Способ получения производных цефалоспорин-1-оксида

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИН-1-ОКСВДА общей формулы t г HfN -A ;-fe-HH v; « еоон а-с-соон 4, где R, и R - метил или R и R вместе - ,3-пропилен; R - 1Н-1,2,4-триазол-З-ил, 5-амиио-1Н-1,2,4-триазол-3-ип , 2-амино-1,3,4-тиади .азол-5-ш1, 2-Ч еркапто1 ,3,4-тиадиазол-5-Ш1 :шга З-оксипирндил-2, . в виде син-изомеров о т л и ч а ющ и и с я тем, что сложный трет.бутиловый эфир 7-амино-З-бромметил-Зцефем-4-карбоновой кислоты-1-оксид подвергают ацилированию кислотой общей формулы .S . еоон СН R. н. О-cJ-doo-d-cJH, Rt СНз где R. и Rj имеют указанные значения; R.-группа, защищающая аминогруппу , такая как тритил, в виде син-изрмера, в среде инертного органического ряст ворителя, такого как метиленхлорид, в присутствии карбодиимида и органического основания при комнатной температуре, образующийся продукт .подвергают взаимодействию с гетероциклическим тиолом формулы RjSH, где Rj имеет указанные значения, СО в среде инертного органического 00 00 растворителя, такого как диметилформамид , в присутствии неорганического или органического основания при комнатной температуре с последующим снятием групп, защищающих аминои карбоксигруппы, кислотным гидролизом и вьщелением целевого продукта.

СОЮЗ GOBETCHHX

С ЗФГЯРПН

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И IlATEHTY

f- )-ин

М Я

O - С - СООН

k, дна-з, СООЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

nO PaSrAM aOS WA W СТНРЫТИй (21) 3519544/23-04 (22) 30. 11.82 (31) 8122506 (32) 01.12.81 (33) Франция (46) 15.09.84. Бюл. Ф 34 (72) Бернар Лабев (Франция) и Али

Сали (АНДР) (71) Санофи (Франция) (53) 547. 869.1.07 (088. 8) (56) 1. Патент Великобритании я 1602965, кл. С 07 Р 501/36, опублик. 18.11.81.

2. Патент Бельгии я 866038, кл. С 07 9, опублик. 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАПОСПОРИН-1-ОКСКЦА общей формулы где R и R< — метил или

К и К2 вместе - f,3-пропилеи;

R> - 1Н-1,2,4-триаэол-3-ил, 5-амико-fH-1,2,4-триаэол-3-ил, 2-амино-1,3,4-тиади.азол-5-.ил, 2- меркапто-

1,3,4-тиадиазол-5-ип

:или 3-оксипиридил-2, „.Я0„„1114338 А

ЗШ С 07 9 501/06; ЮФТЬ// //A 61 К 31/545" в виде син-иэомеров о т л и ч а ю7 шийся тем, что сложный трет.бутиловый эфир 7-амино-3-бромметил-3цефем-4-карбоновоч кислоты-1-оксид подвергают ацилированию кислотой общей формулы

3а34Н . В - - ооон

И

0 — C-б00- С- (Нр

I I к енз где Rf и R> имеют указанные значения;

К -группа, защищающая аминогруппу, такая как тритил, в виде син-иэомера, в среде инертного органического раст. ворителя, такого как метиленхлор щ, в присутствии карбодиимида и орга° % нического основания при комнатной B температуре, образующийся продукт ,подвергают взаимодействию с гетеро циклическим тиолом формулы Ми4

КуЯН, где R имеет укаэанные значения, в среде инертного органического растворителя, такого как диметилформамид, в присутствии неорганического или органического основания при комнатной температуре с последующим снятием групп, защищающих амино- н карбоксигруппы, кислотным гндролиэом и выделением целевого продукта.

1 111433

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных цефалоспорин-1-оксида, которые могут найти применение в качест5 ве лекарственных средств в медицине.

