в течение 1,5 ч, получая раствор 4-бромацетоацетил бромида. Этот раствор добавляют по каплям к раствору хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (6,43 r) и триметилсилилацетамида (7,82 r) в этилацетате (129 мл) при (-30) — (-10) С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду при -20 С и этилацетат а с последующим отделением органического слоя, который промывают водой, поочередно водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают. Полученный остаток раст воряют в смеси этанола (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл), к этому раствору добавляют тиомочевину (3,42 r) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После выпаривания. реакционной смеси к осаатку добавля-. ют воду и этилацетат и затем доводят рН раствора до 7 бикарбонатом натрия, Отделенный этилацетатный слой промывают водным раствором хлорида натрия. сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают при пониженном давлении и получают бензгидрил-7-(2-(2-амино-. тиазол-4-ил)-ацетамидо3-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (6,89 г).
ИК-спектр (нуйол): 1760, 1740, 1650, 1610 см ".
ЯИР-спектр, д ppm (DMSO-d <):
3,47 (2Н, широкий S); 3,80 (2Н, m);
5, 27 (IH, d, J=5 Гц) 5, 35 (IН, d, J=11 Гц); 5, 68 (I Н,, d, .J=18 Гц);
5,87 (IН,. dd, J=5 Гц, 8 Гц);
6, 33 (IН, S); 6,85 (1Н, сЫ, J= I I Гц, 18 Гц); 6,93 (2Н, m); 7,02. (IН, S);
7, 43 (108, S); 9,00 (IН, d, J 8 Гц) .
Пример 6. Пивалооксиметил7-(2-(2-аминотиазол-4-пл)-ацетамидо13-винил-3-цефем-4-карбоксилат получают согласно методике, приведенной в примере 5.
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 см
Пример 7. К раствору хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил3-цефем-4-карбоксилата (1,9 r) и, триметилсилилацетамида (4,6 г) в этилацетате (30 мл) добавляют при
-30 С раствор активированной кислоты, которую готовят перемешиванием
2-(2-формамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоуксусной кислоты (син-изомер) (1, 1 г), оксихлорида фосфора (0,81 г), N, N-диметилформамида (0,39 r) и этилацетата (20 мл) в течение 1,5 ч при охлаждении льдом, смесь перемешивают при (-30) а (-10) С в течение 1 ч. После добавления этилацетата (100 мл) и воды (50 мл) органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, сушат над . безводным сульфатом магния и затем выпаривают досуха.
Получают 2,4 г бензгидрил-7-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3250,1780, 1710, 1700, 1660, 1540 см ".
ЯМР-спектр d", ppm (DMSO-d ):
3,78.(2Н, ш); 3,95 (ЗН, S); 5,30 (IН, dý,7=11 Гц); 5,32 (IН,d,J=5 Гц); 5,66(IН, d, J=17 Гц); 5, 96 (I Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц) у
6,82 (IH, dd,J=I I Гц, 17 Гц); 7,00 (IH, S);, 7, 17-7,73 (1Н, m); 8,57. (IН, $);
9,80 (!Н, d, J=8 Гц); 12,7 (IН,. широкий S).
15 1186
Пример 8. Бензгидрил-7-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо.1-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 3,1 r) получают реакцией хлоргидрата бенэгидрил7-амина-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (2,15 г) с 2-(2-формамидотиазол4-ил)-2-аллилоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 1,53 r) согласно методике, описанной в примере 7. 10
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1660, 1530 см
ЯИР-спектр, d, ppm (DMSO-d 1):
3,75 (2Н, q, J=18 Гц); 4,65 (2Н, d, J=5 Гц); 5,00-6, 3 (7Н, m); 6,77 (1Н, 15
dd, J=11 Гц, 18 Гц); 6, 97 (1Н, S);
7, 17-7, 63 (11Н, m); 8,53 (1Н, S);
9,78 (IH, d, J=8 Гц), 12,7 (1Н, широкий S) .
Пример 9. Бензгидрил-7-(2- 20 (2-формамидотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо )-3-винил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер, 1,3 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7- амико-3-винил-3-цефем-4- 25 карбоксилата (1,0 r) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоуксусной кислотой (син-изомер) (6,71 г) согласно методике, описанной в примере 7. 30
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1690, 1660, 1550 см
ЯМР-спектр,о", ppm (DMSO †):
3, 38 (iH, m); 3, 82 (2Н, q, J — -18 Гц);
4,82 (2Н, m); 5, 33 (1H, d, J 5 Гц), З5
5, 35 (1Н, d, J=11 Гц); 5, 55 (1Н, d, J=18 Гц); 5, 98 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); б, 85 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц);
7, 02 (1Н, S); 7, 17-7, 82 (10Н, ш);
7,55 (1Н, S), 8, 62 (1Н, S); 40
9, 80 (1Н, d, J=8 Гц); 12, 60 (1Н„широкий S) .
Пример 10. Бензгидрил-7(((2-формамидотиазол-4-ил)глиоксиламидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат 45 (6, 1 г) получают реакцией гидрохлорида бензгидрил-7-амино-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (6,0 г) с (2-формамидотиазол-4-ил)глиоксиловой кислотой (3,93 г) в соответствии 50 с.методикой примера 7, т.пл. 141—
144 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол). 3150, 1780,1720, 1695, 1670, 1620, 1520 см .
ЯМР-спектр, д,ppm (DMSO-d g):
3,78 (2H, q, J=18 Гц); 5., 33 (1Н, с1, J=5 Гц); 5, 33 (11- d, J=11 Гц);
5,68 (1H, d, J 17 Гц); 5,93 (1Н, 087 16
dd, Ю=5 Гц, 8 Гц); 6, 87 (1Н, да, J 11 Гц, 17 Гц); 7,00 (1H, S)1
7,20-7,67 (1ОН, m), 8 50 (fH, S), 8, 63 (1Н, S), 9,97 (fH, d, J=8 Гц), 12, 82 (1Н, широкий S);
Соединения по примерам 11-20 получают реакцией производных 7-амико-3винилцефалоспорановой кислоты с соответствукнцей кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 7.
Пример 11. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота. . ИК-спектр (нуйол): 3260, 1760, 1650 см
Пример 12. Хлоргидрат 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-иэомер).
ИК-спектр (нуйол): 3260, f775, 1?20, 1660, 1645, 1600, 1550 см
Пример 13. 7-.(2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).
ИК- спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 см
Пример 14. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 см ".
Пример 15. 7-((2-Аминотиаз ол-4-ил) глиок силамидо )-3-винил3-цефем-4-карбоновая кислота.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 32003100, 1780, 1660, 1610, 1520 см .
Пример 16. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидоj-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 c ".
Пример 17. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2пропаргилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер).
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1670 см .
Пример 18. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) глиоксиламидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 1775, 1660, 1745 см
11860
l8
17
Пример 19. Гексаноилоксиметил-7-j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2пропаргилоксииминоацетамидо1-31 винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер) . 5
HK-спектр (нуйол): 1770, 1650 слг .
Пример 20. Гексаноилоксиметил-7-((2-аминотиаэол-4-ил) глиоксиламидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660 см
Пример 21. К раствору бензгидрил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (6,79 r) в метиленхлориде (68 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (29, 1 г) и анизол (11,02 r) о при 0 С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение
65 мин. Затем реакционнуш смесь выпа20 ривают, к остатку добавляют этилацетат и воду с последующим доведением рН раствора до 7 водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный водный раствор обрабатывают 10 -ным раствором соляной кислоты для доведения рН до. 3,0. Осажденное вещество собирают фильтрацией.
Получают 7-(2-(2-аминотиазол-4ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-кар30 боновую кислоту (1,88 г), т.пл. 104116 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3260, 1760, 1650 см .
ЯМР-спектр, с, ррш (РИЯО-с1<): З5
3, 47 (2Н, S); 3, 77 (2Н, q, J18 Гц);
5, 18 (1H, d, J=5 Гц); 5, 35 (1Н, d, J 11 Гц}; 5,62 (1Н, d, J 18 Гц);
5,73 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц);
6, 33 (1H, S) 6, 75-7, 15 (2Н, m); 40
6, 98 (iH, dd, J=11 Гц, 18 Гц), 8, 95 (1Н, й, J=8 Гц) .
Пример 22. К суспензии бензгидрил-7-(2-(2-формамидотиазол-4 ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-45
3-цефем-4-карбоксилата .(син-изомер
2,3 г) в метиленхлориде (40 мл) добавляют аниэол (3,3 г) и трифторуксусную кислоту (8,7 r) при перемешивании и охлаждении льдом. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 75 мнн.
После выпаривания реакционной смеси к остатку добавляют вощу и этилацетат с последующим доведением рН до 7 на- 55 сыщенным водным раствором бикарбоната, натрия. К отделенному водному раствору добавляют этилацетат, доводят рН раствора до 2 10 .-ным раствором соляной кислоты. Этилацетатный слой отделяют, промывают водным раство-. ром хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают досуха. Остаток промывают диэтиловым эфиром.
Получают 1,45 r 7- 2-(2-формамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1690, 1650, 1540 см ".
ЯМР-спектр,с ", ppm (РМБО-d<):
3, 70 (2Н, q, J=17 Гц); 3, 88 (ЗН, S);
5, 20 (1H, d, J 11 Гц); 5,30 (1Н, d, J=11 Гц); 5, 55 (1Н, d, J=18 Гц) 1
5, 82 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц);
6, 93 (1H, dd, J=11 Гц, 18 Гц);
7,45 (1нэ S); 8,52 (1Н, S); 9, 73 (1Н. с1, J=8 Гц) .
Пример 23.. 7-(2-(2-Формами. дотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) получают реакцией 3 г бензгидрил-7- 2-(2формамидотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) с 10,8 г трифторуксусной кислоты в присутствии 4,0 г анизола в соответствии с методикой, описанной в примере 22.
ВыхОд 1, 7 Г е.
ИК-.спектр (нуйол): 3250, 1770, 1680 (плечо), 1650, 1530 см ".
ЯМР-спектр, д, ppm (DMSO-dg):
3, 67 (2Н, q, J=18 Гц), 4,60 (2Н, d; J=4 Гц); 4, 83-6, 33 (7Н, m);
6,90 (1Н, аа, а=11 гц, 18 гц);
7,38 (1Н, S); 8,48 (1Н, S); 9,70 (1Н, d, J=8; 12,62 (1Н, широкий S).
Пример 24. 7-(2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту получают реакцией 1,2 r бензгидрил 7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) с 4,4 г трифторуксусной кислоты в присутствии 1,7 г аниэола в соответствии с методикой, описанной в примере 22. .ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1680, 1660, 1550 см ".
ЯИР-спектр, d,ppm (DMSO-d ):
3,52 (1Н, m); 3,77 (2Н, q,. 2=18 Гц);
4,80 (2Н, m) 5,27 (1H, d, J=5 Гц);
5.37 (1Н, d, J=11 Гц), 5,62 (1H, d, 1186087
19 ,J 18 Гц); 5,87 (1Н, Ы, J 5 Гц, 8 Гц); 7,00 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц);
7, 50 (1Н, S); 8, 57 (1Н, S);
9,83 (1Н, d, J=8 Гц); 12, 77 (1Н, широкий S).
Пример 25. 7- ((2-Формамидотиазол-4-ил)глиоксиламидо$-3-винил3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,0 r) получают реакцией бензгидрил-7-1(2формамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо)- 10
3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (6,0 r) с трифторуксусной кислотой (23,7 г) в присутствии анизола (9,0 r) в соответствии с методикой, приведенной в примере 22. 15
SIMP-спектр, cr,ppm (DMSO-d 6).
3, 75 (2Н, q, J=17 Гц); 5, 27 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 37 (1Н, d, J=11 Гц);
5,63 (1Н, d, J=17 Гц); 5,83 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 7, 00 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 8,50 (1Н, S);
8,65 (1Н, S); 9, 93 (1H, d, J=8 Гц);
12, 8 (1Н, широкий $) .
Соединения по примерам 26-29 получают реакцией бензгидрилового эфира соответствующих производных цефалоспорановой кислоты с трифторуксусной кислотой в присутствии анизола согласно методике, описанной в примере 22.
Пример 26. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3260, 1775, 35
1720, 1660, 1645, 1600, 1550 см ".
Пример 27. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (сиц;изомер). 40
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 см".
Пример 28. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2- пропаргилоксииминоI ацетамидо) -3-винил-3-цефем-4-карбо- 45 новая кислота (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 см .
Пример 29. 7- ((2-аминотиазол-4-ил) глиоксиламидо)-3-винил- 50
З-.цефем-4-карбоновая кислота.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 32003100, 1780, 1660, 1610, 1500 см" .
Пример 30. К раствору 1,4 г
7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил) -2метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер) в 30 мл метанола с добавле-. нием тетрагидрофурана приливают концентрированную соляную кислоту (1,0 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,7 ч. После выпаривания .реакционной смеси остаток промывают тетрагидрофураном и получают 1,2 r хлоргидрата 7-(2-(2-аминотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3 винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550 см
ЯМР-спектр, iГ ррш (DMSÎ-d6):
3, 75 (2Н, q, У =18 Гц), 4,00 (ЗН, S);
5, 25 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 35. (1Н, d, J=11 Гц); 5,60 (1Н, d, J=18 Гц); 5, 80 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц);
6, 98 (1H, dd, J=11 Гц, 18 Гц);
7, 02 (1Н, S); 9, 87 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 31. Смесь 1,6г
7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2аллилоксииминоацетамидо)-3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер) и1,5 мл концентрированной соляной кислоты в 30 мл метанола перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После выпаривания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующим удалением нерастворимого вещества фильтрацией.
Фильтрат обрабатывают 10Х-ным раствором соляной кислоты для доведения рН до 3. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой.
Получают 1,25 г 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 см ".
ЯМР-спектр,,ppm (DMSO-d6):
3, 75 (2Н, q, J=18 Гц); 4,67 (2Н, m)1
5, 00-6, 5 (7Н, m); 6, 80 (1H, S);
7,00 (1H, dd, J=11 Гц, 18 Гц);
9, 67 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 32. Получают 0,5 г
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) реакцией 7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо5-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) с концентрированной соляной кислотой (0,5 мл) в смеси метанола (14 мл) 22
6087
21 !18 и тетрагидрофурана (4 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 31.
HK-спектр (ууйол): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 см ".
ЯМР-спектр,d,ppm (DMSO-d g:
3 43 (1Н, ш); 3 68 (2Н, q, 3=18 Гц), 4, 7 (2Н, m); 5, 17 (1H, d, J=4 Гц);
2, 28 (1Н, d, J=.12 Гц); 5,53 (1H, d, 3= l8 Гц); 5, 73 (1Н, dd, J=4 Гц, 8 Гц), 6, 83 (1Н, S), 6,92 (1Н, dd, J=12 Гц, 18 Гц); 9, 67 (1Н, d я=8 Гц).
Пример 33. 7- ((2-Аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо)-3-винил3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,76 r) получают реакцией 7- ((2формамидотиазол-4-ил)глиоксиламидо13-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,23 r) с концентрированной соляной кислотой (1,25 мл) в смеси метанола (25 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 31.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 32003100, 1780, 1660, 1610, 1520 см
ЯМР-спектр,с/,ppm (DMSO-dg):
3,80 (2Н, q, 1=17 Гц); 5,28 (1H, d, J=5 Гц); 5,42 (1Н, d J=11 Гц);
5, 63 (1Н, d, J=18 Гц); 5, 82 (1Н, dd, 3=5 Гц, 8 Гц); 7,05 (1Н, dd, J=11. Гц, 18 Гц); 7, 92 (1Н, S);
9, 58 (1Н, d, J=8 Гц) .
Соединения, описанные в примерах
34-38, получают реакцией соответствующих производных цефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, с концентрированной соляной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 31.
Пример 34. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3-винил-З-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 см ".
Пример 35. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2прспаргилоксииминоацетамидо)-3-винил3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1670 см
Пример 36. Пивалоилоксиметил-7- ((2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламндо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 1775, 1745, 1660 см . I
Пример 37. Гексаноилоксиме-: тил-7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил) -2пропаргилоксииминоацетамидо)-3-винип3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1650 см
Пример 38. Гексаноилоксиметил-7- C(2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660 см "..
Пример 39. Натрий 7-j2-(2аминотиазол-4-ил)ацетамидо )-3-винил3-цефем-4-карбоксилат (1,36 г), который получают из 7-f2-(2-аминотиазол4-ил) ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (1,33 r) и натрия бикарбоната (0,304 г), растворяют в N,N-диметилформамиде (14 мл). К этому раствору добавляют йодметилпивалат (0,932 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 10 мин.
После добавления этилацетата (80 мл) реакционную смесь поочередно промывают водой (дважды), три раза 57-ным водным раствором бикарбоната натрия и дважды водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром.
Получают пивалоилоксиметил-7-(2(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (1,0 г), т.пл. 128-138 С (разложение) .
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 см
SIMP-спектр,.d", ppm (DMSO-с1 ):
1, 18 (9Н, S) 3, 42 (2Н, S); 3, 80 (2Н, q, J 11 Гц); 5,18 (1Н, d, J 5 Гц);
5,40 (1H, d, J=11 Гц); 5,68 (1Н, d, J=17 Гц); 5, 77 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 5, 87 (2Н, S); 6, 30 (1Н, S);
6,87 (2Н, широкий S); 6,88 (1Н, dd, J 11 Гц, 17 Гц); 8, 93 (1Н, d, J=8 Гц), Пример 40. Получают 1,64 г пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер) реакцией натрий 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксиимнноацетамидо)-3-винил-3-цефем4-карбоксилата (син-изомер) (2 r) с йодметилппвалатом (1,?1 r) в соот23 1186087 24 ветствии с методикой, описанной в ИК-спектр (нуйол): 1770, примере 39, т.пл, 163-185 С (разло- 1650 см ".
ЯМР-спектр,д",ppm (DMSO-dg):
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 0,87 (ЗН, с, 3=8 Гц); 1, 38 (6Н, m);
1670 см . 2, 53 (2Н, ш); Э,47 (1Í, S);
МР-спектр, ",ppm (DMSO-d<): 3, 80 (2Н, q, J=18 Гц); 4,72 (2Н, S);
1, 22 (9Н, S); 3, 5 (1Н, S); 3, 85 (2Н, 5, 27 (1Н, d, J=5 Гц); 5,42 (!Н, d, q, 1=18 Гц); 4, 75 (1Н, $); 5, 35 (1Н, J= l l Гц); 5, 70 (1H; d, J=18 Г );
d, J=5 Гц); 5, 45 (1H, d, J=l l Гц); 5, 88 (ЗН, m); 6,80 (1Н, S);, 70 (1Н, d, J=18 Гц), 5, 85 (1Н, 10 6, 80 (1H, dd, Ó=11 Гц, 18 Гц) р
dd, J=5 Гц, 8 Гц); 5,92 (2Н, S); 7, 25 (2Н, широкий 8) р 9,70 (1Н, d, 6, 87 (1Н, S); 6, 88 (1H, dd; J= l l Гц, J=8 Гц) .
18 Г ) 7 32 (2Н ц,, (, m); 9 73 (1Н, d, Пример 43. ГексаноилоксиJ=8 Гц) . метил-7- ((2-аминотиазол-4-ил)-глиПример 41. Пивалоилокси- 15 оксиламидо3-3-винил-3-цефем-4-карбметил-7-((2-аминотиазол-4-ил)-гли- оксил (О 96 ) оксилат, r) получают реакцией оксиламидо)-3-винил-3-цефем-4-карб- натрия 7- ((2-аминотиазол-4-ил)глиоксилата (О, 94 r) получают реакцией оксиламидо)-3-винил-3-цефем-4-карбнатрий 7-,2-аминотиазол-4-ил)гли- оксилата (1 05 )
r с иодметилгексанооксиламидо )-3-винил-3-цефем-4-карбо- 2о атом (0,666 r) в соответствии с меновой кислоты (1,05 г) с йодметил- тодикой, описанной в примере 42, пивалатом в соответствии с методикой, т.пл. 89-84 С ° описанной в примере 39, т.пл. 108- ИК-спектр, (нуйол): 1770, 115 С. 1660 см 1.
ИК-спектр (нуйол): 1 775, 1 746, 25 ЯМР-спектр, Р, ррш (ПИЯО-с1 ):
О, 82 (ЗН, S); 1, 30 (6Н, m), 29 30 (2НУ
ЯМР-спектр, Р, ppm (DMSO-d ): t, J=6 Гц); 3, 77 (2Н, ш); 5, 22 (1Н, 1, 12 (9Н, S); 3,75 (2Н, m); 5,22 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 37 (1Н, d, J=11 Гц);
d, 3=5 Гц); 5, 38 (1Н, d, J=l1 Гц); 5,68 (1Н, d, J=18 Гц); 5,77 (1Н, 5, 67 (1Н, d, J=18 Гц); 5, 78 (1Н, З0 dd, J=5 Гц, &. Гц); 5, 83 (2Н, S); ,Х=5 Гц, 8 Гц); 5,83 (2Н, S); 6, 88 (!Н, dd, J=l l Гц, 18 Гц);
6, 85 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц); 7, 37 (2Н, m); 7,83 (1Н, S); 9, 78 (1Н, 7, 35 (2Н, широкий S); 7, 83 (1H, S); с1, J=8 Гц) .
9, 80 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 42. Краствору2г 35 Приме 44 К р и м е р . раствору пропаргилоксииминоацетамидо -3-BHHHJI винил-3-цефе -4- б а (4,3 г) винил- -цефем- -карбоксилата 4,3 г
3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер) и 2 6-лютидина (1 08 )
-лютидина, г) в метиленв Ц N-диметилформамиде (20 мл) добавляют раствор йодметилгексаноата <0 бутоксикарбонил-2-(2-ф онил- — -формамидотиазол(1,28 г) в N,N-диметилформамиде 4-ил)-глицин (3 О г) и N N -дициклоУ У (4,0 мл) при охлаждении льдом. Смесь гексилкарбодиимид (2 66 г) при охЭ перемешивают при этой же температуре .лаждении льдом и пе льдом и перемешивании. Пев течение 15 мин. К реакционной р емешива ни е пр одолжают одолжают при этои же смеси добавляют этилацетат (80 мл) 45 температуре в течение 1 ч и при темс последующей промывкой дважды водой, пературе.окружающей среды еще 3 5 ч .г Ч» три раза 5Х-ным водным раствором бикар- После добавления метиленхлорида
«боната натрия и дважды насыщенным водным (100 мя), реакционную смесь промыраствором хлорида натрия. Полученный вают разбавленн " и раз авленнои соляной кислотой раствор сушат над безводным сульфа- 50 с последующим удален ющим удалением осажденного том магния и затем выпаривают до по- вещества фильтр " Ф а ильтрациеи. Фильтрат пролучения остатка, который превращают мывают насыценным насыценным водным раствором в порошок диизопропиловым эфиром. бикарбоната натри натрия и водным раствоПолучают 1,85 r гексаноилоксиметил- ром хлорида натрия с а натрия, сушат над без7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропар- 55 водным сульфатом магния, затем выпагилоксииминоацетамидо)-3-винил-3- ривают и получают остат, ый ают остаток, который цефем-4-карбоксилата (син-изомер), превращают в порошок диэтиловым т.пл. 98-109 С (разложение) . эфиром.
26 смоле Пiаiоп HP-20" (120 мл) . IIoc. ле промывки водой осуществляют элюирование 107.-ным изопропиловым спиртом, затем 307-ным изопропиловым спиртом. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают, выпаривают при пониженном давлении и получают остаток, который лиофилиэуют для получения 7-(2-(2-аминотиаэол4-ил)глицинамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (0,8 r), ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1670, 1610, 1520 см ".
ЯМР-спектр,d;ppm (D>0+NaHCO>):
3, 68 (2Н, широкий S); 5,08 (1Н, S);
5, ä8 (1H, d, 1=5 Гц); 5,25 (1Н, d, J=11 Гц), 5, 40 (1H, d, 3=18 Гц);
5, 70 (1Н, d, J=5 Гц); 6,73 (1Н, S);
6,80 (1Н, сЫ, J=11 Гц, 18 Гц) .
Пример 47. Смесь бензгидрил-7(И-трет-бутоксикарбонил-2-(2формамидотиазол-4-ил) глицинамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилата (5,6 r) и концентрированной соляной кислоты (2,6 мл) в метаноле (60 мл) и тетрагидрофуране (15 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Осажденное вещество собирают фильтрацией и промывают смесью метанола и воды (1:2 по объему), а затем водой с последующей сушкой °
Получают бензгидрил-7-(И-третбутоксикарбонил-2-(2-аминотиазол-4ил)-глицинамидо 1-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (0,4 г).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1710, 1650, 1620, 1570, 1510 см
ЯМР-спектр,d",ppm (DMSO-d g):
1, 40 (9Н, S); 3, 67 (2Н, широкий S);
5, 00-6, 00 (51?, m); 6, 47 (1Н, S);
6, 97 (IH, S); 6, 67-7, 67 (12Н, m);
9 00 (1Н, m).
Пример 48. Смесь бензгидрил-7-(М-трет-бутоксикарбонил-2-(2(2,2,2-трифторацетамидо)тиаэол-4ил)глицинамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,5 г) и натрия ацетата (2,8 r) в тетрагидрофуране (20 мл), ацетоне (20 мл) и воде (40 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч.
После выпаривания реакционной смеси остаток экстрагируют этилацетатом.
