Способ получения производных 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров или ее солей
Способ получения производных 2-
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
A 61 К 31 545
35И С 07 D 501 20
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ;,,:; -" "
Н IlATEHTV 121) 2775354/23-04 (62 ) 2593803/23-04 (22) 13.06.79 (?3) 14,03.78 (31) 42315/77; 75/78 (32) 11.10.77; 03.01,78 (33) Великобритания (46) 07.12.83. Вол. Р 45 (72) Такао Такая, Хисаси Такасуги, Киеси Цудзи и Тосиюки Тиба (Япония) (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (Япония) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР 9 791246, кл. С 07 D 501/О, 1976.
2, Физер Л., Фиэер М. Органич эская химия, М., Химия, 1970, с, 347. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
7 — 2 — (2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ) -2-ОКСИИМИ—
НОАЦЕТАМИДО 1-3-ЦЕФЕМ-4-КАР БОНОВОЙ
КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ
СОЛЕЙ, (57) Способ получения производных
7 -(.2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы м — - c — ромк " 1 я,мя 7 о"
ОИ2 соолъ в виде син-изомеров, когда R ) — во:дород или такая защитная груйпа, I как формил; R — водород, С„-C -алкил, замещеннйй 1 — 3 галогенами этил, замещенный карбокси- или карбэтоксигруппой метил, С>-алкенил, С2-алкннил или С5-С6-циклоалкил;
R — водород, щелочной или щелочноземельный металл, остаток аргинина
„„SU „„10601 16. A или лизина или группа, этерифицирующая карбоксигруппу, такая, как и— нитробензил или н -гексаноилоксиметил, или в виде анти-изомеров,. когда
R „ и R имеют указанные значения и
R2 — метил, или ее сложных эфиров или ее солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы
3 С C0NH! 11
ВНЯ S N О О " 2Ж
0Я, ®О 3.где R — В3 имеют укаэанные значения, .подвергают взаимодействию с основанием в среде растворителя при ком- 3 натной температуре и в случае необходимости полученный продукт, в кото- Ц Я ром R — водород, этерифицирунл в простой эфир агентом, таким, как диазосоединение, для получения npogtyKTai В КОТОРОМ R2 С 1 — С8 алкил замещенный 1-3 галогенами этил, замещенный карбокси- или карбэтоксигруппой метил, С>-алкенил, Ñ3-алкинил или С - С -цйклоалкил, и выде- ф ляют целевой йродукт в виде свободной кислоты или ее сложного эфира или ее соли со щелочным или щелочно- и земельным металлом, аргинином или лизином.
Ф
Приоритет по приз-ф накам:
11. 10. 77 IIpH R 2 — водороД, С 1-С8— алкил, замещенный карбокси- или карбэтоксигруппой метил или С -алке- «р
3 нил;
03.01.78 при R -С -алкинил или
С -Cь-циклоалкилу
14.03.78 при  — замещенный 1-3 галогенами этил или С-1-С8-алкил.
1060 116
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине °
Известен способ получения биологически активных производных 7 †(2†(2-аминотиазол-4-ил) -2-алкоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, содержащих заместитель в положении 3, ацилированием соответствующего 3-производного 7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного эфира 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-алкоксииминоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным Ll 3. i5
Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Поставленная цель достигается 20 основанным на известной реакции введения двойной связи путем дегидромезилирования (23 способом получения производных 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)—
-2-оксииминоацетамидо)-3-цефем-4- >5
-карбоновой кислоты общей формулы !
И 02ЧН и
Я1НМ 3 У м ())
1 0
ОЛ 2 Щ<Ц(30 в виде син-изомеров, когда R< — водород, или такая защитная групйа, как формил; R > — водород, С - С -алкил, замещенный 1-3 галогенами этил, замещенный карбокси- или карбэтоксигруп- . пой метил, С>-алкенил, С -алкинил или С>- С6-циклоалкил; R — водород, щелочной или щелочноэемельный металл, остаток аргинина или лизина или группа, этерифицирующая карбоксигруппу, 40 такая как и -нитробензил или н -гек— саноилоксиметил, или в виде анти-изомеров, когда R „ и R > имеют указанные значения, R2 — метил, или ее сложных эфиров или ее солей, заключающимся 45 в том, что соединение формулы т — - C -Corn Г д н зг о-Зад-ск (и )
ОК 0(Щ „50 где 11 „— R имеют указанные значения, . подвергают взаимодействию с основанием в среде растворителя при комнатчой температуре и в случае необходимости полученный продукт, в котором и — водород, этерифицирующий в простой эфир агентом, таким, как диазосоединение, для получения продукта, в котором R -С -С -алкил за2 1 8
1 мещенный 1-3 галогенами этил,. заме- 60 щенный карбокси- или карбэтоксигруппой метил, Сз-алкенил, СЗ-алкинил, или С -С -циклоалкил, и выделяют це6 левой продукт s виде свободной кислоты или ее сложного эфира или ее 65 соли со щелочным или шелочноземель— ным металлом, аргинином или лизином.