Известен способ получения биологически активных 3,7-дизамещенных цефалоспоринов, в частности 7-(2-(2аминотиазолил-4)-2-алкоксинминоацетамндо) -3-(1-замещенный тетразолил-5) тиометил-3-цефем-4-карбоновых кислот, заключающийся в том, что защищенную 7-амино-3-галоидметил-3-цефем 4-карбоновую кислоту подвергают ацилированию 2-(2-защищенный аминотиазолил4)-2"алкоксииминоуксусной кислотой в среде инертного органического раст ворителя в присутствии карбодиимида и органического или неорганического основания при охлаждении или лри комнатной температуре, образующийся продукт подвергают взаимодействию с соответВгж 8 О

) 1 у С вЂ” C — NH

И Я1 () о- С- doom

В1 где К1 и R< - метил или

R и R вместе — 1,3-пропилеи;

R>- 1И-1,2,4-триазол-3-ил;, 5-амико-1Í-1,2,4-триазол-3-ил, 2-амино-, . 35

1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2"меркапто-1,3,4-тиадиазол-5-ил или 3-оксилиридил-2 в виде сан-изомеров ацилированием 40 трет.бутилового эфира 7-амино-3бромметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты 1-оксида кислотой общей форму" лы II я,мн S

45 (.н -8 -в, (ООЯ б-сООЯ

% М"

o- (- Coo- c -быi я, CHAL в виде сан-изомера, где R и R имеют указанные значения;

R< - группа, защищающая ами. ногруппу, такая как тритил, в виде сии-изомера, 8 1 ствующим 1-замещенным тетразолил5-тиолом в среде инертного органического растворителя в присутствии органического или неорганического основания при комнатной температуре или лри нагревании с последующим сня. тием защитных групп (1) Я.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих, арсенал средств воздействия на живой организм, с более низкими значениями минимальной ингибирующей концентрации.

Эта цель достигается основным на известных в ряду цефалослоринов:, реакциях ацилирования 7-аминогруппы н обмена галоида на гетероциклическую тиогруппу в 3-метильном за местителе способом получения производных цефалоспорин-1-оксида формулы Х

1 в среде инерного органического раст. ворителя, такого как метиленхлорид, в присутствии карбодиимида и органического основания лри комнатной температуре, взаимодействием полученного продукта с гетероциклическим тиолом формулы III

R ЯН где R> имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя, такого как диметилформамид, в присутствии неорганического или органического основания при комнатной температуре с последующим . снятием групп, защищающих амино- и карбоксигруппы кислотным гидролизом и выделением целевого продукта.

Продукты цефалоспоринового ряда не имеют четкой точки плавления, а при помощи только температур точки

1 разложения их не удается охар1лсте-. ризовать, лоэтому они характериэуются при помощи кх спектра ядернозз -го магнитного резонанса, зафиксированного в диапазоне 60 МГц, а в качестве внутреннего эталона ислоль зуется гексаметилдисилоксан. з 11

В приведенных примерах используются следующие сокращения: С— синглет; Д вЂ” дублет; Т вЂ” триплет:

К - квадруплет; ДЦ вЂ” дублет дублета; Ш.С. — ; М вЂ” муль типлет; А — система AB; J — представляет постоянную связи.

KpqMe того, в каждом случае проводился элементарный микроанализ; полученные данные находились в полном соответствии с указанными фор-мулами.

Пример 1. 7-(2-(2-Амино-4тиазолкп)"2-(2-карбокси-2-пропилоксиимино)-ацетамидо) -3-(1Н 1,2,4триазол-3-илтиометил|-3-цефем-1S-оксид-4-карбоновая кислота, синизомер (СМ 40 765) @ к,-а -сн; к,—— )

/у о), 7- 2-(2-Тритиламино-4-тиазолил)-2-(2-трет.бутоксикарбонил-2пропилоксиимино)-ацетамндо) -3-бромметил-3-цефем-4-карбоксилат трет.бутил 1-8-оксид, син-изомер. (V) К -R, Сн

В раствор 5 г хлоргидрата 7-амино-3-бромметил-3-цефем-4-карбоксила"

Э та трет.бутнл 1-S-оксида в 90 мл метиленхлорида добавляют 1,72 мл триэтиламина, 7,57 г 2-(2-тритил« амино-.4-тиаэолил1-2-(трет.бутоксикарбонил-2-пропилоксиимино)уксусной кислоты, 2,84 г дициклогексилкарбодиимида и О, 1 г оксибензотриазола.