Экстракт промывают водным. раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, затем выпаривают и получают остаток, который подвер15
25 1186087
Получают 7-CN-трет-бутоксикароонил-2(2-фЬрмамидотиазол-4-ил)-глицинамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (5,7 г) .
ИК-спектр (нуйол): 3280, 1780, 5
1720, 1660, 1630, 1540 см ".
ЯМР-спектр,д",ppm (DMSO-dg):
1,39 (9Н, S); 3,65 (2Н, q, J 17 Гц);
5, 10 (1Н, d, J 5 Гц); 5,19 (1Н, S);
5, 22 (1H, d, J=1 l Гц); 5,59 (1Н, d, 3=18 Гц); 5, 74 (1Н, dd, .Т=4 Гц, 8 Гц); 6, 68 (1Н, dd, J=11 Гц);
6, 93 (lн, S); 7, 00-7, 70 (12Н, m);
9, 24 (1H, d, J=8 Гц) .
П р и и е р 45. Бензгидрил-7 Ы-трет-бутоксикарбонил-2-(2-(2,2, 2-трифторацетамидо) тиазол-4-ил)глицинамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (4, 1 r) получают реакцией бепзгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем4 — карбоксилата (3,4 г) с N-третбутоксикарбонил-2 Г2-(2,2, 2-трифторацетамидо) тиазол-4 — ил )глицином (3,3 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 44.
ИХ-спектр (нуйол): 3270, 1780, 1720, 1670, 1560 см
ЯИР-спектр, с,ppm (DMSO dl,):
1 43 (9Н, S); 3 77 (2Н, m); 5 136, О (5H m) 6, 82 (1Н, dd J=1 l Гц, 30
18 Гц); 7, 00 (1Н, S); 7, 107, 70 (11H, m); 9, 27 (1Н, d, J 8 Гц) .
П р и и е р 46. К суспензии; бензгидрил-7-LN-трет-бутоксикарбонил-2-(2-аминотиазол-4-ил)глицин- З5 амидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (3,9 г) в метиленхлориде (20 мл) добавляют трифторуксуспую кислоту (13,7 r) и анизол (3,8 r) при охлаждении льдом. Смесь переме- 4(1 шивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После выпаривания реакционной смеси к остатку добавляют воду (100 мл) и этилацетат с последующим доведением рН раство- 45 ра до 7 2 -ным водным раствором гидроокиси натрия. Осажденное твердое вещество удаляют фильтрацией и водный слой отделяют. Туда добавляют этилацетат с последующим доведением рН до 4 102-ным раствором соляной кислоты. После отделения водного слоя полностью удаляют органический растворитель выпариванием и доводят рН полученного водного раствора до 55
4 103-ным раствором соляной кислоты при охлаждении с последующей хроматографией на неионнай абсорбционной
1186087
28 гают хроматографии на силикагеле (50 г). Проводят элюирование метпленхлоридом и смесью метиленхлорида и диэтилового эфира (9: 1 по объему).
Фракции, содержащие целевые соеди- 5 нения, собирают и выпаривают. г
Получают. бенз гидрил-7- (N-третбутоксикарбонил-4-ил) глицинамидо )-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (1,0 г).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1710, 1650, 1620, 1570, 1510 см ".
Пример 49. К раствору 7- ((2аминотиазол-4-ил) глиоксиламидо) -3винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,35 r) в метаноле (100 мл) добавляют боргидрид натрия (0,34 г) при
5 — (-10) Ñ и смесь перемешивают при этой температуре 5 мин. После того, как рН реакционной смеси доводят 107-ным раствором соляной
20 кислоты до 5, удаляют метанол выпариванием и доводят рН оставшегося . раствора до 5 107.-ным раствором соляной кислоты и подвергают хроматографии на неионной абсорбционной смоле (Diaion HP-20" (70 мл). После промывки водой (140 мл) проводят элюирование 307-ным раствором изопропилового спирта (140 .мл) и собирают фракции, содержащие целевое соединение. После удаления изопропилового спирта оставшийся водный раствор лиофилизуют., Получают 7- 1.2-(2-аминотиазол-4ил)-D-гликольамидо)-3-винил-3-цефем- 35
4-карбоновую кислоту (2,01 r) .
ИК-спектр (нуйол): t755, 1650 см ".
SIMP-спектр,с,ррах (DMSO-d ):
3, 48 (2Н, m); 3,83 (1Н, широкий S);
4,83 (1Н, S); 4,98 (1Н, й, J 5 Гц); 40
5,2 (1Н, d, J=11 Гц);:5,47 (1H, d, J=18 Гц); 5,5-5,53 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 37 (1Н, S); 6,85 (2Н, m);
7, 07 (1Н, dd, 5=11. Гц, 18 Гц);
8, 17, 8,27 (iH, d, 1=8 Гц). 45
Пример 50. 7- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)глицинамидо )-3-винил-3цефем-4-карбоновую кислоту получают реакцией 7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты с 2-(2-аминотиазол50.
4 ил)глицином в соответствии с методикой, описанной в примере 2.
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1610, 1520 см ".
Пример 51. Смесь 2-(2-метан- 55 .сульфонамидотиазол-4-ил)-уксусной кислоты (2,6 r), N, N-диметилформамида (0,88 r) и оксихлорида фосфоpa (r,85 r) в этилацетате (10 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. Этот раствор добавляют
1 к раствору хлоргидрата бензгидрил-7амино-3-винил-3-цефем-4-кар бо ксила та (4,3 r) и триметилсилилацетамида . (7,9 г) в этилацетате (50 мл) при о
-20 С и перемешивании. Перемешивание продолжают при (-20) - 0 С в течение
2 ч. После добавления воды, тетрагидрофурана и этилацетата рН реакцион. ной смеси доводят до 7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия.
Осажденное вещество собирают фильтрацией.
Получают бензгидрил-7-j 2-(2-метансульфонамидотиазол-4-ил)-ацетамидо 3-винил-3-цефем-4-карбоксилат .(3,6 г) .
После добавления этилацетата и тетрагидрофурана к фильтрату органический слой отделяют, промывают водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния с последующим-выпариванием для выделения такого же продукта (0,9 г).
Общий выход 4,5 r.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1700, 1650, 1610, 1600 см ".
ЯМР-спектр,d",ppm (DMSO-dg):
2,88 (ЗН, S); 3,75 (2Н, q, J=17 Гц);
5,20 (1Н, d, J=5 Гц), 5,23 (1Н, d, J=11 Гц); 5,62 (1H, d, J=17 Гц), 5, 77 (1Н, dd, J 5 Гц, 8 Гц), 6, 51 (tH, S); 6, 74 (1Н, сЫ, J=11 Гц, 17 Гц); 6,94 (1H, S}; 7,10"
7, 54 (10Н, m); 9,22 (1H, d, 38 Гц) .
Пример 52. Бензгидрил-7-(2(2-формамидотиазол-5-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (11,48 г), т.пл. 173 С (разложение) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7амино-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата . (10,3 г) с активированной кислотой, которую получают из 2-(2-формамидотиазол-5-ил)уксусной кислоты (5,4 г), N, N-диметилформамида (2,56 г) и оксихлорида фосфора (5,34 r), обычным способом — аналогично описанному в примере 51.
ИК-спектр (нуйол}: 3270, 17709
1715, 1680 см 1.
SIMP-спектр, У,ppm (DMSO-Й():
3, 78 (2Н, S); 3, 79 (2Н, q, J 18 Гц);
5,24 (1Н, d, 3=5 Гц) р 5, 3-6,0 (ЗН,ш);
6, 5-7, 1 (1Н, m); 6,87 (1Н, S);
1186087
1, 2-7, 7 (11EI, m); 8, 46 (1Н, S);
9, 23 (1Н, d, 3=8 Гц) .
Пример . 53. Активированную кислоту, полученную обычным способом из 13,8 r 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-формамидотиазол4-ил)-уксусной кислоты (син-изомер), N, N-диметилформамида (3,66 r) и окси хлорида фосфора (7,7 r) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют к раствору бензгидрил хлоргидрата 7-амино-3винил-3-цефем-4-карбоксилата (15 p) и триметилсилилацетамида (32 r) в этилацетате (150 мл) при -20 С и перемешивании. Перемешивание продолжают при этой же температуре 30 мин.
После добавления воды (100 мл) этилацетатный слой отделяют и промывают поочередно водным раствором хлорида натрия, водным раствором бикарбона- . та натрия и затем водным раствором
,хлорида натрия с последующей сушкой над безводным сульфатом магния. Удалением растворителя получают масло, которое промывают диизопропиловым эфиром.
Получают 23,1 r бензгидрил-7-12трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер), т.пл. 101 С (разложение) .
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 см ".
ЯМР-спектр, Р,ypm (DMSO-d g):
1,45 (9Н, S); 3, 77 (2Н, q, J=18 Гц);
4, 64 (2Н, S); 5, 32 (1Н, d, J=5 Гц);
5,2-6,0 (2Н, m); 5,97 (1Н, с1, J=5 Гц, 8 Гц); 6,5-7,6 (1H, m);
6, 98 (1Н, S); 7, 2-7, 8 (11Н, m);
8, 55 (1H, S); 9, 68 (I H, й, J=8 Гц);
12, 71 (1Н, широкий S).
П р. и м е р 54. К суспензии хлоргидрата 7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (4,3 r) в метиленхлориде (100 мл) добавляют 2,6-лютидин (1,08 г) при 8 С и перемешивают. К полученному раствору добавляют 2-(2метансульфонамидотиазол-5-ил)уксусной кислоты (2,6 г) и дициклогексилкарбодиимид (2,06 r) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают при той же температуре в течение 1 ч и затем при температуре окружающей среды еще 3,5 ч.
После добавления воды осажденное вещество удаляют фильтрацией. Фильтрат промывают 10 -ным раствором соляной кислоты, органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и .водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой над безводным
5 сульфатом магния. После удаления
Ф растворителя получают остаток, который промывают диэтиловым эфиром.
Получают бензгидрил-7-(2-(2-метансульфонамидотиазол-5-ил) ацет10 амидо 3-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (1,8 r) . Этот же продукт (1,8 r) выделяют из промывных растворов.
Общий выход 3,6 r.
ИК-спектр (нуйол): 3320, 1770, 1710, 1660, 1620, 1570, 1520 см- . ЯМР-спектр,д",ppm (DMSO-d<):
2,90 (ÇH, S); 3,67. (2Н,. m);
5, 22 (1Н, d, J 5 1 ); 5, 30 (1Н, й, J=11 Гц); 5, 62 (1Н, d, 7=17 Гц);
5, 77 (1H, dd, J=5 Гц, 8 Гц);
6, 75 (1H, <Ы, J=11 Гц, 17 Гц);
6, 95 (1Н, S); 7,03 (1H, m); 7,177,60 (10Н, m); 9,15 (1Н, сЫ, 25
J=5 Гц, 8 Гц) .
Следующие соединения получают реакцией производных 7-амико-3винил-цефалоспорановой кислоты с соответствующими кислотами согласно методике, описанной .в примере 53.
Пример 55.. 7-12-(2-Аминотиазол-5-ил) ацетамидо ) -З-.винил-3цефем-4-карбоновая кислота.
ИК-спектр (нуйол): 3550, 3280, 1725, 1650, 1540 см
35 Пример 56. Гексаноилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо )-3-винил-3-Цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765, 46 1655 см .
Пример 57. Фталид-3-ил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо 13-винил-3-цефем-4-карбоксилат.
HK-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1760, 1650 см ".
П. р и м е р 58. 7- P-(2-Гидробромид гаунидинотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1680, 1660, 1620, 1540 см
Пример 59. Фталнд-3-ил
7- ((2-аминотиазол-4-ил)глиоксил.амидо )-Ç-винил-Ç-цефем-4-карбоксилат, 55 ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 см .
Пример 60. Пивалоилоксиметил-7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)-231 118 метоксиимино-ацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100,.
1770, 1745, 1670, 1610, 1530 .см .
Пример 61. Фталид-3-ил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо ) — 3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер) .
Ик-спектр (нуйол): ЗЗОО, 1775, 1670, 1610, 1530 см ".
Пример 62. Бензгидрил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3440, 3260, 3100» 1780, 1720, 1660, 1530 см
Пример 63. Смесь 7-(2-(2формамидотиазол-5-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (4,67 r) и концентрированной соляной киспоты (4,67 г) в метаноле (93 мл) и тетрагидрофуране (46 мл) перемешивают при 30 С в течение 4 ч. После удаления органического растворителя выпариванием к остатку добавляют воду (70 мл) с последующим доведением рН до 6-7 10/-ным водным раствором гидроокиси натрия. Нерастворимое вещество удаляют фильтрацией, фильтрат обрабатывают 10Х-ным раствором соляной кислоты при охлаждении для доведения рН до 3 с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 20 мин. Осажденное вещество собирают фильтрацией, промывают водой, сушат и получают остаток, который растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и затем хроматографируют на кремнеземе (12 мл), используя 57.-ный водный раствор ацета та натрия в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и подкисляют 107-ной соляной кислотой до рН 3, 1. Осажденное вещество собирают фильтрацией и сушат.
Получают 7-(2-(2-аминотиазол-5ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4- карбоновую кислоту (1,52 г), т.пл. 290 С.
ИК-спектр (нуйол): 3550, 3280, 1725, 1650, 1540 см .
SIMP-спектр,(S",ppm (DMS0-d6).
3, 5 3 (2Н, S); 3, 70 (2Н, q, J=18 Гц);
5, 12 (1Н, d, J=5 Гц); 5,2-5,8 (2Н,уп);
5, 67 (1Н, сЫ, J=5 Гц, 8 Гц) 1
6087 32 673 Г1Н, S); 6774 (1H, m)) 9,07 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 64. Смесь 19 г бензгидрил 7-Г2-трет- бутоксикарбони.. ил)ацетамидоg-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) и 11,6 г концентрированной соляной кислоты в метаноле (380 мл) перемешивают
10 при температуре окружающей среды в течение 15 минут. После добавления воды (200 мп) реакционную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия с последующим удалением метанола при
20 пониженном давлении. Полученный водный раствор экстрагируют три раза этилацетатом и объединенный экстракт промывают водой и водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают масло, которое промывают диизопропиловым эфиром.
Получают 15,3 r бензгидрил-.7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо )3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530 см- .
ЯИР-спектр, (7"» ppm (DMSO-d g):
1,44 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, J 18 Гц);
4, 58 (2Н, S); 5, 29 (1Н, d, J=5 Гц);
35 5 1 59 (2Н, m); 590 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,5-7,8 (13Н, ш);
6, 83 (1Н, S); 6,93 (1Н, S); 9,56 (1Í»
d» J=8 Гц) .
Следующие соединения получают
40 реакцией производных 7-ациламино-3виннлцефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, с соляной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 64.
45 Пример 65 ° Гексаноилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат, ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765;
SO 1655 см
Пример 66. Фталид-3-ил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3винил-З-цефем-4-карбоксилат.
HK-спектр (нуйол): 3250; 1780, 55 1760, 1650 см
Пример 67. Фталид-3-ил-7,((2-амииотиааол-4-ил)глиокоиламмло4.
3"винил-З-цефем-4-карбоксилат.
5 метоксиимино-2-(2-формамидотиазол-4-
1186087
25
33
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 см ".
Пример 68. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо1-3-винил-35 цефем-4-карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745,. 1670, 1610, 1530 см ".
Пример 69. Фталид-3-ил-72-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол)-: 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 см .
Пример 70. 7-(2-(2-Амино- 15 тиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер) .
ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 см-". 20
Пример 71. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-DL гликольамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 см
Пример 72. Фталид-3-ил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-DL-гликольамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, -30
1660, 1610 см ".
Пример 73. К суспензии бензгидрил-7-(2-(2-метансульфонамидотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-винил3-цефем-4-карбоксилата (4,5 r) в метиленхлориде (30 .мл) и анизоле (4,6 r) .добавляют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (16,8 г) при охлаждении льдом и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в тече- 4Q . ние 1 ч. После выпаривания реакцион: ной смеси добавляют воду и этилацетат, устанавливают рН 7 1 н. водным раствором гидроокиси натрия. К отделенному водному слою добавляют 45 этилацетат и тетрагидрофуран с последующим доведением рН до 2 10Х-ным раствором соляной кислоты.
Органический слой отделяют и промывают водным раствором хлорида нат- 50 рия, затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, который промывают диэтиловым эфиром.
5S
Получают 7-(2-(2-метансульфонамидотиазол-4-ил) аце тамидо ) -3-винил3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,5 r) 34, ИК спектр (нуйол): 3260, 3140, 3080, 1 7 70, 1 700, 1660, 1610, 1540 см ".
ЯМР-спектр,d; ppm (DMSO-d1,):
2 88 (3H, S): 3 53 (2Н, S);» 3 72 (2Н, J 18 Гц); 5, 13 (1Н, d, J 5 Гц);
5, 30 (1Н, d, J=11 Гц); 5,57 (1Н, d, .J=18 Гц); 5,68 (1Н, d, J=5 Гц,8 Гц);
6, 50 (1Н„S); 6, 95 (1Н, (Ы
J=11 Гц, 18 Гц); 9,07 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 74. 7-12-(2-Метансульфонамидотиазол-5-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (2, 1 r) получают реакцией бензгидрил7-j2-(2-метансульфонамидотиазол-5ил)-ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (3,6 r).с 2,2,2трифторуксусной кислотой (13,2 r) в присутствии анизола (3,7 г) в соответствии с меуодикой, описанной в примере 73.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 3110, 1770, 1705, 1660, 1560, 1530 см
SIMP-спектр,d,ppm (DMSO-dg):
2, 88 (ЗН, S): 3, 58 (2Н, S); 3, 68 (2Н, q, J=18; 5, 13 (1Н, d, J=5 Гц);
5, 32 (1Н, d, 7=12 Гц); 5,56 (1Н, d, J=18 Гц); 5, 68 (1H, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 95 (1Н, dd, J=12 Гц, 18 Гц); 7,07 (1Н, S);
9, 20 (1Н, d, J=8 Гц) .
Следующие соединения получают реакцией производных 7-ациламино-3винилцефалоспорановой кислоты, имеющих бензгидрильный эфир, с 2,2,2трифторуксусной кислотой в присутствии анизола в соответствии с методикой, описанной в примере 73.
Пример 75. 7-(2-(2-Аминотиазол-5-ил)ацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота.
: ИК-спектр (нуйол): 3550, 3280, 1725, 1650, 1540 см ".
Ф
Пример 76. Гидробромид 7-(2(2-гуанидинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760э 1680> 1660, 1620, 1540 cN
Пример 77. К суспензии бензгидрил-7-(2-(2-формамидо-тиазол5-ил)ацетамидо1 -3-винил-3-цефем- 4карбоксилата (11,48 r) в метиленхлориде (57,4 мл) и анизоле (15 мл) добавляют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (46 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при 7-8 С в течение l5 мин. Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (600 мл) 35 и перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром. Это вещество (11,4 г) суспендируют в
5 воде (150 мл), устанавливают рН 2
10Х-ным раствором соляной кислоты, осадок .собирают фильтрацией, промывают водой и сушат.
Получают 7-(2-(2-формамидотиазол5-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (5,88 г), т.пл.
200 С (разложение) .
ИК-спектр (нуйол): 3260, 3220, 3050, 1780, 1750, 1670, 1540 см ".
SIMP-спектр, Г, ppm (DMSO-dg):
3, 71 (2Н, q, J=18 Гц); 3, 76 (2Н, S);
5, 15 (IН, d, J=5 Гц); 5, 3-6,9 (3H,m);
6, 6-7, 2 (IН, m); 7, 29 (IH, S);
8,50 (IН, S); 9,24 (1Н, d, J 8 Гц).
Пример 78. К суспензии
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-DL-гликольамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (6,2 r) в воде (60 мл) добавляют при перемешивании бикарбонат, 2 натрия (1,36 r) и перемешивание продолжают некоторое время. Полученный раствор лиофилизуют для получения натрий 7-j2-(2-аминотиазол-4-ил)DL-гликольамидо)-3-винил †-цефем — 4- ЗО карбоксилата (6,50 г), Полученный продукт (9,5 г) суспендируют в N, N-диметилформамиде (95,0 мл) и суспензию перемешивают при охлаждении льдом в потоке азота 35 в течение 5 мнн. К полученному раствору добавляют по каплям раствор йодметилпивалата (5,7 r) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении льдом и.смесь перемешивают при 40 этой температуре в течение 10 мин.
Смесь вливают в смесь воды и этилацетата и перемешивают. Органический слой отделяют, оставшийся водный раствор экстрагируют этилацетатом. 45
Экстракт и органический слой объединяют, промывают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают. К остатку добавляют диизопропиловый эфир и суспензию перемешивают. Нерастворимое вещество собирают декантацией, эту операцию повторяют три раза.
Получают пивалоилоксиметил-7-(2- 55 (2-аминотиазол-4-ил)-DL-гликольамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (8,8 r), т.нл. 90-94 С.
1186087 36
ИК-спектр, (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 см ".
ЯМР-спектр,,ppm (DMSO-d ):
1,18 (9Н, m); 5,19 (IH, d, J 5,0 Гц); °
5, 36 (IН, d, J=12,0 Гц); 5,506, 22 (4Н, m), 6, 43 (IН, S); 6,84 (IН, dd, J=12 Гц, 18 Гц); 8, 36 (IH, d, J=8,0 Гц); 8,47 (IН, d, J=8,0 Гц).
Пример 79.. Натрий 7-(2-(2аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-иэомер, 2,9 r), полученный из 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)/ ... 1
2-ме токсииминоацетамид -3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты и бикарбоната натрия по методике примера 78, растворяют в N,N-диметилформамиде (30 мл) и в раствор добавляют по каплям раствор йодметилпивалата (1,62 r) в N,N-днметилформамиде (5 мл) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат (200 мл) и воду (150 мл) с последующим отделением органического слоя, который промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния.
После удаления растворителя получают масло, которое пульверизуют диизопропиловым эфиром.
Получают 2, 1 г пивалоилоксиметил7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетдмцро -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) .
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 см ".
ЯИР-спектр d", ppm (DMSO-d g):
1, 18 (9Н, S); 3, 77 (2Н, q, J=18 Гц);
3, 84 (ЗН, S); 5,23 (IН, d, J=5 Гц);
5, 38 (IH, d, J=II Гц); 5,69 (IН, d, J=18 Гц), 5,64-6,00 (ЗН, m);
6, 75 (IН, S); 6,82 (IН, dd, J=I I Гц, 18; 7,24 (2Н, широкий S), 960 (IH, d, J8 Гц).
Пример 80. К раствору натрий 7-(2-(2-аминотиазол-4-ип)-ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (2,0 r) в N, N-диметилформамиде (20 мл) добавляют йодметилгексаноат (3,4 г) и йодид натрия (3, 1 г} в готоке азота и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч..Реакционную смесь вливают в смесь этилацетата (200 мл
37 ll и воды (200 мл), отделяют органический слой, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей обработкой углем. Фильтрат концентрируют и добавляют к нему диизопропиловый эфир.
Осажденное вещество собирают фильтрацией.
Получают гексаноилоксиметил-7-(2(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (1,5 r).
ИК-спектр (нуйол) . 3250, 1765, 1655 см 1.
SIMP-спектр, d", ppm (DMSO-d g): 1,2 (10Н, m); 241 (2Н, ш); 340 . (2Н, S); 3, 75 (2Н, q, J=16 Гц);
5, 15 (1Н, d, J=5 Гц); 5,58 (ЗН,m), 5ó 82 (2Н, S); 6,23 (1Н, S);
6, 72 (1H, dd, J 12 Гц, 18 Гц);
6, 90 (2Н, m); 8, 87 (1Н, d, J=18 Гц) .
Пример 81. К раствору
7- ((2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,0 r) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют триэтиламин (0,27 г), 3-бромфталид (0,56 r) и йодид натрия (0,39 г) при перемео шивании и 10 С. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь вливают в воду (50 мл), экстрагируют смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1 по объему). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высуши-.. вают над безводным сульфатом магния с последующим выпариванием. Полученное масло пульверизуют диизопропиловым эфиром.
Получают фталид-3-ил-7- ((2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо1 -3-винил3-цефем-4-карбоксилат (1,0 г).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 см ".
Пример 82. К раствору натрий 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,16 r) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют 3-бромфталид (1,3 r) и йодид натрия (1,35 r) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 40 мин.
Затем добавляют этилацетат (100 мл) и воду (50 мл), отделенный этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором и водным раство86087 38
5 !
О
45
55 ром хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток (2,6 г) хроматографируют на силикагеле (50 г), используя смесь бейзола и этилацетата в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают.
Получают 1,4 г фталид-3-ил-7-Е2 (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 см
ЯИР-спектр,т, ppm (DMSO-d6).
3,80 (2Н, m); 3,88 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, J=4 Гц); 5,20-6, 00 (ЗН, тп);
6, 78 (1Н, S) 6,82 (.1Н, S); 7, 05 (1Н, dd, J 11 Гц, 17 Гц); 7, 65 (1Н, S);
7, 68 (1Н, S); ?, 67-8,10 (4Н, m);
9, 67 (d, J=8 Гц) 1 (1Н)
9, 70 (d, J=8 Гц) I
Пример 83. К раствору 7-Е2(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо) -3винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,0 r) в N, N-диметилформамиде (l5 мл) добавляют по очереди триэтиламин (0,55 г), 3-бромфталид (i,2 г) и иодид натрия (0,82 г) в потоке азота. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды 30 мин, затем вливают в смесь этилацетата (300 мл) и воды (200 мл), органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния с последующей обработкой углем. Фильтрат концентрируют и добавляют диэтиловый эфир.