Целевые соединения, а также их фармацевтически пригодные соли или эфиры обладают высокой противомикробной активностью, замедляющей рост широкого класса патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и являются ценными противомикробными агентами.
Соединения формулы 1 можно использовать в виде фармацевтических форм в смеси с фармацевтически пригодными органическими или. неорганическими твердыми или жидкими наполнителями, пригодными для орального, парентерального или наружного применения.
Дозировка активных соединений может изменяться и зависит от возраста и состояния пациента, вида и тяжести заболевания, а также от вида активного соединения, характеризуемого формулой 1, которое должно быть применено и т.д.. Средняя единичная дозировка в количестве 50, 100, 250 и 500 мг активного соединения, характеризуемого формулой 1, является достаточной для лечения заболеваний, вызванных патогенными бактериями. В общем случае активное соединение, характеризуемое формулой 1, может быть введено пациенту в количестве
1 — 100 мг/кг живого веса и предпочтительно — 5-50 мг/кг живого веса.
Пример 1. 0,406 r мезилхлорида по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 1 r син-изомера
4-нитробензил 7-(2-(2-формамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)
3-оксицефам-4.-карбоксилата, 10 мл
N,N-днметилформамида и 0,732 г карбоната калия при 0-5ОС в течение
2 мин и раствор перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. К полученному раствору добавляют зтилацетат и воду, раствор экстрагируют этилацетатом, оставшийся водный слой снова экстрагируют этилацетатом.Этилацетат ные Экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографирук>т на колонке с силикагелем (30 г) и элюируют смесью хлороформа и этилацетата. Элюат упаривают при пониженном давлении и получают
0,12 r син-изомера 4-нитробенэил 71 — (2- (2-формамидо-4-тиазолил) -? -Метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата с т.пл. 224 "С (разл.)
П р,и м е р 2. Следующие соединения получены по описанному методу.
1) 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) .
ИК: нуджол <„ кр. 3500 3300, 3200, 1785, 1625, 1600 см."
ИК (нуджол) |1 ма„ñ.5 :3350 р 1775, 1665, 1620, 1540 см-.
ЯМР: d (ДМСО-с16, части/млн): 0,8 2,2 (10H, m), 3,60 (2Н, широкий 5) р 4р04 (1Н, m), 5,09 (1H, d, 1=5 Гц), 5,83 (1Н, dd, I=5 Гц, 9 Гц), 6,45 (IH, 2=4 Гц), 6,67 (1Н, S) 7,19 (2Н| S) °
9,48 (1Н, d, I=9 Гц) .
8) . 7- (2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-аллилоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) .
ИК(нуджол), 1: 3300, 1780, 1660,.
16 30 см.."
HMP: а"(ДМСО-d« cT /MnH.): 3,67 (2Н, d, I 4 Гц), 4,67 (2Н, m), 5,17 (1H, d, I=5 Гц) 5,25 (lH, m) 5,50 (1Н, m) . 5,90 (1Н,dd, 2=5 Hz, 8 Н Z) i
6,03 (1Н, m), 6,55 (1Нm), 6,80 (1Н|
S), 7,50 (2H, m), 9,68 (1Й, d,I=8 Гц).
9) 7- (2- (2-аминотиаэол-4-ил) -2-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер).
ИК(нуджол)|4макс: 3500, 3300| 1780, 1720, 1660, 1630 см
ЯМР d"(ÄÌCO-d« части/млн): 3,48 (1Н,m), 3,67 (2Н,m) 4,80 (2Н,d, 2=2 Гц), 5,17 (1Н,d, I=5 Гц), 5,88 (1Н, dd, Л.=5 Гц, 8 Гц), 6,55 (1Н,m), 6,85 (1Н, S) 7,33 (2Н,m) 9,73 (1Н, d 2=8 Гц) .
10) . 7- (2 — (2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 3-3-цефем-4-карбоновая кислота (анти-иэомер) .
ИК (нуджол) | 1ма кс: 3400, 3200 (широкий), 1770, 1680, 1640, 1520 см, ЯМР: д" (ДМСО-d6, части/млн): 3,60 (2Н, d, 1=5 Гц), 4,00 (3Н, S), 5,10 (1H, d, I=5 Гц), 5.82 (1Н,dd, I=5 Гц, 8 Гц), 6,48 (1Н, е, I=4 Гц), 7,13 (2Н, широкий), 7,47 (1Н, S), 9,42 (1Н, д) .
11) . 7- (2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-гексилоксииминоацетамидо J-3-цефем
-4-карбоновая кислота (син-изомер) .