Смесь перемешивают в течение 15 ч при-окружающей температуре, затем отделяют фильтрацией образовавшееся дициклогексилнрованное соединение.

»..Ъ.

После выпаривания растворителя ° остаток подвергают хроматографическому разделению при помощи колонны силикагеля (50 г). Используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат(50-50,о/о) получают. 4,3 г искомого продукта.

Спектр ЯМР (в растворе обрабо- " танном дейтрием лчметилсульфокси 4: де): 1Н с 8.70 ppm (NH-Trit, С вЂ” 18 с 8.07 ррш (нн-cО, Д, 4 = 9 Гц)15Н с 2,25 ррш (Н trit С) - 1Н с 6.72 (Н тиазол, С) - 1Н с 5.88 ррш (Н, ЦД, 3» 9 Гц; 3g- =4 Гц) — 1Н с

4,96 ррш (H6> Д, 3 4 Гц) - 2Н с 4,50 ppm (СНгВг, АВ Ав 12Гц)2Й с 3,77 ррш (СН в 2, Ш.С.) — 98

14338 4 с 1,45 ppm (СН1, С) — 6Н с 1,37 ррш.

-С-СН

1 сн

CH>,С(-9Н с 1,27 ppm СН.

5 1

-С- -С-CH c). ! I

СН Сн

6). 7(2-(2-Тритиламино-4-тиазо1р лил)-2-(2-третичн.бутоксикарбонил2-пропилоксиимино)-ацетамидо) -3-(1Н.

1,2,4-триазол-3-илтнометил1-3-цефемкарбоксилат-4-третичн.-бутил-1-Sоксид, син-иэомер > NH !

5 2 1 3 1 ) г К

В раствор 2,8 г бромсодержащего производного» полученного в примере 1о в 20 мл N,N-днметнлацетамнда добавляют 0,308 r 3-меркапто 1Н

1,2,4-триазола, затем 0,4 мл трнэтнл амина. Спустя 3 ч, в течение которого осуществляют перемешивание при окружающей температуре, растворитель выпаривают под вакуумом, а остаток растворяют в 80 мл хлорида метилена. Далее осуществляют обработку при помощи хроматографии на колонне, содержащей 120 г силикагеля. При элюнрованин этилацетатом получают 2,3 г искомого продукта. с). СМ 40.765.

Перемешивают в течение 30 мнн при окружающей температуре 1,06 г

35 продукта, полученного в примере 16 в 10 мл трифторуксусной кислоты.

Смесь выпаривают под вакуумом до объема 5-6 мл, затем осаждают добавлением 200 мл безводного простого эфира. Осадок собирают, промывают

40 ангидридом простого эфира и сушат.

Повторяют еще один раэ предыдущую лоперацию и получают аналогичным образом 0,6 r искомого продукта.

ЯМР-спектр: 5Н с 9-10,5 ррш (NH

4j триазол, NH, 2 СООН, ш.с.) - 2Н с

8,40 ppm (NHC0, Н триазол,M) — 1Н с .6,87 ррш (Н триаэол,С) — 1Н с 5,97 ppm (Н, M) - IH с 4,92 ppm (Н, Д, I

4 HZ) - 1H с 4,5 ppm (CH S-, А системы АВ, У = 13 Гц) — 1Н с 4,30 ррш (CH S, В системы АВ, 3 в 13 Гц) 2Н с 3,80 ррш (СН $-+О, ш.с.) — 6Н с

55 1 45 ррш (-С э

С) СН, Пример 2. 7-(2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-(2-карбокси-2-пропнли т

Таблнца1

% 11143 оксиимино) -ацетамццо -3- р-амийа

1, 3, е-тиаииаееи-3-вйиеиетии3-3-иефем-1-S-оксид-4-карбрновая кислота, син-изомер /СМ 40,803)

N s (3) R(Йт СН11.;ат3

ИЯу

g) . 7- (2-(2-Тритиламино-4-тиазолип)

2-трет. бутоксикарбонилоксииминоацетfO амидо1 -3- $2-амино-1, 3, 4-тиадиазол-5илтиометнл1 -3-цефем" 4-карбоксилаттретичн.-бутиЛ-1-8-оксида, син-изомер

В течение 16 ч при окружающей температуре перемешивают смесь t г бро« мированного производного по прйме" ру 1 Q) 0,18 г 2-амино 4"меркапто1.,3,4-тиадиазола и О, 12 г бикарбоната калия в 10 мл днметилформамида.