Осажденное вещество собирают фильтрацией.
Получают фталид-3-ил-7-(2-(2аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-винил3-цефем-4-карбоксилат (1,5 r).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1760, 1650 см ".
ЯМР-спектр, сг, ppm (DMSO-d <):
3, 43 (2Н, S); 3,80 (2Н, m); 5, 15 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 6 (ЗН, m); 6,23 (1H S);
6,87 (2Н, m); 7,03 (1Н, dd, J 12 Гц, 18 Гц); 7,60 (S) (1H)
7, 63 (S)
7,8 (4Н, m), 8,83 (d, J=8 Гц) (8,86 (с1, J=B Гц)!
Пример 84. Фталид-3-ил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил) -DL-гликольамтщо )-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат
1186087
35 получен по методике, описанной в примере 83.
ИК-спектр .(нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 см-".
Пример, 85. К раствору фталид-3-ил-7 ((2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо) -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (0,3 r) в метаноле (9,0 мл) и тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляют боргидрид натрия (0,012 r) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин, После удаления растворителя остаток растворяют в смеси воды (15 мл), тетрагидрофурана (15 мл) и этилацетата (15 мл) с последующим доведением рН смеси до 7,0 10Х.-ным раствором соляной кислоты. Отделенный органический слой дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя смесь хроматографируют на силикагеле, используя смесь этилацетата и хлороформа (17:3 по объему) в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемое соединение, собирают и выпаривают досуха. Полученный остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и промывают им же. за
Получают фталид-3-ил-7-(2-(2аминотиазол-4-ил) -DL-гликольамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (О, 14 r), т.пл. 118-120 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 см".
ЯМР-спектр, d", ppm (DMSO-d ):
3, 80 (2Н, m); 4, 84 (1Н, m);
5, 14 (1Н, d, 1=4,0 Гц); 5,19- 40
6 04 (ЗН, ш); 6 38 (1Н, S);6 93 (1Н, m); 7, 54-8, 04 (5H, m);
8,33 (1Н, m).
Пример 86. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-DL- 45 гликольамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 85.
ИК-спектр (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 см . 50
Пример 87. Суспензию 7-амино-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,95 г) и триметилсилилацет-. амида (5,6 г) в этилацетате (20 мл) перемешивают при 40 С (раствор А). 55
К раствору дикетона (0,87 r) в четыреххлористом углероде (9 мл) добавляют по каплям раствор брома (1,65 г) в четыреххлористом углероде (2 мл) о при -20 С, смесь перемешивают при
-10 С 30 мин (раствор Б). При (-20) — (-10) С к раствору А прибавляют раствор Б и смесь перемешивают при этой же температуре 30 мин. После добавления к реакционной смеси этилацетата (80 мл) и воды (80 мл) органический слой удаляют, промывают водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния с последующим выпариванием при пониженном давлении. Полученную 7-(4-бром-3-оксо-бутиламидо)-3I винил-3-цефем-4-кар боновую кислоту (3,2 r) растворяют в смеси тетрагидрофурана (50 мл) и этанола (50 мл), добавляют 1-амидинотиомочевину (1,7 г) с последующим перемешиванием в течение 24 ч. Осажденное вещество собирают фильтрацией и сушат.
Получают гидробромид 7-(2-(2гуанидинотиазол-4-ил)ацетамидо1-3винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (О, 7,г) .
HK-спектр (нуйол): 3400-3100
1760, 1680, 1660, 1620, 1540 см
ЯМР-спектр, Р,ррш (DMSO-dg): 3,273, 95 (4Н, m) 5, 1-5, 9 (4Н, m)
6, 9 (1Н, S); 7, 1 (1H, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 9, 1 (1Б, й, J=8 Гц) .
Следующие соединения получены реакцией производных 7-амино-3-винилцефалоспорановой кислоты с дикетоном, бромом и тиамочевиной в соответствии с методикой, описанной в примере 87.
Пример 88. Гексаноилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3-винил-З-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765, 1655 см .
Пример 89. Фталид-3-ил-7 (2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3винил-3-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1760, 1650 см
Пример 90. К суспензии
15 r бензгидрил-7-f2-(2-аминотиазол4-нл)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) в анизоле добавляют при перемешивании и охлаждении льдом 2,2,2-трифторуксусную кислоту (60 мл). Перемешивание продолжают при 10-15 С в течение
Ь
80 мин.
1186087
10
40
Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (600 мл), нерастворимое вещество собирают фильтрацией и сушат. Это вещество (11,2 r) растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, доводя рН полученного раствора до 6,0, а затем хроматографируют на кремнеземе (44,8 мл), используя 57-ный водный раствор ацетата натрия в качестве элюента.
Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают досуха.
Получают 3,55 г 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер), т.пл. 250 С.
ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 см".
ЯМР-спектр,d",ppm (DMS0-dg): 20
3, 70 (2Н, Ч, J=18 Гц); 4, 62 (2Н, S) 1
5, 21(l H, d, J=5 Гц); 5, 82 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 5-6 (2Н, m) 6, 82 (1Н, S); 7, 22 (2Н, широкий S); 6,57,5 (1Н, m); 9,50 (1Н, d, J=8 Гц).
Пример 91. 2,2 г бенэгидрил7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-трифенилфосфоранилиденметил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер), 20 мл 367.-ного водного раствора формальдегида и 60 мл тетрагидрофурана перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12,5 ч. После добавления к реакционной смеси этилацетата 35 (100 мл) органический слой отделяют, промывают 107.-ным раствором соляной кислоты и водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, который пульверизуют диэтиловым эфиром и хроматографируют на силикагеле с использованием хлороформа и затем смеси хлороформа и ацетона (19: 1 45 и 9,"1 по объему) в качестве элюента.
Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают.
Получают 0,25 г бензгидрил-7-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метокси- 50 иминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1?00, 1660, 1540 см .
Пример 92. Йодид (4-бенз- 15 гидрилоксикарбонил-7-(2-третбутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо3-3-цефем-3-ил1метил-трифенил-фосфония (син-изомер
0,59 г) растворяют в смеси метиленхлорида (20 мл), воды (10 мл) и
367-ного водного раствора формальдегида (1 мл) с последующим доведением рН до 8 207.-ным раствором (водным) карбоната натрия.
После перемешивания в течение
3 ч при 30-35 С реакционную смесь обрабатывают 107.-ным раствором соляной кислоты до рН 2, а затем экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток (0,46 r) хроматографируют на силикагеле, используя смесь растворителей бензола и этилацетата (2:i по объему) в качестве элюента.
Получают О, 14 r бензгидрил-7(2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино2-(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо)
3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 см .
Следующие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-3трифенилфосфоранилиденметилцефалоспорановой кислоты с водным раствором формальдегида в соответствии с методикой, описанной в примерах 91 и 92.
Пример 93. Бенэгидрил-7-(2(2-метансульфонамидотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1700, 1650, 1610, 1600 см ".
Пример 94. Бензгидрил-7-Е2(2-формамидотиазол-5-ил)ацетамидо)-3— винил-3-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3270, 1770, 1715, 1680 см ".
Пример 95. Бензгидрил-7-(2(2-метансульфонамидотиазол-5-ил)ацетамидо)-3-винил-З-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3320, 1770, 1710, 1660, 1620, 1570, 1520 см ".
Пример 96. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-DLгликольамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 см .
Пример 97. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо )-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер) .
44 рилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбоксилат (синизомер, 5,9 r), т.пл. 87-94 С.
ИК-спектр (нуйол): 3350, 1780, 1720, 1700 (широкий) см ".
ЯМР-спектр, d, ppm (DMSO-d ):
1 ю 33 (9Н э S) t 3t 57 3ч 96 -(2Н» ABq
J=18 Гц); 4,53 (ЗН, m); 4,73 (2Н, широкий S); 5,3 (IН, d, J=I I Гц);
О 5, 33 (IН, d, J=5 Гц); 5,53 (IH, d, J= t 8 Гц); 6, 00 (I Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 87 (IН, S); 7,00 (IН, S)
7, 4 (20Н, m); 7,50 (IН, S); 8,57 (IН, S); 9,80 (IН, d, J=8 Гц);
12, 7 (IН, широкий S) .
Пример 104. К раствору бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем4-карбоксилата (3,54 г) в метиленхлориде (35 мл) добавляют раствор
2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(DL-3бензгидрилоксикарбонил-3-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино)уксусной кислоты (син-изомер, 6,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл) и затем (N,N -дициклогексилкарбодиимид (2,2 r) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Осажденный материал удаляют фильтрацией, фильтрат выпаривают досуха и получают остаток, который хроматографируют на силикагеле, элюируя смешанным растворителем из диизопропилового эфира и ацетона. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают.
Получают 3, 8 г бензгидрил-7-С2 (2- формамидотиазол-4-ил)-2-(DL-3бензгидридоксикарбонил-3-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер), т.пл. 153-158 С.
ИК-спектр (нуйол): 3200, 1780, 1700 (широкий) см "
ЯМР-спектр,сг,ppm (DMSO-d(,):
1, 36 (9Н, S); 2, 1 (2Н, ш); 3,6 (2Н, m) „
4,2 (ЗН. m):,5.2-6,1 (4Н, m);
6,8 (1Н, я); 6,97 (1Н, S); 6,8-7,2 (Iн,m);
7, 37 (20НФ m);3 79 43 (1HУ S) gý 8, 53 (IН S) 9 75 (IH, d, J=8 Гц);
12, 7 . (! Н, широкий $) .
Пример 105. К раствору
N„ N-диметилформамида (1, 10 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) добавляют по каплям оксихлорид фосфора (1,30 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. После добавления тетрагидрофурана (25 мл) и
2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метокси43 1186087
ИК-спектр (нуйол): 3400 †31, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 см ".
Пример 98. Гексаноилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат. 5
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765, 1655 см ".
Пример 99. Фталид-3-ил-7((2-аминотиазол-4-ил) глиоксиламидо1—
З-винил-З-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 см
Пример 100. Фталид-3-ил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1775, ! 670, 1610, 1530 см ".
П р. и м е р 101. Фталид-3-ил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1760, 1650 см ".
Пример 102. Фталид-3-ил-72-(2-аминотиазол-4-ил)-DL-гликольамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 см ".
Пример 103. К раствору бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (3,02 r) в метиленхлориде (30 мл) добавляют раствор 2-(2формамидотиазол-4-ил)-2-(DL-2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметокси- 35 имино)уксусной кислоты (син-изомер, 5,5 r) и затем N,N -дициклогексил1 карбодиимид (1,81 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К ре- 40 акционной смеси добавляют диэтиловый эфир (100 мл), осажденный материал удаляют фильтрацией. После удаления растворителя фильтрацией остаток растворяют в этилацетате, промывают
5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают оста- 50 ток (10 r), который хроматографируют на силикагеле (200 мл), элюируя смесью растворителей диизопропилового эфира и ацетона. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают 55 и выпаривают.
Получают бензгидрил-7- ((2-формамидотиазол-4-ил)-2-j-L-2-бензгид87
30
45 11860 иминоуксусной кислоты (син-изомер, 2,96 r) смесь перемешивают при ! ,5 С 45 мин, получают раствор активированной кислоты. Этот раствор добавляют по каплям к раствору Ь-2бензгидрил-оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-амино-3винил-3-цефем-4-карбоксилата (5,0 г) и триметилсилилацетамида (9,05 г) в метиленхлориде (50 мл) !О при -30 С в течение 5 мин с последующим перемешиванием при (-20) (-10) С в течение 30 мин. Реакционную смесь вливают в смесь этилацетата (300 мл) и вдды (100 мл), а затем !5 устанавливают рН 7,5 107-ным водным раствором гидроокиси натрия и водным раствором бикарбоната натрия.
Отделенный этилацетатный раствор промывают водным раствором хлорида 20 натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают сырой продукт (7,5 г) — L-2-бензгидрилоксикарбонил2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7j2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3280, 1782„
1709, 1689, 1656 см ".
ЯМР-спектр,d", ppm (DMSO-dg):
1,40 (9Н, S); 3,73 (2Н, m); 3,92 (ЗН, S); 4,56 (ЗН, m); 5,20 (1Н, d, J=5; 5 33 (IH, d, 3 I1 Гц)„
5, 65 (1Н, d, J=18 Гц); 5, 75 (1Н, З5
dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 84 (1Н, S);
6„93 (1Н, dd, J=11 Гц,, 18 Гц); 7, 37 (10Н, m); 7,43 (1Н, S); 8,53 (1Н, S);
9,73 (1Н, d, J 8 Гц); 12 7 (1Н, широ. кий S). I0
Пример 106. К реактиву
Вилсмейера, который получен из N, N-диметилформамида (1,44 r) и оксихлорида фосфора (1,71 r) в тетрагидрофуране (6 мл) обычным 45 способом, добавляют (2-формамидотиазол-4-ил) глиоксиловую кислоту (3, 108 г) . Смесь перемешивают, добавляют И,N-диметилформамид (45 мл) и тетрагидрофуран (60 мл) для полу- 50 чения раствора активированной кислоты.
Раствор активированной кислоты добавляют по каплям к раствору L-2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-амино-3-винил- 55
3-цефем-карбоксилата (4,5 r) и триметилсилилацетамида (8,4 r) в метиленхлориде (45 мл) при -30 С в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат (400 мл) и устанавливают рН 7,5 водным раствором бикарбоната натрия, промывают воднымраствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния.
После удаления растворителя получают сырой продукт (8,0 r) — 7.-2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7- ((2-формамидотиазол-4-ил)глиоксиламидо)-3-винилЗ-цефем-4-карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 1777, 1720, 1667 см .
SIMP-спектр, d",ppm (DMSO-dI,);
1, 37 (9Н, S); 3,67 (2Н, m); 4,43 (ЗН, широкий S); 5, 10 (1Н, d, J=5 Гц);
5, 20 (1Н, d, J=11 Гц); 5,55 (1Н, d, J=18 Гц); 5,58 (IH, dd, J=5 Гц;
8 Гц); 6, 71 (1Н, S); 7,23 (IОН, m);
8, 37 (1Н, S); 8, 47 (IH, S); 9, 77 (1Н, .
dd, J=8 Гц); !2, 7 (1Н, широкий S) .
Пример 107. Бензгидрил-7(2-(2-формамидотиаэол-5-ил) -2-метоксииминоацетамидо )-3-винил-3-цефем4-карбоксилат (син-иэомер, 2,9 г), а т.пл. 208 С (разложение), получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7амино-3-цефем-4-карбоксилата (2,28 г) с 2-(2-формамидотиазол-5-ил) -2метоксииминоуксусной кислотой (синизомер, 1,4 r) в соответствии с методикой, описанной в примерах 105 и 106.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1685, 1655, 1570 см
ЯМР-спектр,сГ,рртп (DMSO-dg):
3;82 (2Н, q, J=18 Гц); 3,92 (ЗН, S);
5, 30 (1Н, d, J=11 Гц) 5, 32 (1Н, d, J=-5 Гц); 5,67 (1Н, d, J=17 Гц);
5 92 (1Н, сЫ, J 5 8 Гц); 6,85 (IH, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 7,00 (1Н, S);
7,2-7,6 (10Н, щ); 7,61 (1Н, S);
8, 62 (1Н, S); 9,98 (1Н, с1, J=8 Гц).
Пример 108. Бензгидрил-7(2-(2-формамидотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-винил-3-цефем-;
4-карбоксилат. (анти-изомер, 4, 14 г) получают реакцией хлоргидрата бенэгидрил-7-амина-3-винил-3-цефем-4I карбоксилата (3,26 r) с 2-(2-формамидотиазол-5-ил)-2-метоксииминоуксусной кислотой (анти-изомер, 2,0 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 105 и 106.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1685, 1660 см
47 11
ЯИР-спектр,d",ppm (DMSO-dr,):
3, 79 (2Н, q, J=18 Гц); 4, 12 (3H, S);
5, 34 (1Н, d, J 5 Гц); 5, 31 (1Н, d, J=11 Гц); 5, 65 (1Н, d, J=18 Гц) °
5, 83 (1Н, dd, J=5 Гц, 18 Гц);
7, 00 (1Н, S); 7, 42 (10Н, широкий S)
8,26 (1Н, S); 8,62. (1Н, $); 9,55 (1Н, d; J=8 Гц) °
Пример 109. Бензгидрил-7((2-формамидотиазол-5-ил)глиоксиламидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (3,0 r) т.пл. 178 С (разложение), получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,68 г) с (2-формамидотиазол-5-ил)глиоксиловой кислотой (1,5 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 105 и 106.
ИК-спектр (нуйол): 3280, 1775, 1730, 1?05, 1635, 1555 см ".
SIMP-спектр,d",ppm (DMSO-dI,) :
3,80 (2Н, q, J 17 Гц); 5,34 (1Н, d, J 5 Гц); 570 (1Н, d, J 17 Гц);
5, 35 (1Н, d, J=17 Гц); 5,82 (iH, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 89 (1Н, dd, . J=11 Гц, 17 Гц); 7 2 7 8 (10Н, m), 6, 99 (1Н, S); 8, 58 (1Н, S);
8, 68 (1Н, S); 9, 92 (1Н, d, J=8 Гц), 12, 98 (1Н, широкий S) ..
Пример 110. Бензгидрил — 7(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2этоксииминоацетамидо|-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 25 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амико-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (17,2 r) с
2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-этоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 8,8 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 105 и 106.
ИК-спектр (нуйол): 3260, 3150, 1770, 1720, 1700, 1660, 1620, 1560, 1540 см ".
ЯИР-спектр,d",ppm (DMSO-d ):
1,27 (ЗН, t, J 7 Гц); 3 79 (2Н, J=17 Гц); 4, 18 (2Н, q, J=7 Гц);
5, 32 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 33 (1Н, d, J 11 Гц); 5,65 (1Н, d, J 17 Гц);
596 (1Н, dd, J 5 Гц, 8 Гц);
6, 78 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц);
6, 97 (1Н, S); 7,17-7,67 (1Н, m);
9, 73 (1Н, с1, J 8 Гц), 8,55 (1Н, S);
12, 70 (1Н, широкий S) .
Пример 111 ° Бензгидрил-7(2-(2-формамидотиаэол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,7 r) получают реакцией хлоргидрата
86087 48
55 бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем4-карбоксилата (4,29 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 3,29 r) в соответствии с методикой, описанной в примере 105 и 106.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1710, 1700, 1650, 1570, 1535 см .
ЯИР-спектр,d;,ppm (DMSO-d ):
О, 87 (ЗН, t, J=á Гц); 1,0-2,0 (8Н,m);
3, 75 (2Н, ABq, J=18 Гц); 4, 12 (2Н, 3=6 Гц); 5, 28 (1Н, d, 3=5 Гц);
5, 42 (1Н, d; J=11 Гц); 5, 62 (1H, d, J 17 Гц); 5,90 (1H, dd, J 5 Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, сЫ, J=11 Гц, 17 Гц); б, 97 (1Н, S), 7, 12-7, 15 (11Н, m);
8, 50 (1Н, S); 9, 52 (1H, d, J=8 Гц);
12, 70 (1Н, широкий S).
Следующие соединения получены реакцией производных 7-амино-3-винилцефалоспорановой кислоты с хлоргидратом соответствующей кислоты согласно методике, описанной в примерах 105 и 106, Пример 112. 7-(2-(2-Аминотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер)., т.пл. 250 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 см .
Пример 113. 7-(2-(2-Аминотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (анти-изомер), т.пл. 250 С.
ИК-спектр (нуйол): 3320, 1775, 1655, 1575, t515 см
Пример 114. 7- (2-Аминотиазол-5-ил) глиоксиламндо1-3-винил3-цефем-4-карбоновая кислота, т.пл. 250 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 3180, 1770, 1690, 1620, 1510, 1460 см ".
Пример 115. 7- 2-(2-Аминотиазол-4 -ил)-2-этоксииминоацетамидо13-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 см ".
Пример 116. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2пивалоилоксиметоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо)-3-винил-Э-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл. 115 С (разложение) .
ИК-спектр (нуйол): 3400, 3260, 3100, 1780, 1750, 1660, 1530 см 1.
Пример 117. Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-амннотиазол-4-ип)-249 11 этоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота (синизомер) .
ИК-спектр (нуйол).: 3300, l780, 1740, 1670, 1610, 1530 см
Пример 118. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), т.пл. 147155 С (разложение) .
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см
Пример 119. Ацетоксиметил7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл. 7883 С.
HK-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 сьг".
Пример 120. Пропионилоксиметил-7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо1-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т. пл. 79-85 С..
ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий),:1650, 1620, 1530 см ".
П р.и м е р 121. Иэобутирилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-, 2-метоксииминоацетамидо)-3-винил3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т,пл. 92-100 С.
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 см
П р и и е р 122. 1-Ацетоксипропил-7-52-.(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 97-101 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, 1670, 1610 см-", Пример t23. L-2-Амико-2карбоксиэтил-7-f2-(2"аминотиазол-
4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер).
ИК-спектр (нуйол): 3200, 1700, 1735 (плечо), 1650 (широкий) см ".
Пример 124. L-2-Бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонил аминоэтил-7-((2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол): 3340, 1775, 1720, 1660, 1614 см ". е
П р и м.е р 125. Бензгидрил-7(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(L-2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонил86087
5 !
О
45 метоксиимино)ацетамидо 1-3-винил-3.цефем-4-карбоксилат(син-изомер),, т.пл. 124-128 "С.
HK-спектр (нуйол): 3360, 1750 (широкий) см- .
Пример 126. Бензгидрил-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(DL-3бензгидрилоксикарбонил-3-трет-бчтоксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидо) -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 119-122 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1719, 1680 см-".
Пример 127. К суспенэии
2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метоксииминоуксусной кислоты (синизомер, 2,23 г) в метиленхлориде (70 мп) добавляют оксихлорид фосфора (7,2 r) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Добавляют N,N-диметилформамид (4,4 r) при — 10 С и смесь перемешивают при (-10) — 0 С в течение 1 ч, чтобы приготовить раствор активированной кислоты. Этот раствор добавляют к раствору хлоргидрат бензгидрил-7-амино-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (4,7 г) и триметилсилилацетамида (8,6 r) в этилацетате (50 мл) при -20 С и смесь перемешивают при (-20) С в течение
1 ч. После добавления этилацетата (200 мл) и воды (200 мл) к реакционной смеси этилацетатный слой отделяют, промывают. насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, который хроматографируют на силикагеле, элюируя смешанным .растворителем из этилацетата и бензола (6:4 по объему) . Первые фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают.
Получают бензгидрил-7-(2-(5-амино1,2,4-оксадиазол-З-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 2,4 r).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1710, 1670, 1600, 1550 см
SIMP-спектр, d", ppm (DMS0-d )
3; 77 (2Н, q, J=17 Гц); 3,97 (ЗН, S);
5,28 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 28 (1Н, d, 3=11 Гц); 5, 65 (1Н, d, 1=17 Гц);
5, 92 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц);
6, 78 (1Н, dd, J=11 I u. 17 Гц);
51 1186087
6, 97 (1H, S); 7, 17-7,67 (10H, m);
8,03 (2Н, S); 9,77 (1Н, d, J 8 Гц).
Вторичные фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают.
Получают бензгидрил-7-j2-(5-(ИN, N-диметиламинометилен)амино-1,2,4оксадиазол-3-ил 1-2-метоксииминоацетамидоI-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 2,0 r).
ИК-спектр (нуйол): 3200, 1780, 1720, 1680, 1640, 1540 см
ЯМР-спектр,d,ppm (DMSO-dg):
3, 07 (ÇH, S); 3, 22 (ЗН, S);
3, 68 (2Н, m); 4,00 (ÇH, S); 5, ЗО (1Н
d, J=5 Гц); 5, 32 (1Н, d, 3=11 Гц);
5,67 (1Н, d, J 17 Гц); 5,95 (iH, dd, J 5 Гц, 8 Гц); 6,80 (1Н, dd, J 11 Гц, 17 Гц); 7, 98 (1Н, S);
7, 20-7, 67 (10Н, m); 8, 65 (1Н, S);
9,83 (1Н, d, J=S Гц).
Пример 128. Бензгидрил-7 2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (2,1 г) получают реакцией хлор гидрата бензгидрил-7-амино-3-винил3-цефем-4-карбоксилата (4,3 r) с
2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил)— уксусной кислотой (1,72 r) в соответствии с методикой, описанной в примере 127..ИК-спектр (нуйол): 3380, 3250, 3!80, 3130, 1770, 1710, 1650, 1540 см ".
ЯИР-спектр,d", ppm (DMSO-dg):
3,35 (2Н, S); 3,78 (2Н, q, J=18 Гц);
5 23 (1Н, d, J5 Гц); 5 32 (1Н, d, J=11 Гц); 5,65 (IH, d, 3=17 Гц);
5, 82 (iH, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 80 (1Н, сЫ, J=11 Гц, 17 Гц); 7, 00 (1H, S
7,20-?,67 (10Н, m); 7, 73 (2Н, S);
9, 18 (1H, d, J=S Гц) .
Пример 129. К раствору бензгидрил-7-(2-(2-формамидотиазол4-ил)-2-(L-2-бензгидрилоксикарбонил2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер, 6,9 r) в метаноле (140 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (3, 1 мл), смесь перемешивают при 35 С в течение 90 мин, 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия устанавливают рН смеси 6,0, а затем разбавляют водой (200 мл). После удаления метанола получают водный раствор, который экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают вод52 25 ным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом магния с последующим удалением растворителя. Остаток пульверизуют диизо5 пропиловым эфиром и собирают фильтрацией.