ИК (нуджол), Мм„„: 3250, 1760, 1640, 1600 см-,"
ЯМР: d" (ДМСО-d 6, части/млн): 1, 88 (ЗН, m), 1, 1 1,9 (8Н, m) 3|60 (2Н, m), 4,06 (2Н, ер Л=б Гц), 5,10 (1Н, d, 2=5 Гц), 5,82 (1Н,dd, 1=5 Гц, 8 Гц), 6,46 (1H m), 6,70 (1H S), 7,26 (2H m), 9,56 (1Н, d, 3:=8 Гц) .
12) . 7- (2- (2-аминотиазол-4-ил)
-2-пентилоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) .
ИК(нуджол) р 4мсюкс: 3300, 1775 | 1650 р
1540 см."
ЯМР: с" (ДМСО-d6, части/млн) г 0,6-2,0 (9H, m), 3,56 (2H, d, X=2 Гц), 4,03 (2Н, t, 1=6 Гц), 5,08 (1Н| d, X=5 Гц) р
5 81 (1H dd, 3= 5 Гц, 8 Гц) i 6 46 (lH, t, 1=4 Гц), 6,69 (lH, S), 7,20 .(2Н, S) 9,15 (1H, с3р 3=8 Гц), 13) . 7- (2- (2-аминотиазол-4-ил),-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамидо.)-3-цефем-4-карбоновая кислота (синиэомер).
ЯМР: d части/млн. (ДМСО-de):
1,20 (ЗН, t, Z= 7Н ), 3,57 (2Й|rn), 4р08 (2Н, g, I=7Hzf, 5,08 (1Н, др
Я=5Нд), 5 83 (1H, dd, 3=5Hz 8H ), 6,47 (1Н, m) 6,73 (1Н, S) 7|20 (2Н, m) 9,58 (1Нр др 2=8Hz) . . 2) . Натрий 7-(2- (2-аминотиаэол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо j-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), ИК: д нуджол,„„,: 3300 — 3100,, 1760, 1670, 1595, 1530 см
ЯМР: d части/млн. (ДМСО-de) 3,50 (2Н, широкий. S), 3,83 (ЗН,S), 5,00, (1Н,d,I=5Hz), 5,68 (1Н, dd,1 =5Hz, 8Нд) р 6,13 (1Н, широкий S), 6,73 (1Н,S), 7,3 (2Н, широкий Б), 9,60 15 (1Н, d, 2=8 Гц) .
3) 7- (2- (2-амино — 4-тиаэолил) -2-иэопропоксиими4оацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер) .
ИК (нуджол), с1ма„с: 3320, 1780, 1670, 20
1635 см "
ЯМР: д" части/млн. (ДМСО-de) 1,20 (6Н,d,Л=.б Гц), 3,55 (2Н,m), 4,30 (1Н,q, 2=6 Гц) 5,08 (1Н, d, I=5 Гц), 5,82 (1Н,сЫ I= 5 Гц, 8 Гц), 6|45 (1Н, m) 75
6,68 (1Н,S) 7,10 (2Н, m), 10,08 (1Н, d, I=8 Гц).
4) . 7-(2- (2-амино- -тиаэолил)-2-пропоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер) °
ИК(нуджол) 1макс 3250 1770| 1650
1660, 1620 см-
ЯМР: а"- части/млн. ДМСО-dб): 0,93 (3Н, ер 2=7 Гц), 1,67 (2Й, секстет, 2=7 Гц) р 3,60 (2Н, m), 4, 03 (2Н, 2=7 Гц) 5,13 (1Н, d, I.=5 Гц), 5,83 (1Н| сЫ, I=5 Гц, 8 Гц), 6,48 (2Н, I=4 Гц), 6,70 (1Н, S), 7, 18 (2Н, m), 9,53 (1Н, dr =8 Гц) .
5) . 7- (2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-n-бутоксииминоацетамидо )-3-цефем- 40
-4-карбоновая кислота (син-изомер).
ИК(нуджол),V 3320, 1775, 1660 см, ЯМР: д(ДМСО-de, части/млн. -г 0,88 (ЗН t, I=7 Гц), 1,1 1,9 (4Н, m), 3,58 (2Н, широкий S), 4,05 (2Н, t 45
I 7 Гц) 5,08 (1H, d I=5 Гg) 5,80 (1Н, сЫр I=5 Гц,.8 Гц), 6,44 (1Н, широкий S) 7.18 (2Н, S), 9,51 (1H,d, I=8 Гц) .
6) . 7- (2- (2-аминотиаэол-4-ил) -2- 50
-изо-бутоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер) .