Растворитель выпаривают под ваку. умом и остаток растворяют в метиленхлориде. Раствор промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния, затем раствор концентрируют до объема 5 мл. Далее осуществляют обработку на хроматографической колонне с снликагелем (25 г). При помощи элюнрования смесью этнлаце38 б тат/гексан 90-10 (о/о) получают 1 г искомого продукта.

Ь). СИ 40.803.

В течение 45. мин при 20 С перемешивают смесь 0,55.г продукта, полу ченного sso йримеру „2в, и 6 мл трифторуксусной кислоты. Смесь концент рируют под вакуумом до объема 3 мл, 1ратем осаждают добавлением простого эфира. Твердое вещество отделяют и сушат над фосфорным ангидридом. Получают 0,39 г искомого продукта.

ЯИР-спектр: 1Н с 8.5 рра (NHCORÄR

iJ ** 9 Гц) - 6Н с 6,5-8,5 ppm (2NH<, 2 СООН, М) - 1Í с 6,90 ppm (Н-тиаэол,С) - 1Н .с 5,97 ррш (Ну, М)1Í а 4,96 ррш (Н, Д,3 4НЕ) - 1Я с 4,45 ррш (СН З, А системы АВ, Х * 13 Гц) — 1Н с 3,90 ррш (СН2$, В системы АВ,)АЗ 13 Гц) - 2Н с

3,85 ppm (CB 8- О, ш.c.) - 6Н с

СН, 1,45 ррш (-С С) СН

П р и и е р ы 3-5. Действуют как в примере 2а), исходя из бромсодержащего производного из прнйера

1о), варьируя вид используемого тнола.

Осуществляют удаление защитных групп .полученных продуктов, как ука эано в примере. 2р) получают различные соединения формулы (X), сведенные в табл.

Г 3

3 40.804 ц

НФшмеэ Внфр продукта R

ЯИР-спектр й, 1Н с 8,46 ррш (УНСО, Д, Х = 9 Гц)

4Н с 8,5-10 ррш (НН2, 2 C00H) - 1Н с 6 83 ррш (Н тиазол, С) - fH c

5,96 ррах (Н, Дц, 8 9 Гц, Jz

4 Гц) - 1Н с 4,93 ррш (Н, Д,J

4 Гц) - 1Н с 4,60 ррш (СН18, А системы АВ, ) э 13 Гц) - 1й с

4,05 ррш (СН 8, В системы АВ аз

13 Гц) - 2Н с 3,81 ppm (СН3,8-ь0 ,СН

iit.ñ.(- 6Н с 1,42 ppm) - С С).

СН3

11! 4338

Продолжение табл. 1

ЯМР— спектр.N NH нЗ-нн

4 40 ° 805 но ЗФ) 5 40.953

lIewee аатфу продукта

1Н с 8.43 ррш (NHCO, Д, 3 = 9 Гц).

Пример 6. 7-(2-(2-Амино-41 ., иазолип)-2-(карбокси-1-циклобутил1 И " оксиимнио) ацетамидо) -3- (3-окси-2-re- 35 ридинилтиометил - З-цефем-1-S-окснд-4. карбоновая кислота, син-изомер (СН 4f646).

HO . ао

R1,+ Ró (СН ) ) Я а) 7-(2-(2-Тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-тре гичн.-бутилоксикарбо45 нйл-1-циклобутилоксиимино) ацетамидо (.