Получают бензгидрил-7-(2-(2аминотиазол-4-ил)-2-(L-2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонил-!
О аминоэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,5 г), т.пл. 124-128 С.
ИК-спектр (нуйол): 3360, 1750 (широкий) см .
ЯМР-спектр,d",ppm (DMSO-dg):
1, 40 (9Н, S); 3, 57, 3, 98 (2Н, ABq, 3=18 Гц); 4,50 (ÇH, m); 4,63 (2Н, широкий S); 5 30 (1Н, d, J 11 Гц);
20 5, 31 (1H, d, J=5 Гц); 5,67 (1Н, 1, J=18 Гц); 5,95 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 86 (2Н, S); 6, 8-7, 20 (1Н, m);
7, 00 (1Н, S); 7, 40 (1ОН, S) 9,65 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 130. К раствору бензгидрил-7-(2-(2-формамидотиазол4-ил) -2-(DL 3-бензгидрилоксикарбонил3-трет-бутоксикарбониламинопропокси30 имино) ацетамидо.! -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 3,65 r) в метаноле (109 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (1,96 мл) и смесь перемешивают при
35 С 24 мин. Доводят рН реакционной
35 смеси до 6,5 10Х-ным водным раствором гидроокиси натрия и 57.-ным водным раствором бикарбоната натрия с последующим удалением метанола.
Остаток растворяют в этилацетате
Э
) промывают водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают остаток, ко45 торый пульверизуют диизопропиловым эфиром и получают бензгидрил-7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(DL-3-бензгидрилоксикарбонил-3-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер, 3,5 г), т.пл. 119-122 С.
ИК-спектр, (нуйол): 3300, 1780, 1719, !680 см
ЯМР-спектр,d",ррш (ВМЯО-d1,) .
1, 37 (9Н, S): 2, (2Н, m), 3, 7 (2Н,m);
5 4,2 (ÇH, m) 5,2-6,! (4Н, m)
6,8 (2Н, S); 6,8-7,2 (1Н, m);
6, 97 (1H, S); 7, 37 (20Н, S) g 9, 67 (1Н, d. J=8 Гц).
1 ) 86087
25
Пример 131. К раствору L 2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-1 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата. 5 (син-изомер, 6,8 r) в метаноле (300 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту и смесь перемешивают при 35 С в течение 1 ч. После добаво ления воды (100 мл) доводят рН реак10 ционной смеси до 5,5 водным раствором бикарбоната натрия с последующим удалением метанола. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом магния с последующей обработкой активированным углем.
После удаления растворителя получают L-2-бензгидрилоксикарбонил-2трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-(2(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,0 г).
ИК-спектр (нуйол): 3370, 1775, 1730, 1616 см .
ЯМР-спектр, d, ppm (DNSO-d6):
1, 33 (9Н, S); 383, 393 (2Н, ABq, J 18 Гц); 3 80 (ЗН, S); 4,47 (ÇH, широкий S); 5,12 (iH, d, J=5 Гц);
5,23 (iH, . й, J=11 Гц); 5,60 (18, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 5, 66 (IH, d, J=18 Гц); 6, 70 (1Н, S); 6, 77 (1Н, S);
6, 8-7, 2 (iH, m); 7, 3 (10H, широкий $); 9, 57 (1Н, d, J=8 Гц) . ,Пример 132, К раствору L-2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-((2-формамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо)-3винил-З-.цефем-4-карбоксилата (8,7 r) 40 в метаноле (150 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (4,7 г) и смесь перемешивают при
35-40 С в течение 70 мин. УстанавлиО вают рН реакционной смеси 5,0 57.-ным 45 водным раствором гидроокиси натрия и
57.-ным водным раствором бикарбоната натрия с последующим добавлением по каплям воды (600 мл) . Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат.
Получают Ь-2-бензгидрилоксикарбонил2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7((2-аминотиазол-4-ил) г 9иоксиламидо)3-винил-3-цефем-4-карбоксилат 55 (5,40 r) .
ИК-спектр (нуйол): 3340, 1775, 1720, 1660, 1614 см .
ЯИР-спектр,д",ppm (DNSO-д6):
1, 37 (9Н, S); 3, 47; 3, 97 (2Н, ABq, J 18 Гц); 4 53 (ÇH, m); 5, 18 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 33 (1Н, d, J=11 Гц);
5,65 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц);
5, 68 (1H, d, J 18 Гц); 6,82 (1Н, $);
6, 92 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц); 3, 37 (10H, S); 7 83 (18, S); 9 80 (!Н, d, J=8 Гц) .
Пример !33. Раствор 7-(2(2-формамидотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер, 1,9 г) и концентрированной соляной кислоты (1,36 г) перемешивают при температуре окружающей среды в течение l,3 ч. После выпаривания реакционной смеси досуха остаток суспендируют в воде (35 мл) и доводят рН до 7-8 1О -ным водным раствором гидроокиси натрия, а затем до 3
10Х-ной соляной кислотой. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат.
Получают 7-(2-(2-аминотиазол5-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 1,3 г), т.пл. 7 250 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 см 1.
ЯМР-спектр,с,ppm (DNSO-d ):
3,76 (2Н, q, J=20 Гц); 3,81 (ÇH, S)
5,23 (1Н, d, J=5 Гц); 5,35 (1Н, d J11Гц) 560(1Н d, J18Гц)
5,78 (1Н, dd, J=5,8 Гц); 6,98 (1Н, dd, J 11 Гц, 18 Гц); 7, 12 (1Н,. $);
7,60 (2Н, широкий S); 9,76 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 134. 7-(2-(2-Аминотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо
3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (анти-изомер, 1,27 .r) получают реакцией 7-(2-(2-формамидотиазол-5-ил)2-метоксииминоацетамидо) -3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (антиизомер, 2, 1 г) с концентрированной соляной кислотой (1,5 r) в соответствии с методикой, описанной в примере 133. Т,пл. 7 250 С.
I ..ИК-спектр (нуйол): 3320, 1775, 1655, 1575, 1515 см ".
ЯИР-спектр,d", ppm (DNSO-d6):
3, 76 (2Н, q, J=-20 Гц), 4,01 (ЗН, S);
5, 23 (18, d, J=5 Гц); 5, 33 (1Н, d, J= i 1 Гц); S, 58 (1Н, а, J= is Гц);
5, 73 (1Н, dd, J=5,8 Гц); 6,98 (18, dd, J=11 Гц, 18 Гц); 7, 72 (2Н, ши11860
56
35
55 рокий S); 7, 79 (1H, S); 9, 27 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 135. 7-52-(2-Аминотиаз ол-5-ил) глиок силамидо 1-3-винил3-цефем-4-карбоновую кислоту (1, 1 г) . 5 получают реакцией 7-((2-формамидотиазол-5-ил)глиоксиламидо)-3-винилЗ-цефем.-4-карбоновой кислоты (1,73 г) с концентрированной соляной кислотой (2,2 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 133. Т.пл.7 250 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 3180
1770, 1690, 1620, 1510, 1460 см- .
ЯИР-спектр,d, ppm (DMSO-d ) .
3, 75 (2Н, q, .Х=18 Гц); 5,24 (1Н, 15 д, J=5 Гц); 5, 35 (1Н, с1, J=11 Гц);
5, 62 (1Н, d, J=17 Гц); 5, 73 (1Н, dd, J 5 Гц, 8 Гц); 703 (1Н, сЫ, J= i 1 Гц, 17 Гц); 8, 28 (1Н, S);
8, 56 (2Н, широкий S); 9, 54 (1Н, й, J=8 Гц) .
Пример 136. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 12,2 r) получают реакцией 7-(2-(2-формамидотиазол4-ил)-2-этоксииминоацетамидо) -3. винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 15,2 r) с концентрированной, соляной кислотой (14 мл) в ЗО соответствии с методикой, описанной в примере 133.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1546 см1.
ЯМР-спектр,сР;ррш (DMSO-dg):
1,27 (ЗН, t, J 7 Гц); 3,77 (2Н, q, J=18 Гц); 4,17 (2Н, q, J=7 Гц);
523 (1Н, d, J5 Гц); 5,35 (1Н, d, J=i1 Гц); 5,62 (1Н, d, J=17 Гц);
5,83 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,78 40 (1Н, S); 6, 98 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 9, 63 (1H, d, 3=8 Гц) .
Пример 137. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-;2-гексилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоно-45 вую кислоту получают (син-изомер, 2, 1 r) реакцией 7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты {син-изомер, 3,0 г) с кон- 50 центрированной соляной кислотой (0,65 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 133.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см ". SS
ЯМР-спектр,d,ppm (DMSO-d ):
0,84 (ЗН, t, J=á Гц); 1,03-2,0 (8H,m);
3 70 (2Н, ABq, J=18; 4,07 (2Н, J=6 Гц); 5,20.(1Н, d, J=5 ГцУ;
5,28 (1Н, d, J=11 Гц); 5,55 (1Н, d, J=17 Гц); 5,77 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 70 (1Н, S); б, 93 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 9,58 (1Н, d, J=8 Гц) .
Следующие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-3винил-цефалоспорановой кислоты, имеющих формамкдогруппу, с концентрированной соляной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 133.
Пример 138. 7-(2-(5-Амино1,2,4-оксадиазол-З-ил)-2- метоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1550 см"".
Пример 139. 7- 2-(5-Амино1,2,4-оксадиазол-З-ил)ацетамидо3-3винил-3-цефем-4-карбоновая кислота.
ИК-спектр (нуйол): 3500-3200, 1770, 1690, 1670, 1565 см- .
Пример 140. 2-Амино-2-карбоксиэтил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)—
2-метоксииминоацетамидо1-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-иэомер).
ИК-спектр (нуйол):, 3200, 1770, .
1735 (широкий), 1650 (широкий) см
Пример 141. 2-Амино-2-карбоксиэтил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)DL-гликольамидо1-3-винил-3-цефем-4карбоксилат.
ИК-спектр (нуйол); 3300, 3180, 1760, 1720, 1628 см .
Пример 142. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(L-2-амино-2-карбоксиэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), т.пл. 158 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3200 (широкий), 1760 (широкий) см "..
Пример 143. 7-(2-(2-Амикотиазол-4-ил)-2-(DL-3-амино-3-карбоксипропоксиимино)ацетамидо)-3-винил3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер), т.пл. 145 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3120, 1766, 1612 см- .
Пример 144. Раствор бензгидрил-7-(2-(2-формамидотиазол-5-ил)—
2-метоксииминоацетамидо3-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (сии-изомер, 2,7 r) в анизоле (3,5 мл) и трифторуксусной кислоте (10,8 мл) перемешивают при охлаждении льдом в течение
15 мин. Реакционную смесь вливают в
57 1 дииэопропиловый эфир (140 мл) и пере мешивают в течение 10 мин. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром .и сушат.
Получают 7-(2-(2-формамидотиазол5- ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 2,0 г), т.пл. 147 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 3090, 1770, 1660, 1530 см-".
ЯМР-спектр, о", ppm (DMSO-d g):
3,78 (2Н, q, J=18 Гц); 3,92 (ЗН, S)1
5,27 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 33 (1Н, d, J=i1 Гц); 5,58 (18, d, J=17 Гц);
5,82 (1Н, dd,. J=5 Гц, 8 Гц); 6,97 (iH, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 7,57 (1Н,S
8, 57 (1Н, S); 9, 89 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 145, 7-(2-(2-Формамидотиазол-5-ил) -2-метоксииминоацетамидоj-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (анти-изомер, 2,35 г, т.пл. 165 С) получают реакцией бензгидрил-7-(2-(2-формамидотиазол5-ил)-2-метоксииминоацетамидо.1-3винил-3-цефем-4-карбоксилата (антиизомер, 3,0 г) с трифторуксусной кислотой (12 мл) в присутствии анизола (3,9 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 144.
ИК-спектр (нуйол): 3260,,1780, 1730, 1690, 1670, 1575, 1520 см ".
ЯМР-спектр,o,ððò, (DMSO-dg)
3,75 (2Н, q, J=18 Гц); 4,14 (ЗН, S);
5, 28 (1Н, d, 3=5 Гц); 5, 35 (1Н, d, J=11 Гц); 5, 62 (1Н, d, J=18 Гц);
5,7? (18, dd, J 5 Гц, 8 Гц);
7, 02 (1H, dd, J=11 Гц, 18 Гц);
8, 23 (1Н, S); 8, 60 (1H, S); 9,48 (1Н, d, 3=8 Гц).
Пример 146. 7-(2-Формамидотиазол-5-ил)-глиоксиламидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (2,1 г, т.пл. 157 С с разложением) получают реакцией бензгидрил-7- 1(2формамидотиазол-5-ил)глиоксиламидо3.
З-винил-З-цефем-4-карбоксилата. (2,9 г) с трифторуксусной кислотой (11,6 мл) в присутствии анизола (3,8 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 144.
ИК-спектр (нуйол): 3270, 1775, 1700, 1655, 1535, 1470 см- .
ЯИР-спектр,d",ppm (DMSO-d 1):
3, 73 (28, q, э=18 Гц); 5,24 (18, а, J=5 Гц); 5, 34 (1Н, d, J=11 Гц);
5, 60 (1Й, d, J=17 Гц); 5, 73 (1Й, 186087 58
);
f. .50
dd, J=5, 8 Гц); 7, 00 (1Н, dd, J=.11,. 17 Гц); 8,57 (18, S); 8,68 (1Н, S); 9, 87 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 147. 7-f2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо.1-3-винил-3-цефем-4.-карбоновую кислоту (син-изомер, 15,3 г) получают реакцией бензгидрил-7-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 2,4 r) с трифторуксусной кислотой (45,6 г) в присутствии анизола (17 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 144.
ИК-.спектр (нуйол): 3250, 1770, 1690, 1660, 1540 см- .
ЯМР-спектр,сг,ppm (DMSO-d g):
1, 30 (ЗН, t, J=7 Гц); 3,77 (2Н, q, J=17 Гц); 4,22 (2Н, q, J=7 Гц);
5,27 (1H, d, J 5 Гц); 5,36 (1Н, d, J=11 Гц); 5, 62 (18, d, J=17 Гц);
5, 88 (18, dd, J=5 Гц, 8 Гц);
6 98 (1Н, dd, J11 Гц, 17 Гц);
7,43 (18, S); 8,55 (1Н, S) ", 9,70 (1H, d, J=8 Гц); 12, 47 (1Н, широкий S).
Пример 148. 7-(2-(2-Формамидотиазол-4-мл)-2-гексилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 3, 1 r) получают реакцией бензгидрил-7-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем4-карбоксилата (син-изомер, 5,5 г) с трифторуксусной кислотой (9,3 r) в присутствии анизола (3,5 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 144.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780,1700, 1685 (плечо), 1650, 1570, 1550 см-".
ЯМР-спектр,d",ppm (DMSO-d <):, О, 88 (ЗН, Е, .Т=б Гц); 1, 07-2, О (8Н, m); 3, 72 (2Н, ABq, J=18 Гц);
4,13 (2Н, с, J=á Гц); 5,23 (1H, d, J=5 Гц) 5 37 (18, d, J=11 Гц)Р
5,60 (18, d, J=17 Гц); 5,83 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 97 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 7,40 (1Н, S);
8, 53 (1Н, S); 9,65 (1Н, d, J=8 Гц);
12, 62 (1Н, широкий S) .
Следующие соединения получены реакцией производных 7-ацнламино-3винилцефалоспорановой кислоты, имеющих бензгидрилоксикарбонил, с трифторуксусной кислотой в присутствии аниэола в соответствии с методикой, описанной в примере.144.
1186087 и р и м е р 149. 7-Р2-(2-Аминотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер), т.пл. 1 250 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 см .
Пример 150. 7-l2-(2-Аминотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (анти-изомер), т.пл. p 250 С., ИК-спектр (нуйол): 3320, 1775, 1655, 1575, !515 см .
Пример 151. 7-((2-Аминотиазол-5-ил)глиоксиламидо)-3-винил3-цефем-4-карбоновая кислота, т.пл. ) 250 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 3180, 1770, 1690, 1620, 1510, 1460 c ".
Пример 152. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо)- 2о
3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 см ".
Пример !53. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), т.пл. 147155 С (разложение) .
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 30
1660, 1530 см
Пример 154. К суспензии бензгидрил-7-(2-(5-амино-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацет- з5 амидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (2,4 r) в метиленхлориде (15 мл) и анизоле (1,8 r) добавляют трифторуксусную кислоту (4,9 r) и смесь перемешивают при температуре окружаю- 4( щей среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют диизопропиловый эфир (150 мл), осажденный продукт собирают фильтрацией с последующим суспендированием в смеси этил- 45 ацетата и воды, доводят рН смеси до
7 1О -ным водным раствором гидроокиси натрия. К отделенному водному раствору добавляют этилацетат и насыщают хлоридом натрия. После дове- 50 денни рН смеси до 1,5 10%-ным раствором соляной кислоты отделяют этилацетатный раствор, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом у магния. После удаления растворителя получают остаток, который промывают диэтиловым эфиром.
Получают 7- (2-(5-амино-1, 2, 4оксидиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 1,6 r).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1550 см ".
ЯМР-спектр,dÃ, ppm (DMSO-dg);
3,77 (2Н, q, J=17 Гц); 4 00 (ЗН, S);
5, 23 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 37 (1Н, d, 3=11 1 );ð 5, 62 (1Н, d, 3=17 Гц);
5, 85 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 7, 00 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 8,07 (2Н, S); 9, 78 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 155. 7-(2-(5-(М-(N, N-Диметиламинометилен)амино)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 2,2 r) получают реакцией бензгидрил-7-(2/5-(N-(N, N-диметиламинометилен)амино .
1,2,4-оксадиазол-3-ил/-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 3,3 г) с трифторуксусной кисло той (5,93 г) в присутствии анизола (2,2 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 154.
ИК-спектр (нуйол): 3200,1770,1700, 1660, 1640, 1530 сьг".
SIMP-спектр,d",ррш (DMSO-dg):
3, 08 (ЗН, S); 3,23 (ЗН, S); 3, 75 (2Н, q, J=17 Гц); 4,00 (ЗН, S);
5,23 (1Н, d, J 5 Гц); 5,37 (1Н, d, J=11 Гц); 5,60 (1Н, d, J=17 Гц);
5, 85 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 99 (1Н, dd, 3 11 Гц, 17 Гц), 8 65 (1Н, S); 9,78 (1Н, d, J 8 Гц).
Пример 156. 7-(2-(5-Амнно1,2,4-оксадиазол-3-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,55 г) получают реакцией бензгидрил-7-j2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)ацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (2,05 r) с трифторуксусной кислотой (9,0 r) в присутствии анизола (2,5 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 154.
ИК-спектр (нуйол): 3500-3200,. !
770, 1690, 1670, 1565 см .
SIMP-спектр,d; ppm (DMSO-d g):
3, 50 (2Н, S); 3, 73 (2Н, q, J=17 Гц)
5,18 (1Н, d, 3 5 Гц); 5,35 (1Н, d, 3=11 Гц); 5,62 (1Н, d, J 18 Гц) р
5, 75 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 7, 02 (tH, dd, J 11 Гц, !8 Гц); 7,80 (2Н, S); 9,22 (1Н, d, J=8 Гц) .
61 1 860
Пример 157. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 1,8 г) и бикарбонат натрия (667 мг) раст- 5 воряют в воде (40 мл), раствор лиофилизуют и сушат для получения динатриевой соли 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 1,9.г), т.пл. 250 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300 (широкий) 3180 (широкий), 1750, 1660, 1535 см-" 15
ЯИР-спектр,о", ppm (DMSO-dr, ):
3, 42 (2Н, широкий S); 4, 37 (2Н, широкий S); 5, 10 (1Н, d, Х=5 Гц); 4, 65, 9 (ЗН, m); 6,89 (1Н, S); 6, 6-7, 3 (1Н, m); 7, 33 (2Н, широкий S) .
К раствору полученного соединения (1,8 г) в N, N-диметилформамиде (18 мл) добавляют йодметилпивалат (1,84 г) в Г1, N-диметилформамиде (1,8 мл) при охлаждении льдом с последующим пере.мешиванием при этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь вливают в смесь ледяной воды и этилацетата, органический слой отцеляют.
Оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенный этилацетатный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой над безводным сульфатом 35 магния. После удаления растворителя получают остаток, который пульверизуют диизопропиловым эфиром..Фильтрат собирают и получают пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- 40 (пивалоилоксиметоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо1-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 0,9 г), т.пл. 115 С (разложение) .
ИК-спектр (нуйол)::3400,3260,3100, $5
1780, 1750, 1660, 1530 см" .
ЯМР-спектр, d, ppm (DMSO-d g):
1, 06 (18H, S); 3, 77 (2Н, q, J=18 Гц);
4, 76 (2Н, S); 5,25 (1Н, d, Х=5 Гц);
5, 4-6, 1 (7Н, m); 6,5-7,2 (1H, m);
6, 82 (1Н, S); 7,24 (2Н, широкий S);
9, 59 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 158. К раствору натрий 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2метоксииминоацетамидоJ-3-винил-3- 55 цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,2 r) в N, N-диметилформамиде (25 мл1 добавляют по каплям раствор йод87 62 метилацетата (1 r) в N, N-диметил.формамиде (3 мл) при температуре ниже 5 С в течение 2 мин и смесь о перемешивают при этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь вливают в смесь воды (100 мл) и этилацетата (50 мл) и отделенный водный раствор экстрагируют этилацетатом (30 мл). Объединенный этилацетатный раствор дважды промывают 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и дважды водным раствором хлорида натрия и сушат над . безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией.
Получают ацетоксиметил-7- 2-(2аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,6 г), т.пл. 78-83 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 см ".
ЯИР-спектр,d", ppm (DMSO-dr;):
2, 10 (ÇH, S), 3,?7 (2Н, ABq, J=18 Гц);
3, 87 (ЗН, S); 5, 25 (1Н, d, J=5H);
5, 38 (1Н, d, Õ=11 Гц); 5,67 (1Н, d, J=17 Гц); 5,85 (ЗН, тп); 6, 77 (1Н, S);
6, 90 (1Н, сЫ, J=11 Гц, 17 Гц);
9, 80 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 159. Пропионилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,5 r), т.пл. 79-85 С получают реакцией натрий 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2 -метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 1,5 г) с йодметилпропионатом (0,82 г) согласно с методикой, описанной в примере 158.
ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий), 1650, 1620, 1530 см 1.
ЯМР-спектр,d;ppm (DMSO-dg):
1,03 (ÇH, t, J 7 Гц); 2,40 (2Н, q, .Х=7 Гц); 3, 77 (2Н, ABq, J=17 Гц);
3, 85 (ÇH, S); 5, 38 (1Н, d, Х=11 Гц);
5,62 (1Н, d, J=17 Гц); 5,85 (ÇH, m);
6 75 (1Н, S); 685 (!Н, dd, J11 Гц, 17 Гц); 9, 62 (1Н, d, J=8 Гц) .
П р и м -е р 160. Изобутирилоксиметил-7-$2-(?-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо3-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 2,3 r), т.пл. 92-100 С (разложение) получают реакцией 7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминацетамидо)64
63 11860
3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (сий изомер, 3,0 г) с йодметилиэобутиратом (1,7 r) в соответствии с методикой, описанной в примере 158.
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 5
1780-1740, 1670, 1610, 1530 см-".
ЯИР-спектр,К,ppm (DMSO-d ):
1, 1 (6Н, d, J=6 Гц); 2, 3-2,9 (1Н,m);
3, 46-4, 23 (2Н, m); 3, 85 (ЗН, S);
5, 25 (1Н, d, J=5 Гц); 5, 38 (1Н, d, J=11 Гц); 5,52-6,0 (2Н, m); .5,87 (2Н, S); 6, 77 (1H, S); 6, 85 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 9,63 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 161. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2этоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 2,6 г) получают реакцией натрий
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,65 г) с йодметилпивалатом (1,94 r) в соответствии с методикой, описанной в примере 158.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 см ".
SIMP-спектр, К, ppm (DMSO-dg):
1, 17 (9Н, S); 1, 23 (ÇH, t, Õ=6 Гц);
3, 77 (2Н, q, J=17 Гц); 4, 12 (2Н, q, J=6 Гц); 5,23 (1Н, d, J=5 Гц).;
5, 38 (1Н, d, J=11 Гц); 5, 62 (1Н, d, J=17 Гц); 5,73 (ÇH, m); 6,73 (1Н,S);
6, 83 (1Í, dd, Õ=11 Гц, 17 Гц);
9, 57 (1H, d, J=S Гц) . 35
Пример 162. Гексаноилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-DLгликольамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат получают реакцией натрия
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-DL-гликоль- 4О амидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (2,0 г) с йодметилгексаноатом (1,3 r), в соответствии с методикой, описанной в примере 158, т.пл. 65-70 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 45
1680, 1619 см ".
ЯИР-спектр, d", ррш (DMSO-d g) О, 611, 80 (9Н, m); 2, 37 (2Н, t, J=6, 0 Гц); „40 (1Н, m); 3,78 (2Н, q, J=18 Гц);
4, 90 (1H, d, J=.4, О Гц); 5, 23 (1Й, d, .Х=4,0;е 5,41 (1Н, d, Х=12,0 Гц) р
5,53-6, 13 (4Н, ш); 6 45 (1Н, S);
6,88 (1Н, dd, J=12,0 Гц, 18,0 Гц), 8,44(d, J=9,0 Гц) 1,Н
8,56(d, J=9,0 Гц) 3
Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной в примере 158.