ИК(нуджол) Чмсркс: 3330, 1780 | 1665 |
1630 1545 см-,"
ЯМР: d (ДМСО- 4 .части/млн.): 0,89 55 (6Н, ф р 0=7 Гц), 1,6 " 2,2 (1Нррп ), 3,58 (.2Н, широкий S ), 3,84 (2Н, d
3 7 Гц), 5,10 (1H, d, 3= 5 Гц) 5,82 (1Н, dd, Э = 5 Гц, 9 Гц), 6,46 (1Н, широкий 5 ); 6,68 (1Н, 5) 7,20 (2Н, 5 ), 60
9р53 (1Н, йр I=9 Гц) .
7 ) . 7- (2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-циклогексилоксииминоацетамидо J-3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер) . 65
1O6O1I6
ИК(нУджол) р (макс 3250, 3050, 1775, 1720, 1660, 1630, 1550 см,(ЯМР: d (ДМСО-а бр части/млн ) > 1, 21 (ЭН,, 7 Гц), 3.,59 (2Н, S), 4,14 (2Н, q, Х=7 Гц), 4,66 (2Н, S), 5,10 (1Н, d, 3=5 Гц), 5,83 (1Н,dd, с=5 Гц, 5
8 Гц), 6,47 (1Н, широкий S) 6,78 (1H, S), 7,23 (2Н, S), 9,52 (1H, d, чв Гц) .
14) . 7- (2- (2-аминотиазол-4-ил)—
-2- (2, 2, 2-трифторэтоксиимино) -ацет- 10 амидо )-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) .
ИК(нуджол)рМ„„ „ : 3450, 3300, 1780, 1660, 1625р 1 90, 1550 см,"
ЯМР: (5"(ДМСО-а,бр части/млн): 3,60 15 (2Н, широкий S), 4,70 (2Н, q, Х=
=8,5 Гц), 5,13 (1Н, d, L=5 Гц)р
5,87 (1H, сЫ„ I=5 Гц, 8 Гц), 6,52 (1H, t, I=4 1"g) 6,87 (1H S)
9,80 (1Н, а, J=8 Гц) .
15) 7- (2- (2-аминотиаэол-4-ил) -2— (2-хлорэтокснимино) ацетамидо -3: -цефем-4-карбоновая кислота (синизомер), ИК(нуцжол), (ма„сг 3440р 3300, 3070, g5
1780, 1660, 1625, 1555 см."
ЯМР d (ДМСО-акр части/млн): 3,60 (2Н,S), 3,80 (2Н, t., Х=б Гц), 4,30 (2Нр ср Х=б ГЦ), 5р10 (1Нр ар Х=5 ГЦ), 5,83 (1Н,dd, X=5 Гц) 9 Гц), 6,47 (1H, S), 6,78 (1Н, S), 7,24 (2Н,S ), 9,58 (1Н, а, 2=9 Гц) .
16), 7 (2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-. изомер).
ИК(нуджол),4„а,с . 3300 (широкий), 3200 (широкий), 1775, 1670, 1635 см."
ЯМР: сР.(ДМСО-dgр части/млн): 3,64 (2Н, S) 4р 64 (2Н, S) 5, 13 (1Нр d
z=5 гц), 5,86 (1н, аа, #=5 гц, 7 гц)40 ,6,49 (1Н t, X=4 Гц), 6,82 (1Н, S),.
7,33 (2Н, S) р 9,57 (1Н, а, $ =9 ГЦ) .
17 ) . 7- (.2- (2-аминотиазол-4-ил)—
-2-о1стйлоксииминоацетамидо)-3-це1 45 фем-4-карбоновая кислота (син-иэо мер,". ИК (нУджол) р смаке " 3320 (плечо), 1785 1660, 1630, 1536е
ЯМР: д (ДМСО-d6 части/млн.) г 0,6 "
Я р 0 (.15EI, m), 3, 62 (2Н, широкий S), 5p
4, 07 (2Н, t., Х=б Гц), 5, 12 (1H, d, 3=5 Гц), 5,83 (1Н, d, d, I=5 Гц,9 Гц), 6,48 (1Н, широкий S) 6,72 (1Нр S) р
7,22 (2Н, S), 9,53 (1Н, d, Х=9 Гц) °
18), 7- (2- (2-аминотиазол -4-ил)—
-2-циклопентилоксииминоацетамидо (55
-3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер) .