3-бромметнл-3-цефемкарбоксилат-4, третичн,-бутрп-1-S-оксида, син-иза -, . ер R + Кт (Сн ) В раствор 4,4 г хлоргидрата 7"

В Ю амино-3-бромметнл-3-цефем-4-карбйскпата-третичн. -бутил-1-S-оксида в 70 мл безводного метиленхлорида добавляют в атмосфере азога

1,5 мл триэтиламина, 5,1 г 2-(2-три" тилдмино-4-тиаэолип)-2»(1-третичн.— бутоксикарбоннл-1-циклобутилоксиимина)уксусной кислоты, син-изомера

2,4 г дициклогекснлкарбодиимнда и

7Н с 8-10 ppm (NH тиаэол, 2NHi, 2 СООН, ш.с.) — 1Н с 8,45 ррш (NHCO

Л, = 9 Гц) — 1Н с 6,85 ppm (Н тиазол, С) — 1Н с 5,97 ppm (Hg, ДД, 31= Гц, J = 4 Гц) — 1Н с 4,95 ppm (Н, Д, J = 4 Гц) — 1H с 4,30 ррш (СН2$, А системы АВ, 1д = 13 Гц)

1Н с 3,90 ppm (СН 8, В системы AS, 13 Гц) — 2Н с 3,85 ppm (СН 8-вО

СН

m.ñ.) — 6Н с 1,45 ppm (-С С

3

5Н с 9.0 ppm (2 СООН, NH2, ОН И)

1Н с 7.87 ppm (Н6 пиридин, M) — ÇH с 6,95 ppm (Н4 и Н> пиридин, Н тиазол, М) — 1Н с 5,95 ppm (Н7ф lQф

Je= 9 Гц, J = 5 Гц) - 1Н с 4.95 ррш (Н, Д, y = 5 Гц) — 1H с 4,60 ppm (СЙ28, А системы АВ, Jgg = 13 Гц)

ЗН с 3,80 ррш (СН Б-эО и СНфЯ, В системы АВ, И) — 6Н с 1,45 ррш

3 (-С С) .

1. т

f О, 1 r 1-оксйбензотриазола. Смесь .пе-. ,ремешивают в течение 1 ч прй окру кающей температуре, затем выделяют фильтрацией образовавшееся дицикло гексилированное соединение, а раст» вор концентрируют до объема 20 мп под вакуумом.

Далее раствор обрабатывают на хроматографической колонне иэ силикагеля (150 г). При помощи элюированкя смесью гексанэтилацетат

40-60 (объем/объем) получают после выпаривания растворителя 4,8 г искомого продукта.

ЯИР-спектр:.1Н с 7,90 ррш (ИНСО, Д,J -9 Гц) — 15H с 7,26 ppm (ароматические Н, С) — 1Н с 6,97 ррш (NH-тритил, ш.с.)- 1Н с 6,65 ррш (Н тиазол,С) — 1Н с 6,18 ppm (Н7, ДЦ, 3 9 Гц, 7 = 4,5 Гц) — 2Н с

3,4 ррш (СН З-+О, ш.с.) — 6Н с 1,5-

2,6 ppm (циклобутнл, М) - 9Н с (:ООН вЂ” бн,, С)- 9Ис нз

40805 40953

41646

40804

40765 40803 а 3

Вид бактерий

Pseudomonas

Ж. 112 Pseudomonas

8203

256 512

256 256

16 16 3

1,36 ррт 500$ — Щ g бКВ

g). 7-(2-(2-Тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-третичн.-бутоксикарбонил1-циклобутил-оксиимино)-ацетамидо) †;

3-(3-окси-2-пиридинилтиометил)-3 цефем-4-карбоксилат-трет.бутил-1-Sоксида, син-изомер.

В раствор 0,164 г 3-окси-2-меркаптопиридина в 6 мл диметилформамида добавляют 0,128 г бикарбоната калия, а затем 1 r бромсодержащего производного, полученного в примере 6a).

Смесь перемешивают в течение 16 ч при окружающей температуре, затем сливают в 50 мл ледяной воды. Осадок из. влекают и промывают водой. Твердое вещество растворяют в метнленхлориде, раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют до объема 5 мл.

Затем осуществляют обработку на.хро"

-матографической колонне с 20 г силикагеля. При помощи элюирования смесью гексан-этилацетат 40-60 (объем/объем) получают 0,85 r искомого продукта.

e) СИ 41646.

При окружающей температуре выдерживают в течение 45 мин раствор

0,8 г продукта, получейного в при мере 68) в 8 мл трифторуксусной кислоты. Раствор выпаривают до сухого состояния под вакуумом и .остаток растирают с простым эфиром. Твердое вещество извлекают и сушат под вакуумом в присутствии фосфорного ангидрида с целью получения 0,5 г искомого продукта.