Пример 163. L-2-Бензгидроилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-(2-(2-формамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер).
HK-спектр (нуйол): 3280, 1782, 1709, 1689, 1656 см- 1.
Пример 164. L-2-Бенэгидроилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-((2-формамидотиаэол-4ил)глиоксиламидо)-3-винил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 1777, 1720, 1667 cM .
Пример 165. К раствору натрий 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,0 r), в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляют йодид натрия (0,8 r) и 1-бромпропилацетат (0,9 г) при охлаждении льдом и перемешивании.
Перемешивание продолжают при этой температуре 30 мин. Реакционную смесь вливают в смесь воды и этилацетата. Отделенный органический слой дважды промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия и дважды водой с последующей сушкой над безводным сульфатом магния.
После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и хроматографируют на силикагеле смесью этилацетата и хлороформа (4:6 — 6:4 по объему) . Фракции, содержащие целевое соединение, собирают. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией.
Получают 1-ацетоксипропил-7-12(2-аминотиазол-4-ил),-2-метоксииминоацетамидо".1-3-винил-3 цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 0,62 r) т. пл. 97-101 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, 1670, 1610 см ".
ЯЙР-спектр,, ррш (DMSO-d,):
О, 95 (ÇH, m); 1,87 (2Н, m); 2,07 (ЗН, S); 3,48-4,23 (2Н,. m); 3,85 (3H S); 5 25 (1Н, d, .Х4,0 Гц);
5, 25-5,98 (ÇH, m); 6,74 (1Н, S)
6537 38 (4Н, m); 958 (1Н, d, J=S,О Гц).
Пример 166. 1-Ацетоксипропил 7-12-(2-аминотиазол-4-ил)DL-гликольамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (0,68 г) получают реак118608
65 цией натрий 7-t 2-(2-аминотиазол4-ил)-DL-гликольамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (2,0 r) с
1-бромпропилацетатом (1,0 г) в присутствии йодида натрия (0,8 r) в соответствии с методикой, описанной в примере 165.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1680, 1629 см ".
ЯМР, й", ppm (DMSO-d ): О, 7 f
1, 12 (ÇH, m); 1,81 (2Н, m); 2,05 (ЗН, S); ° 3, 76 (2Н, q, J=18, 0 Гц);
4, 91 (1Н, m); 5, 20 (1H, d, 3=5,0 Гц);
5, 23-5, 96 (ÇH, m); 6,41-7,51 (ЗН,m) „
8 53 (1Н, m). 15
Пример 167. К раствору L †2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-((2-аминотиазол-4-ил) -глиоксиламидо)-3-винил3-цефем-4-карбоксилата (5 4 г) в метаноле добавляют понемногу боргидрид натрия (0,417 г) при 5 С, смесь перемешивают при этой же температуре в течение 15 мин. После доведения рН реакционной смеси до
5,0 концентрированной. соляной кислотой ее концентрируют досуха при пониженном давлении и получают остаток, который хроматографируют на силикагеле (100 мл), элюируя смесью бензола и ацетона. Фракции, содержащие целевые соединения, собирают и выпаривают.
Получают 2-бензгидрилоксикарбонил2-трет-бутоксикарбониламиноэтил 35
7 — t2-(2-аминотиазол-4-ил) -DL-гликольамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (2,5 г) .
ИК-спектр (нуйол): 3340, 1774, 1715 см ". 4а
ЯМР-спектр,d",ppm (DMSO-dg):
1, 33 (9H, S); 3, 30 (1Н, S); 3,46, 3, 90 (2Н, ABq, J=18 Гц), 4,50 (ÇH, m);
83 (S) (1Н)
4,92 (S) ) 45
5, 1-6,0 (ЗН, m); 5, 11 (1Н, d, J=5 Гц);
6, 41 (1Н, S); 6, 77 (1Н, S);3 6,88 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц); 7, 37 (10Н, S);
8, 36 (d, 3=8 Гц) ) (1Н)
8,46 (d, 3 8 Гц) )
Пример 168. Раствор бензгидрил-7-(4-бром-2-метоксииминоацетоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 1,2 r), 55 тиомочевины (0,5 г) и ацетата натрия (тригидрат, 0,7 r) в воде (20 мл) и.тетрагидрофуране (20 мл) перемеши66 вают при -30 С в течение 3,5 ч. Реак- ционную смесь экстрагируют этицацетатом, экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диэтиловым эфиром и получают бензгидрил-7-1 2-(2амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-, 3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,05 r).
ИК-спектр (нуйол): 3230, 1780, 1720, 1650, 1620, 1580, 1540 см- .
ЯМР-спектр,d",ppm (DMSO-d<):
3, 78 (2Н, q, 3=17 Гц); 3, 87 (ÇH, S);
5,28 (1Н, d, J 5 Гц); 5,32 (1Н, d, 3=11 Гц); 5, 65 (1Н, d, 3=17 Гц);
5, 72 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 80 (1Н, S); 6, 80 (iH, dd, 3=11 Гц, 17 Гц) р 6,97 (iH, S); 7,20-7,67 (10Н, m); 9, 67 (1Н, d, J=8 Гц) .
Пример 169. 7 — (2-(2-Аминотиазол-4-ил-2-метоксииминоацетамидо 3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 0,8 r) получают реакцией 7-(4-бром-2-метоксииминоацетоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 1,5 r) с тиомочевиной (0,8 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 168.
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 сьг".
ЯМР-спектр,d",ppm (DMSO-dg):
3, 72 (2Н, q, 3 18 Гц); 3,87 (ÇH, S);
5, 20 (iH, d, J=5 Гц); 5, 33 (1Н, d, J i1 Гц), "5 58 (1Н, d, J 18 Гц);
5, 78 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6, 77 (1H, S); 6, 95 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц); 9,62 (1Н, й, J 8 Гц) . . Следующие соединения получены реакцией соответствующих производных 7-ациламино-3-винил-цефалоспорановой кислоты с тиомочевиной в соответствии с методикой, описанной в примере 168.
Пример 170. L-2-Бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7 — (2-(2-аминотиазол-4-ил)—
2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3370, 1775, 1730, 1616 см ".
Пример 171. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-этоксииминоацетамидо)
3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (cHH-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 см ".
186087
67 I и р и м е р 172. 7-12-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо )-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), т.пл. 147155 С (разложение) .
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см .
Пример 173. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(пивалоилоксиметоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл. 115 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3400, 3260, 3!00, 1780, 1750, 1660, 1530 см 1.
Пример 174. Ацетоксиметил7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл. 7883 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 см .
Пример 175. Пропионилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 79-85 С.
ИК-спектр (нуйол): 3350, 1 770 (широкий), 1650, 1620, 1530 см
Пример 176. Изобутирилоксиметил-7-52-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо|-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 92-100 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 см .
Пример 177. Пивалоилоксиметил-7-Р2-(2-аминотиазол-4-ил)-2этоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 см ".
Пример 178. 1-Ацетоксипропил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 97-101 С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, I
1670, 1610 см ".
Пример 179. К смеси трифторуксусной кислоты (28,8 мл) и анизола (4,8 мл) добавляют L-2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбоннламиноэтил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (4,8 r) при 5 С и смесь перемешивают при 0-5 C в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (900 мл), осажденное вещество собирают фильтрацией и к нему добавляют воду (100 мл) и этилацетат (100 мл) . Отделенный водный раствор промывают этилацетатом (50 мл) с последующим полным удалением этилацетата выпариванием. Полученный водный раствор обрабатывают 57-ным водным
10 раствором бикарбоната натрия и устанавливают рН 3,0 с последующим удалением осажденного вещества. Водный раствор хроматографируют на неионной абсорбционной смоле (100 мл) "Diaion
15 HP-20" (фирмы Мицубиси Кемикал
Индастриз Лтд.). После промывки водой (300 мл) проводят элюирование 307-ным водным раствором изопропилового спирта и собирают фракции, содержащие
20 целевое соединение. После удаления растворителя остаток лиофилизуют и сушат.
Получают L-2-амино-2-карбоксиэтил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-225 метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,5 r) .
HK-спектр (нуйол): 3200, 1770, 1735 (плечо), 1650 (широкий) см ".
ЯМР-спектр,о,ppm (BC7+D<0):
3,73, 3,94 (2Н, ABq, J=18 Гц);
4 13 (ЗН, S); 4549 (ЗН, m);
5, 30 (1Н, d, J=5 Гц); 5,56 (tH, d, J=11 Гц); 5, 77 (1Н, d, J=18 Гц);
35 5,80 (1Н, d, J=5 Гц); 7, 11 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц); 7, 19 (1Н, S) .
H p и м е р 180. Раствор 1,-2бензгидрнлоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-12-(2-амино40 тиазол-4-ил)-DL-гликольамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилата (2,2 г) и анизола (5 мл) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивают при о
5 С в течение 30 мин. Реакционную
45 смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (600 мл), осажденное вещество собирают фильтрацией и промывают дииэопропиловым эфиром с последующим растворением в воде
50 (50 мл) . После доведения рН смеси до 3,5 5Х íûì водным раствором бикарбоната натрия водный раствор .хроматографируют на неионной абсорбционной смоле "Diaion HP-20" (80 мл) .
55, После промывки водой (240 мл) проводят элюирование 10Х-ным водным раствором иэопропилового спирта и собирают фракции, содержащие целевое сое70
69
)186087 динение. После удаления растворителя остаток лиофилизуют, а затем сушат.
Получают L-2-амино-2-карбоксиэтил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-Ш.— гликольамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (1, 1 г) .
ИК-спектр (нуйол): 3300, . 3180, 1760, 1720, 1628 см-".
ЯМР-спектр,д",ppm (DMSO-dg)
3,55, 3,97 (2Н, ABq, Õ=18 Гц); 4,34,83 (ЗН, m) 4,88 (1Н, S) 5,18 (1Н, d, .Х=18 Гц); 5,77 (1Н, m);
6,43 (1Н, S); 6,98 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц)
8,4 (d, J=8 Гц)
8,47 (d, J=8 Гц) )
Пример 181. Смесь бензгидрил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(L-2-бензгидрилоксикарбонил-2-третбутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо|-3-винил-3цефем-4-карбоксилата,(син-изомер, 5,4 г), трифторуксусной кислоты (21,6 мл) и анизола (5,4 мл) перемешивают при 5-10 С в течение 70 мин. о
Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (1000 мл), осажденное вещество собирают. После промывки диизопропиловым эфиром это вещество растворяют в смеси этилацетата (50 мл) и воды (50 мл). Отделенный водный раствор промывают этилацетатом, который затем полностью удаляют выпариванием.
Устанавливают рН полученного водного раствора 3,0 5Ж-ным раствором бикарбоната натрия и затем хроматографируют на неионной адсорбционной смоле "Diaion HP-20" (100 мл). После промывки водой (300 мл) проводят элюирование 20Х-ным водным раствором изопропилового спирта и собирают фракции, содержащие целевое соединение. После удаления растворителя остаток лиофилизуют.
Получают 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(L-2-амино-2-карбоксиэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо) -3винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, (син-изомер, 1,7 г), т.пл. 158 С (разложение) .
ИК-спектр (нуйол): 3200 (широкий), 1760 (широкий) см 1 .
ЯМР-спектр, У, ppm (DMSO-d g):
3,51, 3,75 (2Н, ABq, J=18 Гц);
4,3-4,8 (5H, m); 5,13 (1Н, d, J=5 Гц); 5,19 (1Н, d, J=11 Гц);
5,44 (1Н, d, J=18 Гц); 5,72 (1Н, dd, Х=5 Гц, 8 Гц); 6,79 (1Н, S);
6,93 (1Н, dd, Х=11 Гц, 18 Гц);
9,66 (1Н, d, J=S Гц) .
Пример 182. Смесь бенз5 гидрил-7- 2-(2-аминотиазбл — 4-ил)-2(ЭХ.-2-бензгидрилоксикарбонил-3-третбутоксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-иэомер, 3,3 г), трифторуксусной кислоты (20 мл) и анизола (3,3 мл) перемешивают при 5-10 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (300 мл), осажденное вещество собирают фильтрацией и затем промывают диизопропиловым эфиром с последующим растворением в воде (50 мл). Водный раствор промывают этилацетатом (50 мл х 2) и затем полностью удаляют этилацетат выпариванием. Устанавливают рН полученного водного раствора 3, 1 57.-ным вод-, ным раствором бикарбоната натрия и хроматографируют на неионной адсорбционной смоле "Diaion HP-20" (100 мл) .
После промывки водой (300 мл) осуществляют элюирование 207-ным водным раствором изопропилового спирта, собирают фракции, содержащие целевое соединение, которые затем обрабатывают активированным углем, После удаления растворителя остаток лио.филизуют.
Получают 7-(2-(2-аминотиазолÇ5 4-ил)-2-(DL-3-амико-3-карбоксипропоксиимино)ацетамидо1-3-винил-3цефем-4-карбоновую кислоту (синизомер, 0,7 г), т.пл. 145 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3120, 1766, 1612 см-".
ЯМР-спектр, У, ppm (D<0+DCI):
2,53 (2Н, m); 3,82 (2Н, широкий S);
4,31 (1Н, t, J=6 Гц); 4,57 (2Н, 45 t, Х=б Гц); 5,32 (1H, d, J=5 Гц);
5,53 (1Н, d, J=11 Гц); 5,73 (1Н, d, Õ=18 Гц); 5,82 (1Н, d, J=5 Гц);
7,13 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц);
7,25 (1Н, S) .
50 Пример 183. К суспенэии реактива Вилсмейера, полученного из
N,N-диметилформамида (1,8 r). и оксихлорида фосфора (3,7 r), в тетрагидрофуране,(60 мл) добавляют 2-(255 формамидотиазол-4-ил)-2-(2-пиридилметоксиимино) уксусную кислоту (син-изомер 6,74 r) прн охлаждении льдом с перемешиванием. Перемеши1186087
ИК-спектр (нуйол): 3260, 1770, 1710, 1690, 1650, 1580, 1570, 1530 см ".
ЯИР-спектр, к,ppm (DMSO-d g) 1
3,75 (2Н, q, J=18 Гц); 5,27 (2Н, S);
5,30 (1Н, й, J=5 Гц); 5,30 (1Н, й, J=11 Гц); 5,67 (1Н, d, J=17 Гц);
5,97 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,78 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, S) 7,20-7,67 (12Н, m); 7,87 (1H, m); 8,53 (1Н, S); 8,47-8,70 (2Н, m); 9,88 (1Н, d, J 8 Гц) р
12,67. (1Н, широкий S).
Пример 185. Смесь бенэгидрил-7- 2-(2-формамидотиазол-4-ил)2-(2-пиридилметоксиимино)ацетамидо33-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 5,45 г), концентрированной соляной кислоты (5 мл) и метанола (150 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. После удаления растворителя к остатку добавляют этилацетат и воду с последующим доведением рН до 7 20Х-ным водным раствором карбоната натрия. Отделенный этилацетатный раствор промывают водным раствором хлорида натрия и затем высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают бензгидрил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пиридилметоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 4,6 г).
ИК-спектр (нуйол) :., 3240, 1775, 1720, 1670, 1610, 1590, 1540 см ".
ЯМР-спектр,сР,ppm (DMSO-dg)
3,73 (2Н, q, J=17 Гц); 5,28 (2Н,S);
5,28 (2Н, m); 5,63 (1Н, d, J=17 Гц)1 5,98 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 6,85 (1Н, S); 7900 (1Н, S); 7,1-8,00 (13Н, m); 8,53 (1Н, сЫ, J 2 Гц, 6 Гц) 1 10,00 (1Н, d, J=8 Гц);
Пример 186.
71 вание продолжают при этой же температуре в течение 30 мин. Получают активированный кислый раствор, который добавляют к раствору бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4- 5 карбоксилату хлоргидрата (8,6 r) и . триметилсилилацетамида (15,7 r) в этилацетате (100 мл) при -20ОС, смесь перемешивают при (-20) (-5) С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду с последующим отделением этилацетатного слоя. Этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и получают бензгидрил-7- 2-(2-формамидо-20 тиазол-4-ил)-2-(2-пиридилметоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 13,6 r).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1720, 1660, 1580, 1560, 1540 см ".
ЯИР-спектр, g,ppm (DMSO-d ):
3,77 (2Н, q, J=18 Гц); 5,33 (4Н, m);
5,63 (1Н, d, J 17 Гц); 6,03 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,80 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 7 00 (1H, S); ЗО
7,13-8,00 (14Н, m); 8,53 (1Н, m);
8,53 (1Н, S); 10,07 (IH, d, J=8 Гц) 1
12,7 (1Н, S) .
Пример 184. Бензгидрил-7(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(3- . З5 пиридилметоксиимино)ацетамидо3-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер, 8,7 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3винил-3-цефем-4-карбоксилата (8,6 г) 40 с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2(3-пиридилметоксиимино)уксусной кислотой (син-изомер, (6,74), в соответствии с методикой, описанной в примере 183, 45
$ S
С- CGNH н с-coNH нсо»»н" - II О -Н c»»=«a нссннСГ1 ОР-н сн-сн
Осн \ СООСН» ))2 . 1 y СООСН(-() N N - СН5$0ф сн
Бензгидрил-7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(2-пиридилметоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 2,72 r) добавляют к раствору диметилсульфа та (0,95 r) в тетрагидрофуране
73 1!86087 74 (120 мл) и смесь перемешивают при карбамоил 1-метиленаминооксиметил пи43-46 С в течение 25 ч. После уда- ридинметилсульфат (син-изомер, 1,l r). ления растворителя остаток растворя ИК-спектр (нуйол): 3180, 1770, ют в смеси воды (30 мл), тетрагид- 1710, 1670, 1625, 1540 см ". рофурана (30 мл) и этилацетата ЯИР-спектр,d,ppm (DMSO-dg): (50 мл) с последующим отделением 3,40 (38, S)1 3,73 (28, m); 4,38 водного слоя. Оставшийся органичес- (3Н, S); 5,33 (1Н, d, J=5 Гц); кий раствор экстрагируют водой, 5,35 (1Н, d, J=11 ; 5,65 (18, d, этанол добавляют к объединенномУ J=17 Гц); 5,75 (28, S); 6,02(1Н, водному раствору. После удаления 10 dd, J=5 Гц,, 8 Гц); 6,80 (1Н, dd, растворителя остаток промывают сме- J=11 Гц, 17 Гц); 6,98 (1Н, S) сью этанола и диметилового эфира., 7,2"7,70 (10Н, m); 7,57 (18, S);
Получают 1-метил -2).1-(2-форм- 8,55 (1Н, S); 7,93-8,63 (ЗН, ш); амидотиазол-4-ил)-1-jN(4-бенэгидрил- 9,13 (1Н, dd, 3=2 Гц, 6 Гц)1 оксикарбонил-3-винил-3-цефем-7 ил)" 15 10,00 (1H, d, J=8 Гц).
N С-CONH
N jC-COHHð÷ — - сн сн
) О N СН= СН2 Н > О
Б И
2 8 N
coocH(K) Hcl осн / coocH()2 оси / 3 «/2 ? «1
Ы !Е 0
СН СН ЯО О СН3. СН3$0
3 3 Ф
S С-C0NH-у-
© Н" (О -Х СН=СН х
2 соосн ), 2
М С-СО Н-,-1 — +
НСЦЩ () lj 0 -N .. СН=СН2
coocH(© )
ОСН
2 Е О
СИЗ СН3$0 аце тамидо) -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,4 r) с диметилсульфатом (1,26 r) в соответствии с методикой, описанной в примере 186.
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1720, 1670, 1550 см ".
1-Ме тил-3 f1 — (2-формамидо ти аз ол4-ил)-1-(N-(4-бензгидрилоксикарбонил
3-винил-3-цефем-7-ил)карбамоил)метиленаминооксиметил -пиридинметилсульфат (син-изомер).получают реакци. ей бензгидрил-7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил},-2-(3-пиридилметоксиимино).
Раствор соединения, полученного выше, (1,6 г) и концентрированной соляной кислоты в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. После удаления растворителя остаток растворяют в тетрагидрофуране и этаноле, затем концентрируют и получают остаток, который пульверизуют диэтиловым эфиром.
Получают клоргидрат 1-метил-2- (1- (2-аминотиазол-4-)-1-fN-(4-бензгидрилоксикарбонил-3-винил-3-цефем7-ил)карбамоил )метиленаминооксиметил -пиридинметилсульфата (синизомер, 1,5 r).
ИК-спектр (нуйол).: 1780, 1720, 3 1680, 1630, 1585, 1545, 1500 см ".
ЯМР-спектр,c)",ppm (DMSO-dg):
3,43 (ЗН, S); 3,80 (2Н, m); 4,40 (ЗН, S); 5,33 (1Н, d, J=5 Гц);
5 33 (1Н, d, J 11 Гц); 5 57 (18, d, J=17 Гц); 5,73 (2Н, S); 5,83 (1Н, dd, J 5 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 6,97 (1Í, S);
7,07 (18, S); 7,17-7,67 (108, m);
7,93-8,80 (ЗН, m); 9,17 (1H, dd, J=2 Гц, 6 Гц), 10,08 (1H, d, J=8 Гц)
Пример 187.!
186087 76
J=5 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, J=11 Ги, 17 Гц); 7,00 (1Н, $); 7, 13-7,67 (10Н, m); 7,58 (1Н, S); 8, 17 (1Н,m);
8 57 (18, S); 8,67 (1Н, m); 9 03
5 (IH, n; 9,03 (!Н,S); 9,95 (1Н,d,Ю=8 Гц). м с-сохн
S с-.сомн
8 нсан" 7! 03-Тi сн-сн, н,А3 Д сн-сн, $
Х И(р
О I
СНЗ СнзБон СН3 СНЗВОФ
Хлоргидрат 1-метил-3-11- (2-аминотиазол-4-ил)-1-(N-(4-бензгидрилоксикарбонил-3-винил-3-цефем-7-ил)карбамоил)метиленаминооксиметил) пиридинметилсульфата (син-изомер, ! 1, 1 r) получают реакцией соединения (1,5 г), описанного выше, с концентрированной соляной кислотой (1,2 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 186.
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, !
760, !660, 1600, 1530 см ".