HP (нуджол),1ма с. 3280, 1765, 1655, 1620, 1530 см,1
ЯМР; с((ДМСО-d6, части/млн.) г 1,1-2,2 (8Нрm)р 4рбб (lH, широкий S), 5,08 (1Н, d, Х=5 Гц), 5 80 (1Н, dd
J 5 Гц, 8 Гц), 6,44 (1Н, р Х=4 Гц)
6,67 (1Í,S), 7,14 (2Н, S), 9,43 (1Н;
19) ° 7 -12- (2-формамидо-4-тиазо лил) -2-метоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), ИК(нуджол)р )мд . 3250, 1780, 1690
1660, 1 550 см, "
ЯМР: d (ЦМСО-абр части/млн): 3,63 (2Н, а, Х=4 Гц), 3,93 (Зн,s) 5,10 (1н, а, Х=5 I ö), 5,90 (1н,q,(=5,8 Гц), 6,53 (1Н, t, 2=4 Гц), 7,47 (1Н, S), 8, 57 (1Н, S), 9, 70 (1Н, d, (=8 Гц), 12,63 (1Н, S) .
20) ..7- 12-(2-формамидотиаэол-4-ил) -2.-циклогексилоксииминоацетамидо.(-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер). .ИК (нУджол)1макс. 3275, 3070, 1780 1675 см,1
ЯМР: д (ДМСО-d@,части/млн): 0,8 р
"2, 2 (10Н, m) 3, 62 (2H, широкий S), 4, 12 (1Н,m), 5,13 (1Н, d 1=5 Гц), 5,87 (1Н,сЫ, 1=5 Гц, 9 Гц), 6,47 (1Н, широкий S) 7,37 (1Н, S), 8,50 (1H S) 9, 58 (1H а, Х=9 Гц), 12,61 (lн, широкий S) .
21) . 7- С2-(2-формамидотиазол-4—
-ил) -2-этоксикарбОнилметоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) .
ИК(нуджол)р (макс: 3250р 3060 1780р
1750, 1690, 1660 см, 1
ЯМР: с((ДМСО-аб, части/млн)! 1,23 (8Н„ t, m=7 Гц), 3,61 (2Н, широкий
S) 4, 15 (2H, q, I=7 Гц), 4,73 (2Н, Б) i
5,13 (lн, d, 2=5 Гц), 5,87 (1H, сЫ, /=5,9 Гц), 6,48 (1Н, широкий S), 7,43 (lн, Я) р вр50 (1нр S) þ 9,62 (1H, d, с=9 Гц), 12,58 (1Н, S) .
22) . 7- (2- (2-формамидотиаэол-4-ил) -2- (2, 2, 2-трифторэтоксиимино)—
-ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).
ИК(нуджол), („„„ .. 3250, 1790, 1690, 1660, 1630, 1605, 1580, 1550 см.1
ЯМР: d"(ДМСО-а6, части/млн.): 3,67 (2Н, широкий S), 4,78 (2н, q, Х=
=8,5 Гц), 5,17 (1H, d, 2=5 Гg), 5,92 (1Н,аа, 1=5,8 Гц)., 6,53 (lн, «1.=4 Гц), 7,52 (1Н, S), 8,57 (1Н, S), 9,83 (lн, d, I=B Гц), 12,67 (1Н, широкий S)
23) . 7- (2- (2-формамидотиазол-4-ил) -2-карбоксиметоксииминоацетамидо(-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).
ИК(нуджол),4ма,сс: 3270 3120 3070
1760, 1720, 1690, 1660, 1620 см,"
ЯМР: d (ДМСО-d6, части/млн.): 3,60 (2Н, Я) р 4,63 (2Н, S) 5,1 1 (1Н, d, Х=5 Гц), 5,88 (1Н, dd, 3=5 Гц, 9 Гц), 6,48 (1Н, t., (=4 Гц), 7,44 (1Н, S), 8, 52 (1EI, 5) р 9, 59 (1Н, d, 2=9 Гц), 12,64 (1Н, широкий S) .
24) . 4-нитробенэил -7-(2-(2-амино.-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-
;-3-цефем-4-карбоновая кислота (сино изомер) . Т. Пл. 165 - 170 С.
1060116
ИК(нуджол),Ммакс . 3350-3200, 1770, 1720, 1665, 1615, 1515 см "
ЯМР: d части/мпн. (ДМСО-d<): 3, 60 (2H, широкий S) 3,81 (ЗН, S) 5,12 (1Н, d, 1=5 Гц), 5,36 (2Н, S), 5с83 5 (1Н, dd, 3=5 Гц, 8 Гц), 6,64 (1H, Д=4 Гц), 6,70 (1Н, 8), 7,20 (2Н, S)
7,G5 (2Н, d, 3=9 Гц) > 8,19 (2Н, d, 2=9 Гц), 9,60 (1Н, dg 2=8 Гц) .
25) . 7- (2- (2-амино-4-тиазолил)—
-2-гидроксииминоацетамидо)-3-цефем-
-4-карбоновая кислота (син-изомер).
ИК(нуджол),1м с,. 3350-3200, 1770, 1670, 1630 см, "
ЯМР: д части/млн. (ДМСО-d6): 3,60 (2Н, широкий S), 5,10 (1H, Й, Х=
=5 Гц), 5,83 (1Н, dd, 2=5 Гц 8 Гц), 6, 47 (1Н, t., 2=4 Гц), 6, 67 (1Н, S)
9, 47 (1Н, d, I=8 Гц) .