ЯИР-спектр: 1Н с 10,40 ppm (ОН, ш.с.) — 1H с 8,70 ppm (ЯНСО, Д, Л 8 Гц), 1Н с 7,80 ppm (Нь пиридин, Ц, 3 5 Гц) - 2Н с 7,10 ppm (ИН ш.с.) - 2Н с 6,95 (Н4 и Нз пи" ридйнр M) — 1H с 6,80 ppm (Н тиа эол, С) — 1Н с 5,90 ppm (Нг, ДД, J1

114338 lO

" 8 Гцр я 5 Гц) - 1Н с 4,95 ppm (Н., Д,3 = 5 Гц) - 1Н с 4,65 ppm (CH S, Д, 3 = 14 Гц) — ЗН с

3,80 ppm (CH

4 4Н с 2,40 ppm (СНС .---СООН, М)

Сн

2Н с 1,90 ppm ().

Продукты формулы (Х) исследуются

1 с целью изучения их фармакологических свойств, а более точно - их бактериостатического действия.

Бактериостатическое действие в пробирке определялось в твердой среде методом разбавлений. Полученные

15 результаты выражаются в минимальных подавляющих концентрациях (МПК мгlмл) ,и относятся к различным видам энтеро ;бактерий и Pseudomonas.

В качестве сравнения приводятся также результаты, полученные для двух близких продуктов f2) а именно

:7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбокси. метоксииминоацетамидо1-3-(2-пири?5 дилтиометил1-3-цефем-1-S-оксид-4карбоновая кислота.син-изомер

Н „АНТ М gAP« 11.СР1

Н Н ООН (соединение А) и 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- триазол1,2,4,3-илтиометил)-3-цефем-1-S-оксид-4-карбоновая кислота, сии-изомер .

1 ю -h-яя Ф .

OC > ОО„

40 (соединение В)

В табл. 2 представлены минимальные составляющие концентрации исследуемых соединений (мгlмл). Эти

45 ,результаты показывают активность продуктов цефалоспоринового ряда к видам бактерий, которые в общем случае мало чувствительны к антибиотикам семейства цефалоспоринов, а именно Entezobacteries u Pseudomonas.

Таблица 2

1114338

Продолжение табл.2.! 2

7 8 9

Pseudomonas

526

16 16 ) 256 512

Pseudomonas

А. 22 IP

16 32 ) 256 512

Pseudomonas

103 IFE

16 16 )256 256

Proteus t 510

0,125 40,125 0,125 с0,125 40, 125

0,25 0,25

Serratia

RL 72.

32 8

Entегоbacter

P 99

16 32

Редактор Н. Швыдкая Техред Т,Фанта Корректор С. Шекмар

Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6648/47

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

В отличие от продуктов А и В продукты формулы (I) проявляют ак- 25 тивность к видам Pseudomonas, хорошую активность к Entегоvacter, а также обладают равной с соединениями А и ф активностью к Proteus, Serratia,.Eseheriehiacoli.

30 В то же время, испытания, проведенные на животных, не дали никаких признаков токсичности исследуемых продуктов. !

Такии образом, эти продукты могут быть использованы в качестве анти;биотиков в медицине или ветеринарии.

Их можно также использовать против любых бактериальных инфекций в чув-! ствительных к этим соединениям ис- 40 точниках.

Фармацевтические композиции реализуются в виде смесей, содержащих соединения (I) в форме кислоты или, ког1 да их растворимость не достаточна, в форме соли.

Такие фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими и могут находиться, в форме табле ток, пилюль, гранул, мазей, кремов, гелей или препаратов для инъекций.

Дозы могут варьироваться в широких пределах, в частности в зависимости от вида и серьезности инфекции, а также в зависимости от способа применения. В общем случае для взрослого пациента при применении в виде инъекций эта доза изменяется .в пределах 0,250 — 4 r в день. Например, можно приготовить ампулы для инъекций, содержащие:

СМ 40.953, г 1

Вода для инъекций, мл 5

Достаточное количество карбоната натрия с рН вЂ " 6,5