SIMP-спектр, 3,40 (ЗН, S); 3,73 (2Н, широкий Я); 4,45 (ЗН, S); 5,20 (1Н, d, J=5 Гц); 5,38 (1Н, d, .1=11 Гц); 5,47 (2Н, S); 5,63 (1Н,d,J=17 Гц), 5,80 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,7-7,7 (11Н, m); 6,97 (1Н, S); 7,12 (1Н, S) ; 8,17 (1Н, m); 8,7 (1Н, m); 9,00 (1Н, m); 9, 17 (1Н, широкий S); 10,02 (1Н, d, 3=8 Гц). Пример 188. К раствору бенэгидрил-7-! 2-(2-аминотиазол-4-ил)4О 2-(2-пиридилметоксиимино) ацетамидо)— 3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер, 4,6 r) в метиленхлориде (20 мл) и анизоле (3,0 r) добавляют трифторуксусную кислоту (11,2 г) 45 при перемешивании и охлаждении льдом. 20 н — с-сонн- -1 сн=сн, и, s соосн(), / ОСН, еI СН3 С 13 оф Хлоргидрат 1 †мет-2-!1-(2-аминотиазол-4-ил)-1-(N-(4-бензгидрилоксикарбонил-3-винил-3-цефем-7-нл)— кабамоил)метиленаминооксиметил -75 ЯИР-спектр, д; ррш (DMSO-dg ): 342 (3H, S); 380 (2Н, m)4 440 (ЗН, S); 5, 33 (1Н, d, J=5 Гц); 5,38 (1Н, d, J=11 Гц); 5,52 (2Н, S) 5,70 (1Н, d, J=17 Гц); 5,95 (1Н, сЫ, Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (300 мл) и осажденные кристаллы собирают фильтрацией с последующим суспендированием в воде (70 мл) ° Устанавливают рН 7,5 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и полученный водный раствор промывают этилацетатом. Устанавливают рН водного раствора 3,4 10Х-ным раствором соляной кислоты, осажденные кристаллы собирают, Получают 7-(2-(2-аминотиазол-4ил)-2-(2-пиридилметоксинмино)ацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 1,8 r). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650, 1620 (плечо), 1540 см . SIMP-спектр, Д",ррш (DMSO-d ): 3,70 (2Н, q, J=18 Гц); 5,23 (1Н, d, J=5; 5,30 (2Н, S); 5,32 (1Н, d, J11Гц); 560 (1Н, d, J1? Гц); 5,85 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 6,82 (1Нэ S); 7,00-8,10 (ЗН, m); 8,57 (1Н, d, .Х=4 Гц); 9,97 (1Н, d,J=8 Гц). Пример 189. N С-С01ч -Л !! он : сн=сн, HzN S С00 HC) ()(д / - о ! СН3 86087 78 лового спирта, фракции, содержащие целевое соединение собирают и выпа1 сбривают. Полученный остаток лиофилизуют. Получают хлоргидрат 7-j2-(2-амИнотиазол-4-ил)-2-((1-метил-2-пиридино)метоксиимино) ацетамидо )-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 1,2 г) . ИК-спектр (нуйол): 1770, 1720, 1670, 1630, 1540 см ЯИР-спектр, ", ppm (D О): 3,60 (2Н, широкий S); 4,38 (ЗН, Б); 5,22 (1Н, 15 d, J=5 Гц); 5,25 (1Н, d, J=11 Гц); 5,40 (1Н, d, J. 17 Гц); 5,70 (2Н, S); 5,82 (1Н, d, J=5 Гц); 6,82 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 7,03 (1Н, S); 7,808,73 (ЗН, m) 8,87 (1Н, dd .Т=2 Гц, 20 6 Гц) . Пример 190.. +СК 77 11 пиридинметилсульфата (син-изомер, 2,6 г) суспендируют в метиленхлориде (20 мл) и анизоле (1,4 г) и туда добавляют трифторуксусную кислоту (5,8 г) при охлаждении льдом и при перемешивании с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (250 мл), осажденные вещества собирают фильтрацией и растворяют в воде (20 мл). Устанавливают рН водного раствора 6,5 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и промывают этилацетатом, затем устанавливают рН 2 10 -ным раствором соляной кислоты с последующей хроматографией на неионной адсорбционной смоле "Diaion HP-20" (100 мл). После промывки водой проводят элюирование 307-ным водным раствором изопропиМ С- СОБАК-т — ЛТ II -м сн=сй 2 )я @ I В СН5 СН550ФО Хлоргидрат 7- (?- (2-аминотиазол4-ил)-2- ((1-метил-3-пиридино)метоксиимино ) ацетамидо -3-винил-3-цефем4-карбоксилата (син-изомер, 0,4 г) получают реакцией хлоргидрата 1-метил-3-(1-(2-аминотиазол-4-ил)-1-(М(4-бензгидрилоксикарбонил-3-винил3-цефем-7-ил)карбамоил )метиленаминооксиметил -пиридинметилсульфата (син-цзомер, 1 г) с трифторуксусной кислотой (2,8 г) в присутствии анизола (0,52 г) в соответствии сметодикой, описанной в примере 189. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1660, 1600, 1530 см ". SIMP-спектр,d",ppm (D>0): 3,67 (2Н, широкий Б); 4,43 (ЗН, Б); 5925 (1Н, d, J=5 Гц); S,ЗО (1Н, d, J=11 Гц); 5,43 (1Н, й, .7=17 Гц)р 5,50 (2Н, S); 5,80 (1Н, й, J=S Гц); 6,83 (1Н, сЫ, J=i 1 Гц, 17 Гц); 7,02 (iH, S); 8, 10 (1Н, m); 8,78-8,90 (2Н, m)g 8,90 (1Н, Б). Й р и м е р 191. Бензгидрил-7.— (2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(1трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 4,93 r) по» C- CONH S е ,; и.,3- сн=сн, СОО ОСН2 лучают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (3,2 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)уксусной кислотой (син-изомер, 2,9 r) в соответствии с методикой, описанной в примере 103. ИК-спектр (нуйол): 3150, 1780, 1720, 1690 см ". ЯИР-спектр,d",ppm (DMS0-dg): 1,271 81 (15H, m), 3,81 (2H, q, J=18,О Гц); 5,34 (1Н, d, J=4 Гц); 5,22-6,18 (ЗН, m); 6,79 (1Н, dd, Д=12,0 Гц, 18 Гц); 7,00 (1Н, S); 7, 13-7,75 (11Н, m); 8,54 (1Н, S); 958 (1Н, d, J80 Гц) . Пример 192. Бенэгидрил-7(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(1трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,62 r) получают реакцией хлоргидрата бензгид-рил-7-амино-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (3,4 г) с 2-(2-формамидотиазол-4"ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)уксусной кислотой (син-изомер, 3,0 r) в соответст79 11 вин с методикой, описанной в примере 103. ИК-спектр (нуйол): 3250, 3150, 1780, 1720, 1680 стт". ЯМР-спектр,с ;ррш (DMSO-dg): 1,23-1,72 (12Н, m); 3,78 (2Н, q, J=18,0 Гц); 4,66 (1H, q, 7=8,0 Гц); 5,33 (1Н, d, J=5,0 Гц); 3,276,16 (1Н, m); 6,79 (1Н, dd, J=10,0 Гц, 18,0 Гц); 6,98 (1Н, S); 7,18-7,82 (11Н, ш); 8,56 (1Н, S), 9,59 (д, J=8,0 Гц) 9,67 (d, 5=8,0 Гц) Пример 193 ° Бензгидрил-7(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2этоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 6,4 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7амино-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (4,29 r) с 2-(2-формамидотиазол4-ил)-2-этоксикарбонилметоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 3,8 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 103. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1690, 1660, 1540 см . ЯИР-спектр,К,ppm (DMSO-dg) 1,20 (ЗН, t, J=7 Гц); 3,77 (2Н, m) 4, 15 (2Н, q, J=7 Гц) ° 4,75 (2Н, S); 5,28 (1Н, d, J=11 Гц); 5,30 (1Н, d, J=5 ; 5,65 (1Н, d, J=17 Гц)р 5,97 (1Н, сЫ, J=5 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, сЫ, J=11 Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, S); 7, 17-7,67 (11Н, тп); 8,55 (1Н, S); 9,73 (1Н, d, J=8 Гц); 12,67 (1Н, широкий S). Пример 194. 7-f2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо1-3винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 2,7 r) получают реакцией 7-амино-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,26 r) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 3,29 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 103. ИК-спектр (нуйол): 3230, 1780, 1720, 1680, 1542 см ". ЯИР-спектр,д,ppm (DMSO-d g): 1,45 (9Н, S); 3,73 (2Н, q, J=18 Гц), 4,63 (2Н, S); 5,23 (1Н, d, J=5 Гц); 5,30 (1Н, d, J=11 Гц); 5,58 (1Н, d, J=18 Гц), 5,,85 (1Н, И, J=18 Гц); 5,85 (1Н, dd, J=8 Гц, 5 Гц); 6,98 (1H, dd, J 11 Гц, 18 Гц); Пример 197. Бензгидрил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (син» изомер, 5,45 r) получают реакцией бензгидрил-7-(2-(2-формамидотиазол4-ил) -2-этоксикарбонилметоксиимино) ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 6,2 г) с концентрированной соляной кислотой 86087 80 7,46 (1Н, S)3 8,53 (1Н, S); 9,53 (1Н, d, J=8 Гц); 12,73 (1Н, широкий 3). Пример 195 ° Бензгидрил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-третбутоксикарбонил-1-метилэтоксинмино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 4,03 г) получают реакцией бензгидрил-7-(2-(210 формамидотиазол-4-ил)-2-(1-третбутоксикарбонил-1-метилэтоксинмино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 4,8 г) с концентрированной соляной кислотой 15 (1,4 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 129. ИК-спектр (нуйол): 3260, 1780, 1720, 1680, 1620 см . SIMP-спектр, d", ppm (DMSO-dg): 20 1,21-1,70 (15H, m); 3,83 (2Н, m); 5,30 (1Н, d, 1=4,0 Гц); 5,16-6,10 (2Н, m); 6,94 (1H, dd, J=4,0 Гц, 8,0 Гц); 6,44-7,04 (1Н, m) 6,74 (1Н, S); 6,96 (1H, S); 7,07-7,66 (10Н, ш) р 9,41 (1H, d, J=8,0 Гц). Пример 196. Бензгидрил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-третбутоксикарбонилэтоксиимино)ацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксил30 ат (спн-изомер, 4,81 г) получают реакцией бензгидрил-7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)ацетамидо1-3винил-3-цефем-4-карбоксилата (синЗ5 изомер, 5,5 г) с концентрированной соляной кислотой (1,6 r) согласно методике примера 129. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780 1720, 1780, 1640, 1620 см 40 SIMP-спектр, d",ððm (DMSO-d g): 1,27-1,50 (12Н, ш); 3,78 (2Н, ш); 4,65 (1Н, q, J=7,0 Гц)р 5,18-5,86 (ЗН, m); 5,93 (1Н, dd, J=5,0 Гц 8,0 Гц); 6,80 (1Н, S) 6,96 (1Н,S); 45 7 07 7 67 (10Н, ш); 9,44 (d, J=8,0 Гц) ) 9,54 (d, J=8,0 Гц) ) 1186087 82 имино) ацетамидо 1-3-винил-3-цефем-йкарбоновую кислоту (син-изомер; 1,09 r), т.пл. 173-177 С (разложение). Фильтрат и промывные воды объединяют и насыщают хлоридом натрия с последующей экстракцией тетрагидрофураном. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, затем выпаривают досуха и получают остаток, который пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией для выделения этого же целевого соединения (0,59 r). Общий выход 1,68 r. ИК-спектр (нуйол): 3300, 3200, 1770, 1670, 1640 см ". ЯМР-спектр, д, ppm (DMSO-d g): о- 20 1,49 (6Н, S); 3,76 (2Н, q, J=18,0 Гц); 5,24 (1Н, d, 3=4,0 Гц); 5, 18-5,98 (ЗН, тп) 4 6, 79 (1Н, S); 6, 95 (1Н, dd, 3=12,0 Гц, 18,0 Гц); 9,41 (1Н, d J=8 0 Гц) . Пример 200. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(1-.карбоксиэтоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 0,73 r) получают реакцией бензгидрил7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2=(1-третбутоксикарбонилэтоксиимино)ацетамидо13-винил-3-цефем-4-карбоксилата (4,7 г) с трифторуксусной кислотой (18,8 мл) в присутствии анизола 35 (4,7 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 199. ИК-спектр (нуйол): 3260, 3160, 1770, 1670 см ". ЯИР-спектр, d;ppm (DMSO-d g): 40 1,44 (ЗН, d, J=7,00 Гц); 3,73 (2Н, S); 4,66 (1Н, q, 3=7,0 Гц); 5 23 (1Н, d, J5 0 Гц); 5 33 (1H, d, J=11,5 Гц); 5,63-6,00 (2Н, m) 6,81 (2Н, m); 6,81 (1Н, S); 6,97 45 (1H, dd, J 11 5 Гц, 18 0 Гц)р 944 (1Н, d, J8 0 Гц); 9,49 (1Н, d, J=8 0 Гц). 81 (3,8 мл) в соответствии с методи— кой примера 129. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1662, t620, 1535 см ".. ЯИР-спектр,d",,ppm (DMSO-dg): 1,2 (ЗН, t, J=7 Гц); 3,68 (2Н, тп)«р 4, 15 (2Н, q, 3=7 Гц); 5,28 (1H, d, 3=11 Гц); 5,65 (1Н, d J=17 Гц); 5,95 (1Н, сЫ, 3=5 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, сЫ, J=11 Гц, 17 Гц); 6,87 (1Н, S); 7,00 (1й, S); 7,30-7,70 (10H, m);, 9,65 (1Н, d, J=8 Гц), Пример 198. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонил метоксииминоацетамидо1-3-винил-3цефем-4-карбоновую кислоту (синизомер, 1,7 r) получают реакцией 7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3 †вин-3 — цефем-4-карбон вой кислоты (син-изомер, 2,1 г) с концентрированной соляной кислотой (1,2 мл) в соответствии с методикой описанной в примере 129. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1925, 1680, 1610, 1530 см ". ЯИР-спектр,,ppm (ВИБО-dg) 1,45 (9Н, S); 3,72 (2Н, q, 3=18 Гц) 4,58 (2Н, S); 5,22 (1H, d, J=5 Гц); 5,33 (1Н, d, J=12 Гц); 5,58 (1Н, d, 3=18 Гц); 5,82 (1Н, сЫ, J=5 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, S); 6,98 (1Н, dd, J=12 Гц, 18 Гц); 9,52 (1Н, d, 3=8 Гц). Пример 199. К смеси бензгидрил-7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,9 г) и анизола (3,9 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (15,6 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют диизопропиловый эфир и осажденные кристаллы собирают фильтрацией, а затем промывают диизопропиловым эфиром. K кристаллам добавляют этилацетат и воду с последующим доведением рН до 7 5 бикарбо- 50 натом натрия. Отделенный водный раствор промывают этилацетатом и затем устанавливают рН вЂ” 2,5 10Х-ным раствором соляной кислотой. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, 55 промывают водой и сушат. Получают 7-I 2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(I-карбокси-1-метилэтоксиП Р и м е Р 201. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамидо1-3 винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 3,2 r) получают реакцией бензгидрил7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 5,2 г) с трифторуксусной кислотой (12,8 г) в присутствии анизола (3,4 г) в соот83 1186087 ветствии с методикой, описанной в примере 144. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1670, 1530 см ", ЯМР-спектр, cIt", ppm(DMSO-dg: 1, 22 (ЗН, J=7 Гц); 3,70 (2Н, широкий S); 4,17 (2Н, q, J=7 Гц); 4,75 (2Н, S); 5,23 (1Н, d, J=5 Гц); 5,35 (1Н, d, 3=11 Гц)1 5,58 (1Н, d, 3=17 Гц)1 5,82 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,88 (1Н, S); 6,98 (1Н, d, J=11 Гц, 17 Гц); 9,63 (1Н, й, J 8 Гц). Пример 202. Хлоргидрат бензгидрнл-7-амико-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,3 г) растворяют в сухом этилацетате .(50 мл) и триметилсилилацетамиде (4,9 г) при 40 С. К реактиву Вилсмейера, полученному реакцией сухого N N-диметилформамида .(0,5 r) с оксихлоридом фосфора (1, 1 r) в сухом этилацетате (2,0 мл) обычным способом, добавляют сухой тетрагидрофуран (20 мл) и, 2-(3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)-2-(2-формамидотиазол-4-ил)уксусную кислоту (син-изомер 2,1 г) с последующим перемешиванием при (-3) — 3 С. Получают активированный кислый раствор, который добавляют к раствору этилацетата при -10 С и перемешивании. Перемешнвание продолжают при (-10) — (-5) С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду и отделенный органический слой промывают насыщенным раствором 35 бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой над безводным сульфатом .магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопро- 40 пиловым эфиром. Получают 7-(2-(3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)-2-(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо1-3-винил3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер 45 3,63 г). ИК-спектр (нуйол): 3280, 3150, 1780, 1720, 1660 сь . SIMP-спектр,g,ppm (DMS0-d g): 1,43 (9Н, S), 1,97 (2Н, m); 2,38 5О (2Н, t,. J=6,0 Гц); 3.,79 (2Н, q, J=18,0 Гц); 4,18 (2Н, t, J=6,0 Гц); 5,33 (1Н, d, J= 11,0 Гц), 5,34 (1Н, d, J=5,0 Гц); 5,67 (1Н, d, J=17,0 Гц); 5,97 (1Н, dd, J=5,0 Гц, 8 Гц); 6,82 55 (1Н, dd, J=if,î Гц, 17,0 ; 7,00 (1Н, S); 7, 19-7,73 (11Н, m); 8,57 (iH, d); 9,77 (iH, d, J=8,0 Гц) ° 84 Пример 203. Хлоргидрат бенэгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем- 4карбоксилата,(10,6 .г) растворяют в метиленхлориде.(100 мл) и трнметил-, силилацетамиде. (20,6 r) при 25 С. К суспензии .2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (син изомер, 4,0 r) в метиленхлориде (100 мл) добавляют оксихлорид фосфора (12, 1 r) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Добавляют N,N-диметилформамид (8 мл) при (-12) — (-10) С и смесь перемешивают при (-fO) (-8) С в течение 45 мин для получения раствора активированной кислоты. Активированный кислый раствор добавляют к полученному раствору метиленхлорида при -30 С и при перемешивании. Перемешивание продолжают при -15 С в течение 45 мин. Реакционную смесь вливают в насыщенный раствор (водный) бихарбоната натрия (300 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Во время перемешивания устанавливают для реакционной смеси рН 7,5 бикарбонатом натрия, добавляют этилацетат (500 мл) и нерастворимое вещество удаляют фильтра.цией. Отделенный органический слой промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диэтиловым эфиром и получают бензгидрнл-7-<2-(5-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (сии-изомер, 6,3 r). ИК-спектр (нуйол): 3300, 3175, 1770, 1720, 1670, 1610, 1510 см . ЯИР-спектр,К,ppm (DMSO"d ): 3977 (2Н, m); 3,93 (ЗН, $)э 5925 (1HФ d, J=5 Гц); 5,27 (18, d, J=11 Гц); 5,62 (1Н, d, J=17 Гц); 5,92 (1H, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, сЫ, J=11 Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, S); 7,38 (10H, ш); 9,62 (1Н, d, J=8 Гц4. Пример 204. Реактив Вилсмейера, полученный из N,N-диметилформамида (О, 37 мл) и оксихлорида . фосфора (0,44 мл) обычным способом, суспендируют в сухом тетрагидрофуране (20 мл), добавляют 2-(третбутоксикарбонилметоксиимино)-2-(6формамидопнридин-2-ил) уксусную кислоту (син-изомер, 3,0 г) при охлаж" денни льдом и перемешивании. Пере85 II86087 86 мешивание продолжают при этой температуре в течение 1 ч для получения раствора активированной кислоты, который добавляют к раствору бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,72 г) и триметилсилилацетамида (5,5 г) в метиленхлориде при -20 С и перемешивании. Перемешивание продолжают при (-20) (-lO) С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и этилацетат (200 мл), отделенный органический слой промывают 57.-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем пасьпценным водным раствором хлорнда натрия с последующей сушкой над су1п.фатом магния. После удалеппя растворителя получаю" бензгидрил-7-(2-(трет-бутоксикарбонилметоксиимпно)-2-(6-формамидо- 2О пиридип-2-ил)ацетамидо1-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 4,8 г), т.пл. 154-157 С. ИК-спектр (нуйол): 3240, 1777, 1745, 1715, 1689, 1667 см ". ЯМР-спектр, с ",ppm (DNS0-d ): 1,40 (9Н, S); 3,50, 3,93 (2Н, ABq» J=18 Гц);. 4,60 (2Н, S); 5,20 (1Н, d» J=11 Гц); 5,25 (1H, а» J=5 Гц); 5,56 (1Н, d» J=-18 Гц); 5,95 (1Н, сЫ» J=5 Гц, 8 Гц); 6,9 (1Н, S); 7,3 (10Н, m) 7,3-8,3 (ЗН, m) 9,4 (1Н, широкий S); 9,53 (1Н, d, J=8 Гц); 10,6 (iH, d, J=á Гц). П р и и е р 205. Бензгидрил-7- 3g 2-,(транс-3-трет-бутоксикарбонил-. аллилоксиимино)-2-(2-формамидотиазол4-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 4,83 r) получают реакцией хлоргидрата бенз- 40 гидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (3,0 r) с 2-(транс-3"трет-бутоксикарбонилаллилоксиимино)2(2-формамидотиазол-4-ил)уксусной кислотой (син изомер, 2,7 r) в соот- 45 ветстнии с методикой, описанной в примерах 202-204. ИК-спектр (нуйол): 3250„ 1780, 17IO 1660 см ". ЯМР-спектр,d;ppm (DMSO-d ) 1,47 (9Н, S), 3,79 (2Н, q, J= 18,0 Гц); 4 89 (2Н, m); 5 34 (1Н, d, J=11 O Гц); 5,35 (1H, d, J=S,О Гц); 5,68 (1Н, d, J=18,О Гц); 5,86-6,30 (2Н, m); 6,52-7,22 (2Н, m); 7,00 (1Н, S); 55 7, 21 "7, 74 (11Н, m); 8,58 (1Н, S); 9,91 (1Н, 1, J=8,0 Гц)» 12,73 (1Н, . широкий S) . Пример 206. Бензгндрил-7 2-цианометоксиимино-2-(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 3,1 r) получают реакцией хлоргидрнта бензгидрил-7-амино-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (2,5 r) с 2-цианометоксиимино-2-(2-формамидо- тиазол-4-ил)уксусной кислотой (син-изомер, 1,6 r) в соответствии . с методикой, описанной в примерах 202-204. HK-спектр (нуйол): 3180, 1770, . 1720, 1680 см ". ЯМР-спектр,,ppm (DMSO-d ): 3,77 (2Н, m); 5,03-6,10 (5H, m); 5,81 (1Н, dd, J=5,0 Гц, 8,0 Гц); 6,43-7, 13 (1Н, m); 6,96 (1Н, S); 7 35 (10H, S}; 7 56 (1Н, S); 8 53 (1Н, S); 9,93 (1Н, d, J=8,0 Гц). Пример 207. Бензгидрнл-7(2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино2-(5-хлор-2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,6 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7амино-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (3,43 r) с 2-трет-бутоксикарбонил метоксиимино-2-(5-хлор-2-формамидотиазол-4-ил)уксусной кислотой (синизомер, 3,2 r) в соответствии с методикой, описанной в примерах 202-204. HK-спектр (нуйол): 3200, 1780, 1720, 1680, 1606, 1540 сею". ЯМР»спектр,d",ррш (DMSO-dg) 1„43 (9Н» S); 3,77 (2Н, m)»ý 4,67 (2Н, S): 5,30 (1Н, d, J=5 Гц}; 5,32 (1Н, d, J=i 1 Гц); 5,65 (1Н, а, 3=18 Гц); 6,03 (1Н, dd, 3=5 Гц, 8 Гц); 6,83 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц); 7,02 (1Н, S); 7,23-7,.8 (10Н, ш); 8,60 (1Н, S); 9,73 (1H, d, 3=8 Гц). Пример 208. Бензгидрил-7 2-(6-формамидопиридин-2-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,7 r), т.пл. 154-159 С, получают реакцией бензгидрил-7-амико-3-винил3-цефем-4-карбоксилата (3,8 г) с 2-(6-формамидопиридин-2-ил)-2метоксииминоуксусной кислотой (синизомер, 3,0 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 202-204. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1720» "670» 1613 cM ". 86087 88 10 ! 87 ll ЯИР-спектр,d",ppm (DMSO-dg): 3,78 (2Н, m); 4,0 (ЗН, S); 5,30.(1Н, d, J 5 Гц); 5,63 (1Н, d, J 18 Гц), 6,0 (1H, dd, J=11 Гц, 18 Гц); 7,0 (1Н, S); 7,4 (10Н, т); 7,08,0 (ЗН, m); 9,3 (1Н, широкий Б); 9,7 (1H, d, J=8 Гц); 10,? (1H, d J=5 Гц). Следующие соединения получены реакцией производных 7-амино-3-винилцефалоспорановой кислоты с соответствующими ацилирующими агентами в соответствии .с методикой, описанной в примерах 202-204. Пример 209. Бензгидрил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(3-третбутоксикарбонилпропоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3340, 3250, 1780, 1720, 168О, 1620 см ". Пример 210. Бензгидрил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(транс-3трет-бутоксикарбонилаллилоксиимино)ацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1700, 1670, 1610 см ". Пример 211. Бензгидрил-7- (2-(6-аминопиридин-2-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо J — 3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1778, 1721, 1682, 1615 см . Пример 212. Бензгидрил-7j 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3430, 3250, 1780, 1720, 1680, 1660 см . .Пример 213. Бензгидрил-7j2-(2-амико-5-хлортиазол)-4-ил3-2трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3425, 3270, 1780, 1720, 1675, 1620, 1540 см ". Пример 214. Бензгидрил-7(2-(6-аминопиридин-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1775, 1720 (плечо), 1680 (широкий) см ". П р и и е р 215. 7-(2-(5-Амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ЙК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1670, 1620, 1530 см . Пример 216. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 см Пример 217. 7-(2-(6-Аминопиридин-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) см . Пример 218. Пивалоилоксиметил-7-(2-(5-амино-1,2,4-тиазол3-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, i 770, 1760, 1680, 1620, 1530 см .". Пример 219. Добавляют оксилхлорид фосфора к суспензии 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2трет-бутоксикарбонилметоксииминоуксусной кислоты (син-изомер, 2,0 г) в метиленхлориде, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, добавляют N,N-диметилформамид (4,0 мл) при о -15 С с последующим перемешиванием при (-15) — (-5) С в течение 40 мин для получения раствора активированной кислоты. К суспензии хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,6 г) в метиленхлориде (26 мл) добавляют триметилсилилацетамид (5,5 г) и смесь перемешивают при 35-40 С в течение 10 мин. К смеси добавляют приготовленньп раствор активированной кислоты при — 10 С и перемешивают при (-10) (-5) С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насьпценный водный раствор хлорида натрия (150 мл) и зтилацетат (150 мл) и устанавливают насьпценным водным раствором бикарбоната натрия рН 7,5. Отделенный органический слой промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают бензгидрил-7-12- 5-(И-1 (Н,Идиметиламинометилен) -амино -1,2,4тиадиазол-3-ил )-2-трет-бутоксиклобонилметоксииминоацетамидо1-389 винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер, 4, 13. r) . ИК-спектр: (нуйол): 1770, 1710, 1620 см-". ЯИР-спектр,8,ррш (DMSO-d6). 1,47 (9Н, S); 3,09 (ЗН, S); 3,20 (ЗН, S) 3; 2 (2Н, S) 4,71 (2Н,S) 5, 17-6, 17 (ЗН, m); 5 32 (1Н, d, J=5,0 Гц); 6,80 (1Н, dd, J=12,0 Гц, 18,0 Гц); 6,80 (1Н, dd, J=12 О Гц, 18,0 Гц); 7,00 .