Пример 3. Раствор диазометана в диэтиловом эфире медленно добавляют к раствору 0,3 г син-изомера 4-нитробензил 7-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-оксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата в 30 мл метанола до окончания реакции. Получен- 25 ный раствор упаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют диэтиловым эфиром, собирают фильтрованием, сушат и получают 0 26.г синизомера 4-нитробензил 7-(.2-(2-амино- 30
-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- до)-3-цефем-4-карбоксилата.
По данной методике получают и следующие соединения: син-изомер 4-нитробензил 7-(2†(2-аминотиазол-4 — ил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилат; син-изомер 4-нитробензил 7-(2†(2-аминотиазол-4-ил) -2-пропоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат; 40 син-изоМер 4-нитробензил 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетамидоJ-3-цефем-4-карбоксилат .
Пример 4.
1. 1,04 бикарбоната натрия добавляют к раствору 2,6 r син-иэомера хлоргидрата 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл воды при охлаждении льдом и раствор перемешивают при комнатной температуре. Полученный раствор лиофилизуют и получают син-иэомер 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата натрия. 55
ИК(нуджол)сМм,кс . 3100 ° 1760к 1650ю
1590, 1530 см, "
ЯМР: части/млн. (Д О): 3,60 (2Н, широкий q), 4, 00 (ÇH, S), 5, 22 (1H, d), 5 88 (1Н, d), 6,35 (1Н, g), 7,03 (1Н, 60
S) .
2. 5 r син-изомера 7- (2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты .постепенно добавляют к 30 мл водного раствора 1,04 г бнкарбоната натрия при 35-40ОС и перемешивают при 50-53 С 30 мин. После удаления нерастворимых веществ из полученного раствора фильтрат обрабатывают 0,3 r активированного угля и фильтруют.
Фильтрат лиофилизнруют и получают .4,2 г син-иэомера 7(-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата натрия.
ИК(нуджол), мс . 3300-3100, 1760;
1G70, 1595, 1530 см .
ЯМР: д" части/млн. (ДМСО-d 6): 3, 50 (2Н, широкий $), 3, 8 3 (ЗН, Я), 5 00 (1Н, d, 3 =5 Гц), 5, 68 (1Н, dd, X, =5 Гц, 8 Гц), 6, 13 (1Н, широкий S), 6 73 (1Н, S) 7 3 (2Н, широкий S)
9,60 (1Н, Й, 3=8 Гц).
3. 1,15 г син-иэомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксиимино-ацетамид )-3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к водному раствору
0,111 г гидроокиси кальция в 100 мл воды, раствор перемешивают при комнатной температуре 10 мин. После того как раствор отфильтровывают, фильтрат лиофилизуют и получают 1,2 r син-иэомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем — 4-карбоксилата кальция, ИК(нуджол),армс, : 3350, 1760, 1670, 1590, 1535, 1465 см "
ЯМР: о части/млн. (Д О): 3,51 (1Н, d — 5 Гц), 3, 59 (1Н, с(, Л=З Гц) . 3,97 (ЗН, S), 5, 15 (1H, Й, 2=5 Гц), 5, 82 (1Н, d, 2=5 Гц), 8, 33 (1Н, dd, =
=5 Гц, 3 Гц), 6,95 (1Н, S) .
4. 1,15 г син-изомера 7-(2-(2-аминотиазол-4 -ил)-2-метоксиимино" ацетамидо )-3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к суспензии 0,083 r гидроокиси магния в 100 мл воды, смесь перемешивают при 70 С 30 мин о и получают раствор. После его фильтрования фильтрат лиофилиэуют и получают 1,1 г син-изомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-нл) -2-метоксиимино м. ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата магния.
ИК(нуджол), )„„„ с . 3350, 1760, 1660, 1610, 1530, 14GO см
ЯМР d"части/млн. (Д20): 3,53 (1Н, Й, 2=5 Гц), 3,59 (1Н, d, Л=З Гц), Зг96 (3H S)ю 5 6 (1Hþ d x=5 Гц), 5,84 (1Н, Й, 3=5 Гц), 6,62 (1Н,ЙЙ, X=5 Гц, 3 Гц), 7,98 (1H, Я) .