(1Н, S); 7,43 (10H, S); 8 50 (1Н, S); 9,69 (1Н, d, J=8,0 Гц). Пример 220. I(раствору бензгидрил -7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-формамидотиазол-4-:ил)ацетамидо) — 3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,5 r) в анизоле (2,5 мл) и метиленхлориде (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивают при температуре окружающей. среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют по каплям диизопропиловый эфир, осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром. Получают 7-(2-карбоксиметоксиимино-2-(2-фторамидотиазол-4-ил)ацетамидоj-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 1,57 r). ИК-спектр (нуйол): 3130, 1770, 1670;-. ЯМР-спектр, d,ppm (DMSO-d6): 3,71 (2Н, g, J=18,0 Гц); 4,66 (2Н, S); 5,22 (1Н, d, J=4,0 Гц); 5,22-5,85 (2I?, m); 5,84 (1Н, dd, J=4,0 Гц, 8,0 Гц); 6,93 (1Н, dd, 5=12,0 Гц, 18,0 Гц); 7,44 (1Н, S); 8 50 (1Н, S); 9 59 (1Н, d, J=8,0 Гц}; 12,30 (1Н, широкий S). II р и м е р 221. K раствору бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(транс-3-трет-бутоксикарбон лаллилоксиимино)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер, 4,4 г) и анизола (4,4 мл) в метиленхлориде (9,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (17,6мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной. смеси добавляют диизопропиловый эфир, осажденное вещество собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром. К этому раствору добавляют этилацетат и воду, устанав10 Получают 7- 2-(2-аминотиазол4-ил) -2-(транс-3-карбоксиаллилоксиимино) ацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 2,31 r) . ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 см . ЯМР-спектр,d, ppm (DMSO-d6): 3,73 (2Н, q, J=16,0 Гц); 4,84 (2Н, m) 5,24 (1Н, d J=4 0 Гц); 5,34 (1Н, d, J=12,0 Гц); 5,476,23 (ЗН, m); 6,63-7,34 (2Н, m); 6,83 (1Н, S) 9,77 (1Н, d,,У=8,0 Гц) . П р и м e p 222. При температуре окружающей среды перемешивают в течение 1 ч смесь бензгидрил-7(2-(6-аминопирин-2-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 6,0 r), анизола (i0 мл) и трифторуксусной кислоты (60 мл). Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (600 мл) при перемешивании, осажденное вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем раство ряют в воде (100 мл), устанавливают -рН 7,5 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и промывают этилацетатом (50 мл) . Полученный водный раствор обрабатывают концентрированной соляной кислотой для установле/ния рН 2,5 и экстрагируют этилацетатом (200 мл) и тетрагидрофураном (200 мл) ° Устанавливают рН оставшегося водного раствора равным 1,5 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют тетрагидрофураном (100 мл). Объединенные экстракты ,промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток промывают ацетоном и диизопропиловым эфиром. Получают 7-(2-(6-аминопиридин-2ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1— 3-винил-3-цефем-4-карбоновую кисло1186087 90 ливают рН раствора 7,5 насьпценным водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный водный слой промывают этилацетатом, оставшийся в вод ном растворе этилацетат полностью . удаляют выпариванием и затем устанавливают рН 2,2 10Х-ным раствором соляной кислоты. Осажденное вещество собирают фильтрацией и сушат. 45 91 11860 ту (син-изомер, 2,4 г), т.пл. 173178 С (разложение) . ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широкий), 1660 (широкий) см ". ЯМР-спектр,d", ppm (DMSO"d g): 3,68 (2Н, m); 4,77 (2Н, широкий S); 525 (1Н, d, J5 Гц); 530 (1Н, d, J=11; 5,87 (1Н, d, J=18 Гц) 1 583 (1Н, dd, J5 Гц, 8 Гц); 658,0 (ЗН, m); 9,7 (1H, d, J=8 Гц) . Пример 223. 7-С2-(2-.Аминотиазол-4-ил)-2-(3-карбоксипропоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 1,75 г) получают реакцией бензгид- 15 рил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(3-. трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)ацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,2 r) с трифторуксусной кислотой (12,8 мл) в присутствии анизола (3,2 мл) в соответствии с методикой, описанной в примерах 220-222. ИК-drreKTp (нуйол): 3300, 1760, 1660 см ". 25 ЯМР†спек,d",ppm (DMSO †): 1,95 (2Н, m); 2,37 (2Н, t, 3=6,0 Гц); 3,73 (2Н, q, J=17,0 Гц); 4,13 (2Н, J=6,0 Гц); 5,23 (1Н, с1,J=5 0 Гц); 5,23-6,00 (ЗН, m); 6,79 (1Н, S); 30 7,00 (1Н, сЫ, J=11,0 Гц, i8,0 Гц); 9,65 (1Н, с1, J=8,0 Гц). Пример 224. 7-(2-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 2,2 г) получают реакцией 7-(2-(2I амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо 3-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата 40 (син-изомер, 4,6 г) с трифторуксусной кислотой (14,4 г) в присутствии анизола (2,7 r) в соответствии с методикой, описанной в примерах 220-222. ИК-спектр (нуйол): 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, l610 см ". SIMP-спектр, d, ppm (DMSO-d <): 3,70 (2Н, q, J=18 Гц); 4,63 (2Н, S); 5,18 (1Н, d, J=5 Гц); 5,33 (1Н, d, 50 J=.11 Гц); 5,56 (1Н, d, J=18 Гц); 5,83 (1H, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,95 (1Н, сЫ, J=11 Гц, 18 Гц); 9,45 (1Н, с1, 3=8 Гц). Пример 225. Трифторуксусную 55 кислоту, (16,0 мл) добавляют к раствору бензгидрил-7-(2-15- N †(N,N-диметиламинометилен)амино) — 1,2,4 †тиа87 92 диазол-3-ил -2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер 4,0 r) в метиленхлориде (8 мл) и анизоле (4 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (200 мл), осажденное вещество собирают фильтрацией и затем добавляют к смеси воды и этилацетата с последующим установлением рН 7,5 насьпценным водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный водный слой насьпцают хлоридом натрия, устанавливают рН 2,5 10 -ной соляной кислотой с последующим экстрагированием смесью этилацетата и тетрагидрофурана (1:2 по объему). Экстракт, промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток промывают диэтиловым эфиром и собирают фильтрацией. Получают 7-(2-(5-формамидо-1, 2,4-тиадиаэол-З-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо 1-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 1,75 г) . ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, 1670 см ". ЯМР-спектр,d,ppm (DMSO-d ): 3,70 (2Н, m); 4,75 (2II, S); 5,24 (1Н, d, J50Гц); 533 (1Н, d, J=12,0 Гц); 5,61 (1Н, d, J=18,0 Гц); 5,91 (1Н, dd, J=5,0 Гц, 8,0 Гц); 6,96 (1Н,dd, J=12,0 Гц, 18,0 Гц); 8,87 (1Н, S); 9,70 (1Н, d, J=-8,0 Гц); 13,47 (1Н, широкий S) . Пример 226. К раствору бензгидрил-7-(2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-формамидотиазол4-ил) ацетамидо)-3- винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 2,0 r) и анизола (8,0 мл) в диоксане (8 мл) и трет-бутиловом спирте (8 мл) добавляют п-толуолсульфокислоту (2,2 r) с последующим перемешиванием при о 60 С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, устанавливают рН 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия; Водный слой отделяют и промывают этилацетатом, добавляют этилацетат и тетрагидрофуран, устанавливают рН 2,2 10Х-ным раствором соляной кислоты. После насьпцения водного! 186087 1О 93 слоя хлоридом натрия органический слой отделяют, .промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают .фильтрацией, добавляют воду и устанавливают рН 5,5 2н. водным раствором гидроокиси натрия. Водный раствор подвергают хроматографии на неионной адсорбционной смоле "Diaion HP-20" (20 мл), элюируют водой (40 мл), К элюату добавляют этилацетат и тетрагидрофуран, устанавливают рН 2,2 10Ж-ным раствором соляной кислоты. После насыщения водного слоя хлоридом натрия органический спой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловьп? эфиром н собирают фильтрацией. Получают 7-j2-(2-аминотиазол-4ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)3-ви??ил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 0,31 r). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 см ЯИР-спектр,d",ppm (DNS0-d ) . 3,70 (?Н, q, Х=18 Гц); 4,62 (2Н, S); 5,21 (1Н, d, Х=5 Гц); 5,82 (1Н, dd, J 5 Гц, 8 Гц), 5 6 (2Н, m); 6,82 (1H, S); 7,22 (2Н, широкий S); 6,5-7,5 (1Н, m) 9,5 (1Н, d, J=8 Гц) . Следующие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-3винил-3-цефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, трет-бутоксикарбонильную группу и бензгидриловый эфир, с и-толуолсульфакислотой в присутствии анизола в соответствии с методикой, описанной в при-, мере 226. Пример 227. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(транс-3-карбоксиаллилоксиимино)ацетамидо)-3-винил3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 см Пример 228. 7-(2-(6-Аминопиридин-2-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широкий), 1660 (широкий) см ". 94 Пример 229. 7-j2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(3-карбоксипропоксиимино)ацетамидо1-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол). 3300, 1760, 1660 см ". Пример 230. 7- 2-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400, .3180, 1770, 168, 1650, 1610 см ". Пример 231. Смесь бензгидрил- 7- (2- (3- тре т-бу то к сикар б онилпропоксиимино) -2-(2-формамидотиазол4-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 3,5 г), концентрированной соляной кислоты (1,0 r) метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (15,0 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют этнлацетат с последующим установлением рН 7,5 насьпценным водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный органический слой промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропнловым эфиром. Получают 7-(2-(3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо 1-3"винилцефем-4-карбоксилат (син изомер, 3,33 г) . ИК-спектр (нуйол): 3340, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 см ЯИР-спектр, К,ppm (ВИБО-dg): 1,40 (9Н, S); 1 87 (2Н, ш) 3 2,35 (2Н, t J=7,0 Гц); 3,76 (2Н,m) 4,11 (2Н, t, J=7 Гц); 5,30 (1Н, d, J=-5,0; 5,32 (1Í, d, 3=12,0 Гц); 5,66 (1Н, d, J=18 Гц); 15 5,91 (1Н., dd J=5 0 Гц, 8,0 Гц); 6,78 (1Н, S); 6,79 (1Н, dd, J=12,0 Гц, 18,0 Гц); 6,98 (1Н, S) 7,39 (1ОН, Б); 9,66 (IH, d, J=8,0 Гц) . Пример 232. Смесь бензгидрил-7-(2-(транс-3-трет-бутоксикарбонилаллилоксиимино)-2-(2"формамидотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-винил» 3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 4,7 г), концентрированной соляной кислоты (1 34 г) метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. К реакцион11860 20 ной смеси добавляют этилацетат и устанавливают рН 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, Отделенный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром. Получают бензгидрил-7-(2-(транс- 10 3-трет-бутоксикарбонилаллилокси« имино)-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3-винип- 3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 4,50 г). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 15 1700, 1670, 1610 см ". ЯМР-спектр, д;ррш (DMSO-dg) 1,45 (9Н, S); 3,76 (2Н, m); 4,86 (2Н, ш); 5,34 (1Н, d, J=12,0 Гц); 5,35 (1Н, d, J=5,0 Гц); 5,68.(1Н, d, J=18,0 Гц); 5,77-6,30 (2Н, m); 6,54-7, 17 (2H, ш); 6,86 (1Н, S); 7,00 (1Н, S) 7,17-7,70 (10Н, m) 9,81 (1H, d, J=8,0 Гц). Пример 233. К суспензии бензгидрпл-7-(2-(6-формамидопиридин2-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо )-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 4,8 r) в метаноле (300 мл) добавляют кон- 30 центрированную соляную кислоту (2,88 мл) и смесь перемешивают при 35 С в течение 1 ч. Для реакционной смеси устанавливают рН 5,5 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении с последующим экстрагированием этилацетатом (300 мл). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высу- 40 шивают над сульфатом магния. После удаления растворителя пблучают бензгидрил-7-(2-(б-аминопиридин2-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметокси- 45 иминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (сии-изомер, 4,5 г), т.пл. 125-129 С. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1778, 1721, 1682, 1615 см ЯМР-спектр,d,ppm (РМ$0-d ): 1,45 (9Н, S); 3,55, 3,97 (2Н, ABq, J=18 Гц); 4,65 (2Н, широкий S); 5,29 (1H, d, 5=11 Гц); 5,95 (1Н, d, я=18 Гц); 5,98 (1Н, dd, J=5 Гц, 55 8 Гц); 6,9 (1Н, m) 6,97 (1Н, S) 6,8-7,7 (ЗН, m); 7,4 (10Н; m); . 9,47 (1Н, d, J=8 Гц) . 87 96 Пример 234. Бензгидрил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 2,17 г) получают реакцией бензгидрил-7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)2-цианометоксииминоацетамидо1-3винил-3-цефем-4-карбоксилата (сииизомер, 3,0 r) с концентрированной соляной кислотой (0,35 r) в соответствии с методикой, описанной в при-. мерах 231-233. ИК-спектр (нуйол): 3430, 3250, 1780, 1720, 1680, 1660 см ". ЯМР-спектр,д,ррш (DMSO-dg): 3,77 (2Н, m); 5,02 (2Н, S); 5,106,08 (2Н, m); 5,28 (1Н, d, J=5,0 Гц); 5,85 (1Н, сЫ, J=5io Гц, 8,0 Гц}; 6,83 (1Н, сЫ, J=10,0 Гц, 18,0 Гц); 6,89 (1Н, $); 6,95 (1Н, $)3 7,097,63 (10Н, m) 9,83 .(1H, d,J=8,0 Гц). Пример 235. Бензгидрил-7(2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер 4,6 г) получают реакцией бензгидрил-7- 2-(2-формамидо-5-хлортиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 5,5 г) с концентрированной соляной кислотой (2,3 мл) в соответствии с методикой, описанной в примерах 231-233. ИК-спектр. (нуйол): 3425, 3270, 1780, 1720, 1675, 1620, 1540 см ЯМР-спектр,сГ;ррш (DMSO-dI): 1,43 (9Н, S); 3,77 (2Н, m); 4,63 (2Н, S); 5,30 (1Н, d, J=5 Гц); 5,32 (1Í, d, J=11 Гц); 5,68 (1Н, d, J=17 ; 6,00 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,85 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 7,03 (1Н, S); 7,22-7,90 (10H, ш); 9,60 (1Н, d, J=8 Гц). Пример 236. Бензгидрил-7 2-(6-аминопиримидин-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер., 4,5 г), т.пл. 183-188 С, получают реакцией бензгидрил-7-(2-(6-формамидопиридин2-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3винил-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер, 5,7 г) с концентрированной соляной кислотой (4,3 мл) в соответствии с методикой, описанной в примерах 231-233. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1775, 1720 (плечо), 1680 (широкий) см . 1186087 97 ЯМР-спектр,d",ððø (ЭИЯО-d ): 3,8 (2Н, m); 3,93 (ЗН, S); 5,3 (1Н, d, J=5 Гц); 5,3 (1Н, d, J=11 Гц); 5,63 (1Н, d, J=18 Гц); 5,95 (1Н, dd, J 1i Гц, 18 Гц); 6,5-8,2 (ЗН, m); .6,9 (1H, m); 7,0 -(1Н, S); . 7,4 (10Н, m); 9,57 (1Н, d, 7=8 Гц). Следующие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-2винилцефалоспорановой кислоты, име-. щих формамидогруппу, с концентрированной соляной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примерах 231-233. H p и м е р 237. Бензгидрил-7(2-(5-амико-1,2,4 -тиадиазол-3-мл)-2метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 3175, 1770, 1720, 1670, 1610, 1510 см ". Пример 238. 7- (2- (5-Амино1, 2, 4- тиадиазол-3-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, f770, 1670, 1620, 1530 см ". H p и м е р 239. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 см ". Пример .240. 7-(2-(6-Аминопиридии-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкнй), 1667 (широкий) см ". Пример 241. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(транс-3-карбоксиаллилоксиимино}-ацетамидо)-3-винилГ 3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 см 98 Пример 244. 7-Сг-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил) -2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-З-цефем-. 4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400, 3180,. 1770, 1685, 1650, 1610 см . Пример 245. Пивалоилоксиметил-7-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3400 Зf00 г 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 см-", Пример 246. К суспензии 15 бензгидрил-7-Г2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-винил-3-. цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 6,2 г) в метиленхлориде (60 мл) добавляют анизол (9,3 r) и трифторуксусную кислоту (24,5 г) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. После удаления растворителя остаток добавляют по каплям к диизопропило25 вому эфиру (600 мл) и осажденное вещество собирают фильтрацией. Фильтрат суспендируют в воде (50 мл) и устанавливают рН 7,5 2 н. водным раствором гидроокиси натрия с последующей двукратной промывкой смесью этилацетата (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл). К полученному водному раствору добавляют этилацетат (50 мл) и тетрагидрофуран (50 мл) . Смесь 35 насыщают хлоридом натрия и устанавливают рН 1,0 10Х-ным раствором. соляной кислоты. Органический слой отделяют и оставшийся водный раствор дважды экстрагируют смесью этилацетата и тетрагидрофурана. Объединенный органический раствор промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют диэтиловым эфиром. Пример 242. 7-"„2-(6-Аминопиридин-2-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широкий), 1660 (широкий) см Пример 243. 7-(2- (2-Аминотиазол-4-ил)-2-(3-карбоксипропоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1760, 1660 см ". Получают 7-(2-(5-Амино-1,2,4тиадиаз ол-3-ил) -2-ме токсииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4 -карбоновую кислоту (син-изомер, 3,9 г). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 см-". ЯМР-спектр,p,ppm (DMSO-d g): 3,71 (2H, m);ä 3,93 (ЗН, S); 5,18 (1Н, d, 7=5 Гц); 5,32 (1Н, d, J=11 Гц)1 ."-,55 (1Н, d, J=17 Гц); 5,82 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,95 (1Н, dd, .1=11 Гц, 17 Гц) 1 9,58 (1H, d, 7=8 Гц). 100 30 99 . 11860 Пример 247. 7- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер,0,92 г) получают реакцией бензгидрил-7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-. 2-цианометоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 2, 1 г) с трифторуксусной кислотой (8,4 мл) в присутствии анизола (2,5 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 246, ИК-спектр (нуйол): 3300, 2020, 1770, 1670, 1620 см ". ЯИР-спектр,К,ppm (DMSO-d ): 3,.73 (2Н, q, J=18,0 Гц); 5, 02 (2Н, S); 5,23 (1Н, d, .Т=5,0 Гц); 5,34 (1H, d, J=12,0 Гц); 5,37-6,80(1Н, m); 5,79 (1Н, dd, J=5,0 Гц, 8,0 Гц); 6,63-7,38 (1Н, m); 6,91 (1Н, S); 20 9,83 (1Н, с1, .Т=8,0 Гц). 1. Пример 248. 7-(2-(6-Аминопиридин-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-.изомер, 0,85 r), т.пл. 183-188 С, получают реакцией бензгидрил-7-f2-(6-аминопиридин-2ил)-2-метоксииминоацетамидо) 3-винил3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 4,5 г) с трифторуксусной кислотой (15 мл) в присутствии анизола (5 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 246. ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) см . 35 SIMP-спектр,dÃ,ppm (DMSO-dg): 3,58, 3,97 (2Н, ABq, J=18 Гц); 4, 12 (ЭН, S); 5,28 (1Н, d, J=5 Гц); 5,36 (1Н, d, J=11 Гц); 5,62 (1Н, d, J=18 Гц); 5,87 (1Н, dd, J=5 Гц, 40 8 Гц); 6,7-8,2 (6Н, m); 9,93 (1Н, d, J=8 Гц). Пример 249, К суспензии 7-(2-метоксиимико-2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)ацетамидо)-3-винил- 45 3-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер, 2,3 r) в воде (30 мл) добавляют бикарбонат натрия (0,47 r) и перемешивают. Нерастворимое вещество удаляют фильтрацией, фильтрат лиофилизуют, получают натриевую соль указанной кислоты (2,0 r) которую растворяют в N,N-днметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 55 о при температуре ниже 5 С в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и воду 87, (50 мл), органический слой отделяют и промывают три раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и три раза водным раствором хлорида натрия (30 мл) с последующей сушкой над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток пульверизуют; Получают пивалоилоксиметил-7-12метоксиимино-2-(5-амино-1,2,4-тиа-диазол-Э-ил)ацетамидо)-3-винил-3 цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,4 г), т.пл. 125-133 С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 см ЯМР-спектр, E,ppm (DMSO-d g): 1,15 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, J=17 Гц); 3,93 (ЭН, S); 5,23 (1Н, d, J=5 Гц) 1 5,38 (1Н,d, J=11 Гц); 5,7 (1Н, d, J=17 Гц); 5,7-6,1 (ЭН, m), 6,85 (1Н, dd, J 11 Гц; 17 Гц); 8, 15 (2Н, широкий S); 9,67 (1Н, d, J=8 Гц). Пример 250. 2-(5-Амино-1, 2,4-тиадиазол-3-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусную кислоту (син-изомер, 2,5 r) добавляют к раствору пятихлористого фосфора (1,7 г) в метиленхлориде при -18оC с последующим перемешиванием при (-5) — (-15) С в течение 1 ч. После сушки к смеси добавляют диизопропиловый эфир (75 мл) при (-10) — (-5) С и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Осадки собирают фильтрацией и затем промывают диизопропиловым эфиром. К суспензии хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,7 r) в метиленхлориде (27 мл) добавляют триметилсилилацетамид (5,8 г) с последующим перемешиванием. К этому раствору добавляют полученные осажденные вещества о при -10 С и смесь перемешивают при этой же температуре 30 мин. К реакци-. онной смеси добавляют воду (80 мл) и этилацетат (200.мл) с последующим отделением органического слоя. Туда добавляют воду и устанавливают рН смеси 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный . органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают над сульфатом магния.. После удаления растворителя получают бензгидрил-7-12-(5-амико-о1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-трет-бутоксикарбон101 ll илметоксииминоацетамидо1-3-винил-3" цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 3,53 r). ИК-спектр (нуйол): 3400, 1770, /1720, 1670, 1620 см . ЯИР-спектр,д",ppm (DMSO-d;,). 1,46 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, J=f9,0 Гц); 4,67 (2Н, S); 5,30 (IН, d, J=5,0 Гц); 5,33 (IH, d, J 11 0 Гц); 5 66 (IH, d, J 17 0 Гц); 5,96 (IН, dd, J=5,0 Гц, 9,0 Гц); 6,80 (IН, dd, J=II,О Гц, 17,0 Гц); 6,99 (IН, S); 8,23 (2Н, широкий S); 7,43 (IOH, S) 9,63 (IН, d, J9,0 Гц), Пример 251; К суспензии 2-(4-аминопиримидин-2-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоуксусной кислоты (снн-нзомер, 1,3 г) в этилацетате (25 мл) добавляют оксихлорид фосфора (0,5 мл) при охлаждении льдом и перемешивании, которое продолжают при 0-5 С в течение 30 мип, затем добавляют триметилсилилацетамид {28 мг) и смесь перемешивают при этой же температуре, в течение 30 мин. К смеси добавляют оксихлорид фосфора (0,5 мл) при 0-5 С с последующим перемешиванием при этой >ке температуре в течение l5 мин, затем добавляют N N-диметилформамид (0,37 мл) при 0-5 С с последующим перемешиванием при охлаждении льдом в течение 30 мин для получения активированного раствора кислоты. Этот раствор добавляют к раствору бензгидрил-7-амино-3-винил3-цефем-4-карбоксилата (1,32 г) и триметилсилилацетамида (3,5 r) в метиленхлориде (30 мл) при -20 С с последующим перемешиванием при -10 C в течение 40 мин. Реакционную смесь вливают в этилацетат, отделенный органический слой промывают 57.-ным водным раствором бикарбоната натрия и 57.-ным водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой над сульфатом магния. После удаления растворителя остаточное масло подвергают хроматографии на силикагеле (100 мл), используя смешанный растворитель из диизопропилового эфира и этилацетата в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают, выпаривают и получают бензгидрил-7-(2-(4-аминопирнмиднн-2-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-винил-386087 102 5 t0 46 55 цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 0,4 г), т.пл. 155-158 С. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1723» 1690, 1628 см-". ЯИР-спектр, Р, рртп (DMSO dg): 1,46 (9Н, S); 3,44, 3,66 (2Н, ABq, J=18 Гц); 4, 78 (2Н, S); 5, 90 (1Н, d, J=5 Гц); 5,27 (IН, d, JI I Гц); 5,40 (I Н, d, J=19 Гц);, 6, 10 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,67 (IH, d, J=6 Гц); 6,96 (IН, S) 6,98 (IН, dd, J=11 Гц, 18 Гц); 7,3 (IОН, ш); 8,28 (IН, d, J=á Гц); 8,50 (IН, d, J=8 Гц) ° Пример 252. Бензгидрил-7 2-(0,0-диэтилфосфонометоксинмино)2-(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамндо 3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер, 5,3 г), т.пл. 135-142 С получают реакцией бенэгидрил-7-амино3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (4,7 г) с активированным раствором кислоты, которую получают из 2-(0,0диэтилфосфонометоксинмино)-2-(2формамидотиазол-4-ил)-уксусной кислоты (син-изомер,. 5,5 r) оксихлорида фосфора (2,07 мл) и И,Nдиметилформамида (1,75 мл) в тетрагидрофуране (55 мл) согласно методике, описанной в примерах 250 и 251. ИК-спектр (нуйол): 3400, 3160, 1785, 1723, 1675 см . ЯИР-спектр,d",ppm (ЭИЯО-dg): 1,25 (6Н, t, J=á Гц), 3,73 (2Н, m); 4,13 (4Н, m); 4,57 (2H, d, J=7 Гц); 5,28 (IH d J=5 ; 5 2-5,8 (2Н, m); 5,90 (IН, m); 6,80 (IН, dd, J=,11 Гц., 18 Гц); 6,95 (I Н, Я; 7, 37 (10H, m); 7, 47 (I Н, S); 8, 53 (I H, S); 9,80 (I Н, d, J=8 Гц); 12, 7 (I Н, широкий S).. Пример 253. Трифторуксусную кислоту (13,6 мл) добавляют к раствору бензгидрил-7-(2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-трет-бутоксикарбон1лметоксииминоацетамидо1-3-винил-3" цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,4 r) в метиленхлориде (7,0 мл) и анизоле (3,4 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (150 мл), осажденные вещества собирают фильтрацией и затем добавляют к смеси воды и этилацетата. После установления рН 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия вод104 103 11860 ный слой отделяют и затем доводят рН до 2,0 107-ным раствором соляной кислоты. Осажденное вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат. 5 Получают 7-(2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоJ-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 1,39 r). 10 ИК-спектр (нуйол): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 см ". ЯИР-спектр,d",ppm (DMSO-dg): 3,73 (2Н, q, J=18,5 Гц); 4,69 (2Н, S); 5,21 (1Н, d, J=5,0 Гц); 5,33 (1Н, d, J=12,0 Гц); 5,60 (1Н, d, J=18,0 Гц); 5,86 (1Н, dd, J=5,0 Гц; 8,0 Гц); 6,98 (1Н, dd, 3=12,0 Гц, 18,0 Гц); 8, 16 (2Н, широкий S); 9,56 (1Н, d, J=18,0 Гц). 20 Пример 254. К раствору бензгидрил-7- 2-(0,0-диэтилфосфонометоксиимино)-2-(2-формамидотиазол.4-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 4,2 r) в метиленхлориде (20 мл) и анизола (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при 10 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь ЗО добавляют по каплям к диизопропиловому эфиру (400 мл), осажденные вещества собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром с последующим высушиванием при пониженном давлении. Получают 7-(2-(0,0-диэтилфосфонометоксиимино)-2-(2-формамидотиазол4-ил) — ацетамидо)-3-винил-3-цефем4-карбоновую кислоту (син изомер, 4Q 2,8 г), т.пл. 173-176 С. ИК-спектр (нуйол): 3160, 1775 (широкий), 1680 (широкий) см ЯМР-спектр, д", ррш (DMSO-d g): 1, 28 (6Н, t, J=á Гц); 3, 76 (2Н, m); 45 4,17 (4Н, m); 4,58 (2Н, d, J=7 Гц); 5,23 (fH, d, J=5 Гц); 5,36 (1Н, d, я=11 Гц); 5,63 (1Н, d, а=18 Гц); 5, 87 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 7, О (1Н, dd, 1=11 Гц, 18 Гц); 7,70 (1Н, S); 8,56 (1Н, S); 9,82 (1H, d, J=8 Гц); 12,7 (1Н,широкий S) . Пример 255. К раствору 7-(2-(О,О-диэтилфосфонометоксиимино)2-(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо)- 55 3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 1,725 г) в метиленхлориде (26 мл) добавляют бис-(387 . метилсилил)-ацетамид (3,05 r) и триметилсилил йодид (3,0 г) при 25-28 С с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 18 ч. После удаления растворителя остаточное масло растворяют в метаноле (25 мл), смесь перемешивают при 30 С в течение 2 ч после добавления концентрированной соляной кислоты (2 мл). После удаления растворителя остаток растворяют в воде (50 мл) и устанавливают рН 5,5 1 н. водным раствором гидроокиси натрия. Этот раствор хроматографируют на неионной адсорбционной смоле "Diaion HP-20". После промывки водой проводят элюирование 10 -ным водным раствором метанола. Элюаты, содержащие целевое соединение, собирают и лиофилизуют. Получают 7-1 2-фосфонометоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо) 3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 1 г), т.пл. 185 С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3300 (широкий), 1780, 1658, 1660 см ". ЯМР-спектр,d", ppm (D>O+NaHCO>): 3,70 (2Н, m); 4,32 (2H, d, J=8 Гц) ; 5,28 (1Н, d, J=5 Гц); 5,43 (1Н, d, J=18 Гц); 5,50 (1Н, d, J=11 Гц); 5,83 (1Н, d, J=5 Гц); 6,93 (1Н, dd, J=11 Гц, 18 Гц), 7,00 (1Н, S). Следующие соединения получены реакцией производных 7-ациламино-3винилцефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, с концентрированной соляной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примерах 231-233.. Пример 256. 7-(2-(5-Амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксиацетамидо)-3-винил-3-цефем4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 см " ° Пример 257. К суспензии 0,9 г бензгидрил-7-(2-(2-аминбтиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоксилата в 10 мл хлористого метилена и 0,66 г анизола прибавляют 2,5 г трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, потом в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь прибавляют по каплям к 100 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают осадок и суспен1186087 106 105 дируют в смеси этилацетата и воды, после чего устанавливают рН 7 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, Отделенный водный раствор насьпцают хлористым натрием и после этого прибавляют смешанный растворитель, состоящий из этилацетата и тетрагидрофурана в соотношении 8:2 по объему. После установления рН 3,2. с помощью 10Х-ной соляной кислоты отделяют органический слой, промывают его насьпценным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом магния. После удаления раствори-! теля остаток промывают диизопропиловым эфиром. Получают 0,4 г син-изомера 7-Р2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр {нуйол): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 см ". ЯМР-спектр,К,ppm (DMCO-de)r 3,72 (2Н, с1, Х=18 Гц); 3,87 (ЗН, S); 5,20 (1H, d, J=5 Гц); 5,33 (1Н, d, J=11 Гц); 5 58 (18, d, J=18 Гц); 5,78 (1EI dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, S) 6,95 (1Н, сЫ,,Х=11 Гц, 18 Гц); 9,62 (1H d, J 8 Гц) . Пример 258. Готовят реактив Вилсмейера из 1,8 г оксихлорида фосфора и 0,8 r N,N-диметилформамида в 3,2 мл этилацетата по традиционноф методике. Прибавляют 2,7 r синизомера 2-(2-циклопентен-1-илоксиимино) -2-(2-формамидотиазол-4-ил)уксусной кислоты к перемешиваемой суспензии реактива Вилсмейера в 30 мл сухого тетрагидрофурана при .охлаждении льдом и перемешивают 30 мин при той же температуре (раствор А). Прибавляют 8,1 г триметилсилилацетамида к перемешиваемой суспензии 2,0 г ?-амино-3-винил3-цефем-4-карбоновой кислоты в этилацетате, смесь перемешивают 10 мин при 35-40 С. К смеси прибавляют 0 раствор А при -10 С и перемешивают при той же температуре в течение 0,5 ч. К реакционной смеси прибавляют 40 мл воды и отделенный органический слой прибавляют к воде; Устанавливают рН смеси 7,5 с помощью насьпценного водного раствора бикарбоната натрия..Устанавливают рН 2,0 отделенного водного слоя с помощью 103-ной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия и сушат над 5 сульфатом магния. Поцучают 3,20 г син-изомера 7-1"2(2-циклопентен-1-илоксиимино)-2-(2формамидотиазол-4-ил)ацетамидо3-3винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр {нуйол): 3200, 1780, 1680, 1650 см . ЯМР-спектр,,d",ppm (DMCO-d<): 1,79-2,78 (4Н, ш); 3,73 (2Н, q, J=20 Гц); 5,22 (1Н, с1, .Х=5,0 Гц); 5,33 (18, d Х=12,0 Гц); 5,60 (1Н, d, J=18,0 Гц); 5,71-6,28 (4Н, ш); 6,96 (18, сЫ, J=12 О Гц, 18,0 Гц); 7,40 (1Н, S); 8,53 (18, S); 9,63 (1Н, d .Х=8,0 Гц), Пример 259. Получают 5 1 .г бензгидрил-7-1,2-(5-тритиламино-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо)-3-винил3-цефем-4-карбоксилата при взаимодействии с 3,17 г монохлоргидрата 25 бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем4-карбоксилата с хлорангидридом кислоты, полученной из 2,7 r 2-(5тритнламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)уксусной кислоты и 1,75 г пятихлористого фосфора, в соответствии с методикой примера 258. ИК-спектр (нуйол): 1760, 1710, 1670 см-". ЯИР-спектр, с1; ррш (DMCO-d e): 35 3,35 (2Н, m); 3,73 (2H, m); 5,18 (1Н, d, J 5 Гц); 5,27 (1Н, d, J=11;р 5, 62 (1Н, d, J=18 Гц); 5, 72 (1Н, dd, .Х=5 Гц, 8 Гц); 6,77 (1H, dd, J=i1 Гц, 18 Гц); 6,93 40 (18, S); 7,3 (10Н, S); 7,63 (1Н, d, J=8 Гц); 8,05 (18, S). Пример 260. К суспензии . 2, 15 r монохлоргидрата бензгидрил7-амино-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата в 100 мл хлористого метилена прибавляют при охлаждении льдом 0,54 r 2,6-лютидина. К полученному раствору прибавляют 2,4 г 2-(5-тритиламино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)50 уксусной кислоты, 1 03 r N,N -дициклогексилкарбодиимида, 200 мл тетрагидрофурана и 60 мл Н,N-диметилформамида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 55 дня. После удаления растворителя к остатку прибавляют смешанный растворитель из этилацетата, тетрагидрофурана и воды. Отфильтровывают 107 86087 108 нерастворимые вещества, промывают фильтрат разбавленной соляной кислотой, насьпценным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток промывают диизопропиловьж эфиром. Получают 2,6 г бенэгидрил-7-(2(5-тритиламино-1,3,4-тиадиазол-2-ил}ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата. ИК-спектр .(нуйол): 3300-3150, 1780, 1720, 1660, 1620, 1510 см ". Пример 261. Получают 4,4 r .бензгидрил-7-1„2-(5-тритиламино-2Нтетразол-2-ил)ацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилата при взаимодействии монохлоргидрата бенэгидрил-7амино-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (3,5 г) и 3,5 г 2-(5-тритиламино-2Н. тетразол-2-ил)-уксусной кислоты в присутствии 0,9 г 2,6-хпотидина и 1,7 r N,И -дициклогексилкарбодиимида в соответствии с методикой примера 260. ИК-спектр (нуйол): 3325, 1780, 1710, 1620, 1560 см . ЯМР-спектр,К, ppm (DMCO-d ): 3,78 (2Н, ш); 5,02-5,92 (6Н, m); 6,78 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 6,97 (1 Н, S); 7,05-7,65 (25Í, m}; 9,33 (1Н, d, J=8 Гц). Пример 262. Перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре смесь 3, 1 г син-изомера 7-(2-(2циклопентен-1-илоксиимино)-2-(2формамидотиазол-4-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 22 MJI метанола, 10 мл тетрагидрофурана и 1,3 г концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь прибавляют к смеси этилацетата и воды, устанавливают рН 7,5 с помощью насьпценного водного раствора бикарбоната натрия. Устанавливают рН отделенного водного слоя 3,0 10Х-ной соляной кислотой. Отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора в вакууме. Получают 2,7 г син-изомера 7-(2(2-циклопентен-1-илоксиимино)-2(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуйол): 3270, 1765, 1650 см". ЯИР-спектр,d",ррах (DMCO-d ): .1.92-2,75 (4Н, тп); 3,73 (2Н, q, 50 Пример 264. Получают 0,55 г 7- 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)— ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты при взаимодействии 5 г бензгидрил-7- 2-(5-тритиламино-1, 2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидоj-3винил-3-цефем-4-карбоксилата и 14,7 г трифторуксусной кислоты в присутствии 5,57 г анизола по методике примера 263. ИК-спектр (нуйол): 1760, 1640 см J 18,0 Гц); 5,21 (1Н, d, .J=5,0 Гц); 5,21-6,33 (6Н, m)1 6,80 (1Н, $);. 6 96 C1H, dd, Л"11,0 Гц, 18,0 Гц)1 9,62 (1Н, d, J 8,0 Гц ) ., 5 Пример 263. К суспензии 2,6 г бензгидрил-7-Г2-(5-тритиламино« 1,3,4-тиадиаэол-2-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилата в 30 мл хлористого метилена и 2,1 г 10 анизола прибавляют 7,6 г трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, потом перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Реакцион15 ную смесь выливают в 300 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают осадок и суспендируют в 40 мл воды. После установления рН 7 с помощью 10Х-ного водного раствора гидроокиси 20 натрия раствор промывают этилацета, том, а затем устанавливают рН 5 10Х-ной соляной кислотой. Остаток органического растворителя полностью удаляют выпариванием и устанавливают рН полученного водного раствора рав25:. ным 4 с помощью разбавленной уксусной кислоты, раствор хроматографируют. на неионной адсорбционной смоле "Diaion HP-20" (50 мл). После промыв30 ки водой проводят элюирование ЗОЖ-ным изопропиловым спиртом, собирают фракции, содержащие целевое соединение, затем концентрируют их при пониженном давлении, концентрат лиофилизуют. Получают 0,31 г 7-(2-(5-амино1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуйол): 3300, 3200, 1760, 1650, 1610, 1600, 1550, 40 1510 см- ЯМР-спектр,d",ððm (DMCO-dg): 3,55 (2Н, широкий S); 3,88 (2Н, S); 5,05 (1Н,d,J=11 Гц); 5,05 (1Н,1,J=5 Гц), 5,30 (1Н, d, J=17 Гц); 5,55 (1Í, 5 dd, J=5 Гц, 8 Гц); 7,17 (1Н, dd, J=11 Гц, 17 Гц); 9,27 (1Н, d, J 8 Гц). 109 118608 ЯМР-спектр,d",ppm (DMCO-dg): 3,55 (2Н, S); 3,68 (2Н, m); 5,13 (1Н, d, J=5 Гц); 5,28 (1H, d, J=11 Гц)р,. Р 5,55 (1Н, d, J=18 Гц); 5,68 (1Н, dd, J=5 Гц, 8 Гц); 6,95 (1H, dd, 3 =11 Гц, 18 Гц); 7,9 (2Н, широкий 8)3 -9ь05 (1Н d ; J=8 Гц). Пример 265. Получают 0,7 г 7-I 2-(5-амино-2Н-тетразол-2-ил)" ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 230-242 С (с разложением) при взаимодействии. 8,3 r бензгидрил-7- 2-(5-тритиламино-2Н-тетразол-2-ил)ацетамидоj-3винил-3-цефем-4-карбоксилата и t5 24,9 r трифторуксусной кислоты в 9 присутствии 9,4 г анизола по методике примера 263. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, i77O, 1680„ 1620, 1550 см ". ЯМР-спектр, К,ppm (DNCO-dg): 3,7 (2Н, ш); 4,8-6,05 (6Н, т); 7.00 (1Н, ddü,3=11 Гцэ 17 Гц) 9э57 (1Нэ d J--8 Гц). 110 Та блица 4 Растворители Выход, /О Соляная кислота (концентрированная) Уксусная кислота п-Толуолсульфокислота Муравьиная кислота Уксусная кислота Метансульфокислота Муравьиная кислота Уксусная кислота 25 Пример 266. Прибавляют О, 18 r концентрированной соляной кислоты к раствору 3,0 г син-изомера бензгидрил-7-(2-(трет-бутоксикарбонил30 метоксиимино) -2-(2-аминотиазол-4-ил)" ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карб" оксилата в 12 мл муравьиной кислоты при 10 С и перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Реак- . ционную смесь выливают в 100 35 мл дииэопропилового эфира. Отфильтровывают осадок, промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Получают 1,6 r монохлоргидрата 7-(2-карбоксж етоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (синиэомер). ИК-спектр (нуйол): 1760, 1670, 1630 см . ЯМР-спектр,d",ððm (DNCO-d ): 3,74 (2Н, m);ð 4, 75 (2Н, S); 5,25 (1H, d, 50 J=5,0 Гц); 5,36 (1H, d, J=12 Гц); 5,61 (1Н, d, J=18,0 Гц); 5,80 (1Н, dd, 5=5,0 Гц, 8,0 Гц); 6,70-7,47 (1Н, m); 7,06 (1Н, S);o9,78 (1Н, d, Эту реакцию можно проводить с использованием реагентов и растворителей, представленных в табл. 4. Пример 267. Прибавляют 1,7 г полухлорида 2-аминооксиуксус- ной кислоты к раствору 2,0 r 7- ((2аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,7 r тригидрата ацетата натрия в 40 мл воды, устанавливают рН смеси 5,2 с помощью 10Х-ного водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают 3,5 ч при 50 С. Во время пео ремешивания устанавливают рН смеси 5,0-5,4 таким же образом. Затем устанавливают рН реакционной смеси равным 2,2 10Х-ной соляной кислотой при охлаждении льдом. Отфильтровывают осадок, промывают водой, затем сушат над пятиокисью фосфора в вакууме. Получают 1,13 r 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбометоксииминоацетамидо3-3- винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 см ". Следующие соединения получены при взаимодействии производных 7 ациламиноцефалоспорановой кислоты, имеющих оксогруппу, с соответствую щими 0-замещенными гидроксиламинами по методике примера 267. Пример 268. 7-(2-(2-Амино-, тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем -4-карбоновая лсслота (син-иэомер). 1186087 111 ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 см-". Пример 269. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-.аминотиазол-4-mr)-2метоксииминоацетамидо3-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400- 3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 см ". Пример 270. Ацетокснметил7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 см ". Пример 271. Пропионилоксиметил-7-(2 †(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо1-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий), 1650, 1620, 1530 см ". Пример 272. Изобутирилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо1-3-винил3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100„ 1780-1740, 1670, 1610, 1530 см Пример 273. 1-Ацетоксипропил-7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо )-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, 1670, 1610 сьев". Пример 274. L-2-Амино-2карбоксиэтил-7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, 1735, 1650 (широкий) см ". Пример 275. Фталид-3-ил7-12-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 см . Пример 276. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 см ". Пример 277. 7-(2-(2-Амино" тиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол) 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 см . l12 Пример 278. 7- 2-(2-Амико" 4 тиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо, 3-винил-3-цефем-4-карбоновая кисло- та (син-изомер). 5 ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 см . Пример 279. Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2этоксииминоацетамцдо)-3-винил-310 цефем-4-карбоксилат (сын-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 см" . Пример 280. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацет15 амидо )-3-винил-3-цефем-4-кар бонов ая кислота (син-изомер) . ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см ". Пример 281. 7-(2-(2-Амино20 тиазол-4-нл)-2-(1-карбоксиэтоксиимино)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол):. 3260, 3160, 1770, 1670 см ". П р и м e p 282. 7-1.2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимнно)ацетамидо1-3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 3200, 1770, 1670, 1640 см .. Пример 283 ° 7- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(3-карбоксипропоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-435 карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1760, 1660 см 1 Пример 284. 7- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилметокси40 имия оацетамидо )-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1670, 1530 см". Пример 285. Бензгндрил-745 (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(3-бензгидрилоксикарбонил-3-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино)ацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1719, 1680 см . Пример 286. Бензгидрил-7(2- (2-аминотиазол-4-ил) -2- (2-бенз55 гидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино)ацетаиидо)-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). 86087 1!4 113 II ИК-спектр (нуйол): 3360, 1750 (широкий) см " . Пример 287. 7-(2-(2-Аминоl тиазол-4-ил)-2-(пиридин-2-илметоксиимино)ацетамидо3-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спекТр (нуйол): 3300, 1770, 1650, 1620, 1540 см ". Пример 288. 7- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) 3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) . ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 см ", Пример 289. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-цианометоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 см . Пример 290. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(3-карбоксиаллилоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). HK-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650.см ". Пример 291. 7-(2-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил)-2-карбоксиметокси иминоацетамидо.)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610 см . Пример 292. 7-(2-(2-Форм" амидотиазол-4-ил)=2-{0,0-диэтилфосфонометоксиимино)ацетамидо1-3винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол) г 3160, 1775 (широкий), 1680 (широкий) сьГ . Пример 293. 7-12-(2-Амино-, тиазол-4-ил)-2-(2-циклопентен-1илоксиимино) ацетамидо 1-3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3270, 1765, 1650 см" . Пример 294. 7-(2-(5-Амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 см ". Пример 295. Пйвалоилоксиметил-7-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). I0 ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 см 1. Пример 296. 7-P-(5-Амино-. 1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо 3-3-винил-3- цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 см ". Пример 297. 7-(2-(5-Амино1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер). Пример 298. 7-(2-(6-Аминопиридин-2-ил)-2-метоксииминоацетамидоg-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) см ". Пример 299. 7-(2-(6-Аминопиридин-2-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широкий), 1660 (широкий) см . Hp и м е р 300. Бензгидрил-7(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо|-3-винил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 1540 см ". Пример 301. Бензгидрил-71 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 см ". Пример 302. Бензгидрил-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо 3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер). ИК-спектр (нуйол): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530 см Пример 303. Прибавляют 2,2 r син-изомера 2-(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)-2-(5-амино-1, 2,4-тиадиазол-3-ил)-уксусной кислоты к перемешиваемой суспенэии 1,6 г пятихлористого фосфора в 22 мл хлористого метилена при -15 С, смесь о перемешивают еще 30 мин при (-5) (-15) С. К реакционной смеси прибавляют сухой диизопропиловый эфир при -10 С, отфильтровывают осадок, промывают сухим диизопропиловым эфиром. 86087 116 рН 7,5 с помощью 10Х-ного водного раствора гидроокиси натрия. Отделив- шийся водный слой насыщают хлористым натрием, устанавливают рН 1,5 с по5 мощью 10Х-ной соляной кислоты и экстрагируют смешанным растворителем, состоящим из этилацетата.и тетрагид.рофурана 1: 1 по объему. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя получают 0,55 г син-изомера 7- 2-(1-карбоксиэтоксиимино)-2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)ацетамидо)-3-винил3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуйол): 3330, 3200, 1770, 1670, 1610 см- . ЯМР-спектр,д",ppm (DMCO-d ): 1,37 (ЗН, m); 3,70 (2Н, ш); 4,80 (1Н, ш); 5,07-6,07 (4Н, m); 6,96 (1Н, dd, J=12,0 Гц, 18,0 Гц)1 8,17 (2Н, широкий S); 9,47 (d, ЛЗ,О Гц) ) 9,55 (d, J 8,0 Гц) ) Пример 306, Прибавляют к. 2 л этанола 70 r син-изомера 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамндо)-3-винил-3цефем -4-карбоновой кислоты и перемешивают смесь при 40 С в течение 30 мин. Отфильтровывают нерастворимые вещества и промывают этанолом. Объединяют промывные воды с фильтра35 том, добавляют туда 4,2 л воды при 40 С, затем в течение I ч перемешио вают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают. Получают 61 ° 6 г кристаллического 40 тригидрата 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-карбоксиметоксинминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Рентгеновский спектр: 0,82 28,7 0,17 28,4 0,23 28,0 0 15 27,3 0,69 26,4 0,53 21,4 0,40 21,0 0,50 20,5 0,54 20,0 0,30 19,5 1,00 115 11 Прибавля1от 5,4 г триметилсилилацетамида к перемешиваемой суспензии 2,5 г хлоргидрата бензгидрил-7-амино3-винил-3-цефем-4-карбоксилата в 25 мл хлористого метилена. К полученному раствору прибавляют полученный ранее осадок при -10 С и перемешивают при (-5) — (-10) С в течение 40 мин, К полученному раствору прибавляют воду,,промывают отделившийся водный слой насьиценным водным раствором бикарбоната натрия и насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Получают 2,51 r син-изомера бензгидрил-7-(2-(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)-2-(5-амино-1, 2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоксилата. ИК-спектр (нуйол): 1770, 1720, 16 80, 1610 см ". Пример 304. Получают 0,95 г син-изомера 7-(2-(4-трет-бутоксикарбониламинотиазол-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты при взаимодействии 0,7 г 7-амино-3-винил-3-цефем4-карбоновой кислоты и 0,9 г синизомера 2-(4-трет-бутоксикарбониламинотиазол-2-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты по методике примера 7. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1785, 1720, 1690, 1600, 1535 см . ЯМР-спектр,о,ррах (DMCO-dg): 1,45 (9Н, S); 3,72 (2Н, q, J=17 Гц); 3,95 (ЗН, S); 5,18 (1Н, d, J=5 Гц); 5,28 (1Н,d, 7=11 Гц); 5,52 (1Н, d, J=17 Гц); 5,82 (1Н, сЫ, J=5 Гц, 8 Гц); 5,90 (1Н, dd, J=11 Гц,17 Гц); 7,28 (1Н, S); 9,7 1 (1Н, .d, J=8 Гц); 10,27 (1й, S). Пример 305. Прибавляют 9,6 мл трифторуксусной кислоты к раствору 2,4 r снн-изомера бензгидрнл-7-(2-(1-трет-бутоксикарбоннл. этоксиимино)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоксилата в 5 мл хлорис- 50 того метилена и 2,4 мл анизола при охлаждении льдом, смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор по каплям прибавляют к 100 мл диизопропило- у вого эфира, отфильтровывают осадок. Осадок прибавляют к смеси воды и этилацетата, затем устанавливают 20 1/1 (относит. 20 интеисивн.I) 29,9 0,40 22,2 ll86087 17,5 О, 10 23,4 0,70 117 118 26, 1 0,43 24,7 0,42 23,1 0,50. 22,7 0,69 23,7 0,53 Составитель 3. Латыпова Редактор Л. Веселовская Техред С.Мигунова Корректор С. Шекмар 15,4 0,48 15,0 0,93 Заказ 7187 Тираж 383 Подписное ВНИИХИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал IIIIII "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 8 9 0,9З 7,5 0, 15 5,8 0,34