5. 1,15 r син-изомера 7- 2-(2-аминотиаэол-4-ил) -2-метоксииминоацетамид)-3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к раствору 0,523 г аргинина в 50 мл воды и раствор перемешивают, при комнатной температуре
10 мин. Смесь отфильтровывают, фильтрат лиофилизуют и получают
1,35 г син-иэомера аргининовой соли
7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил) -2-метокси1060116
10 иминоацетамид )-3-цефем-4-карбоновой кислоты
ИК(нуджол),4,„ц, t 3350, 8150, 1770, 1650 ((ггирокий), 1580, 1530, 1460 см-1
ЯМРг сг"(Д О), части/млн.)г 1,4-2,1 (4Н, m) 3,22 (2Н, t, 16 Гц), 3,55 (1Н, й, 1=6 Гц), 3,65 (1Н, d, «г=З Гц), 3,82 (1Н, ds 3=6 Гц), .3,97 (ЗН, Я), Б,l 8 (1H, d, 3,=5 Гц)г 5,85 (1Нг d, 4=5 Гц), 6,33 (1Н,dd, Х 6 Гц, 3 Гц).
7,00 (1H, S). Ф0
I. б. 1,21 г син-изомера 7-(2-(2,-аминотиаэол-4-ил) -2-метоксииминоацетамид J-б.-цефем-4-карбоксилата натрия добавляют к раствору 0,55 г хлоргидрата лизина в 12 мл воды.
Раствор лиофилизуют и получают 1,6 г син-изомер лизиновой соли 7-(2-(2-аминотиаэол-4-нл) -2-метоксинминоацетамид )-3-цефем-4-карбоновой кис лоты. 20 ,ИК (нуджол),М„,,,с г 3350, 3150 1770, 1600 (широкая) . 1530, 1460 см " . ЯМР: d"(Д20), части/млн .) г 1,3-2,1 (бН, m), 3,03 (2Н, t, 2=7 Гц), 3,54 (1Н, d, 3=5 Гц), 3,64 (1H, d, 2= 3 Гц) 25
3,В0 (1Н, 1, Х=б Гц), 3,97 (ЗН, S), 5,17 (1Н, д, 2=5 Гц), 5,84 (1Н, d, .г.=5 Гц), 6,32 (1Н,dd, 2=5 Гц и 3 Гц), 6,99 (1Н, S) .
7. 20%-ный водный раствор едкого 30 натрия. добавляют к суспензии 15 r син-изомера 7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид )-3-цефем-4-карбоновой кислоты в смесн 8 мл этанола и 8 мл воды при комнатной 35 температуре для создания рН раствора
7,5.После фильтрования и промывки
I фильтрат и промывки соединяют (в них содержится 18,3 мл воды) и к ним добавляют по каплям 46 мл этанола при
20-25 С при перемешивании, которое о продолжают при такой же температуре
30 мин. К смеси дббавляют 28 мл этанола по каплям в течение 30 мин и перемешивают.при такой же температуре 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают 20 мл этанода, сушат в вакууме при комнатной температуре и получают 13,5 г син-изомера дигидрата 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3"цефем-4-карбоксилата натрия с т.пл. 260 С (разл.) о
ИК(нуджол) „- 1мсг сг 3430, 3260, 1760 (плечо), 1745, 1650, 1630 (плечо), 1590, 1540 см,"
8. 15 г син-изомера 7-(2-(2-амино-55 тиаэол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо °
-3-цефем-4-карбоксилата натрия раст воряют в 13 мл воды при 35.-45ОС при перемешивании. К перемешиваемому раствору по каплям добавляют 52 мл теп 60 лого (30oC) этанола и при этой температуре перемешивают еще 5 мин, а затем при комнатной температуре еще
2 ч..Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают 13 45 г син-изомера дигидрата 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид)-3-цефем-4-карбоксилата натрия в виде пластинок.
9. 4 н, раствор едкого натрия в воде осторожно по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 52 r синизомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)—
-2-метоксиимнноацетамид )-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл воды при ниже 5 С для подщелачивания раствора до рН 7,0-7,5. После фильтрования и промывки соединенный фильтрат и промывки (200 мл) по каплям добавляют к 2 л этанола при перемешивании в течение 30 мин, затем перемешивают при комнатной температуре 15 мин и при 5-10 С 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 200 мл этанола, сушат в вакууме при 30ОС и получают
46,3 r син-иэомера аморфного 7-(2†(2-аминотиаэол-4-ил) -2-метоксииминоацетамид)-3-цефем-4-карбоксилата натрия.
ИК(нуджол),г)мс,кс: 3400 3300 i 3170 i
1750, 1650, 1580 см,"
10. Суспензию 10 г син-изомера
7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамид)-3-цефем-4-карбоксилата натрия в 250 мл метанола обрабатывают ультразвуковым прибором и по.-. лучают прозрачный раствор. Ему дают стоять при комнатной температуре, затем перемешивают при той же температуре 3 ч. Осадок отфильтровывают и промывают метанолом, получают аморфный син-изомер 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид)-З-цефем-4-.карбоксилата натрия.
1l. Кристаллы, полученные в примере 4(7), сушат над Р Ос в вакууме в течение 1 дня при комнатной температуре и получают другие пггастинки син-изомера 7-(2-(2-аминотиаэол-(4-ил)-2-метоксииминоацетамид)-3-цефем-4-карбоксилата натрия. !
12. 160 мг боргидрида добавляют к суспензии 1 r син-изомера 4-нитробензил 7-(2-(2-формамнд-4-тиазолил)—
-2-метоксииминоацетамид)-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана, 3 мп уксусной кислоты и 1 мл воды при 0 С в течение 10 мин, затем перемешивают при 0-3 С 55 мин, о
К полученному раствору добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат аульфатом магния, затем его выпаривают в вакууме, состав распыляют с диэтиловым эфиром и получают 0,77 r синизомера 4-нитробензил 7-(2-(2-формамид-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацет12
1 1160 1 1 {>
Капсулы имеют следующий состав, 1 мг
Соединение A
Стеарат магния
Составитель 3. Латыпова
Редактор Н. Стащишина Техред N.Надь Корректор В, Бутяга
Тираж 418 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 9869/61
Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,.4 амид1-3-окси-3-цефем-4-карб>оксилата с т.пл. 172 †1"C (разл.).
ИК(нуджол), g „ : 3250, 1775, 1745, 1660 см;"
ЯМР: с{" (ДМСО-с)6, части/млн. ): 2,76 (1H, dd, I=14 и 3 Гц), 3, 17 (1Н, dd, 3=14 и 13 Гц), 3,92 (ЗН, S), 4,03 (1H, m), 4,72 (1Н, d, 3 =б Гц), 5,24 (1Н, d, 3=4. Гц), 5,37 (2Н, S), 5,56 (1НсЫ, 3=9 и 4 Гц), 6,07 (1Н, d,,"{=4 Гц), 7,44 (1Н, S) 7,72 (2Н, de 10
Z=8 Гц),. 8, 27 (2Н, d, 3 =8 Гц), 9, 67 (1Н, d, {=9 Гц), 9, 54 (1H, S) .
13, 704 мг фосфорилхлорида по каплям добавляют к раствору .336 мг
N,N-диметилформамида в 8 мл этил- )5 ацетата при ниже 5 С и перемешивают при этой температуре 30 мин. К раствору добавляют 1 г син-изомера 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и перемешивают 2О при 5-10 С 1 ч. Этот раствор затем по каплям добавляют к раствору
872 мг 7-амино-3-оксицефам-4-карбоновой кислоты и 1,05 r триметилсилилацетамида в 20 мл этилацетата в течение 5 мин при -20ОС и перемешивают 1 ч при -20 до -25ОC. К полученному раствору добавляют 50 мл во ды и рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия. Водный слой отделяют, этилацетатный слой экстрагируют снова
10 мл воды, Водные экстракты соединяют, рН доводят до 7 и поглощают на колонке с макропористой неионной смолой Диайон HP-20 (50 мл) торговое название, фирма Ми субиси Кемикел Индастриз Лтд). Колонку промывают 50 мл воды и элюируют 30%-ным
1водным изопропиловым спиртом. рН элюата, содержащего целевое соединение, доводят до 6,5 и упаривают при 40 пониженном давлении. Остаток лиофилизуют и получают 1,1 г син-изомера
7 - 2-(2-формамидтиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-3-оксицефем-4-карбоксилата натрия.
ЯМР д (Д.„О) части/млн.): 2,73-3,18 (2Н,m), 4,02 (3Н,S), 4,02-4,28 (1Н, m) 4,54 (1н,d, 3 4 Гц), 5,28 (1H,di .1=4 Гц), 5,53 (1Н, d, 3=4 Гц) 7 ° 50 (1Н,S), 8,53 (1Н, S) °
Пример 5 ° Лиофилизованный препарат для инъекций.
20 г натриевой соли 7-(2-(2-амина-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер), обозначенной как соединение А, растворяют в 200 мл воды и по 5 мл раствора заполняют в пузырьки на 10 мл. Эти пузырьки замораживают и сушат в вакууме (лиофилизация).
Пример б. Суспензия для инъекций следующего состава, г:
Соединение A 25
Метилцеллюлоза Ot 5l
Метил 4-оксобензоат 0,1
Полисольват 80 0,1
Хлоргидрат лидокаина 0,5
Вода для инъекций до; мл 100
Данная водная суспензия пригодна для внутримышечных инъекций.
Пример 7. Изготовляют таб- летки для перорального введения при лечении инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериямн.
Таблетки имеют следующий состав, мг:
Соединение A 500
Лактоза 375,5
Оксипропилцеллюлоза 2
Стеарат магния 22,5
II p и м е р 8. Изготовляют капсулу для перорального введения при лечении инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериями.
