Платино ( @ )-диаминовые комплексы,проявляющие противоопухолевую активность

 

ПЛАТИНО (IV)-ДИАМИНОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ.

Платино

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕПЬСТБУ

Y .,-СНг — I

А. . Pt.

СН2 ЗН2 1 С1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3315399/23-04 (62) 321/401/04 (22) 10.08.81 (23) 23.12.80 (31) 80000032 (32) 03.01.80 (33) NL (46) 23 ° 10.85. Вюл. Ф 39 (72) Эрик Ян Вултен и Франкос Вербек (NL) (71) Нидерландзе Сентрале организати Фор Тегепаст-Натурветеншаппелийк

Ондерцоек (NL) (53) 547.259.2(088.8) (56) 1. Cancer Research. 30, 1970, 1799-1802.

2. S. Chem. Ed. 54 (12), 1977, . с. 739.

3. Jnorg. Synt. VIII, 1977, 242-244.

4. Там же, с. 236-238.

5. Jntroduction 14, Screeming

data summary interpretation and

outl.ine of current screen. Drug-EvaluatTon Brauch, NationaL Сапеег

Institut.e Hetheso La, Иаецу Land, 20014, 1977.

„„SU, 1186617 А (51)4 С 07 Р 15 00 А 61К 31/ 295 (54) (57) ПЛАТИНО (IV) -ДИЛИИИОВЫЕ

K0NIlIIEKCbl, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЪ. (57) Платино (IV)-диаминавые комплексы общей формулы где а) А — циклогексил, изо-пентил;

Y — ОН или CL;

Х вЂ” C L или SOq; б) А — циклопентил;

Y — ОН или CL.

Х= CL; в) А вЂ, циклобутил;

Y- Cl.

Х- CL3 проявляющие противоопуколевую активность.

1186617

И:,обретение относится к новым

/ п?}а тип о (1V) -диаминовым компле к сам, прояьл??ющ?гм противоопухолевую активность, которые могут использоваться для лечения раковых эаболе?}ани?! типа злокачественных новообразовапий.

Известно, что комплексы платины и диаминов, как на основе двухвалентной, так и четырехвалентной плат?}н} }, могут применяться для лече (11.

Известно применение цис-платинодиами}}дихлорида для лечения рака (21.

I1. ?атH! Iot! I Ie соединения обладают ьи: с ектром действия в качеств: р }:}вс}.}}?ухолевьгх веществ, но опп им }к}т существенные недостатки, eiI.ÎÎC?IIIÎCòH тОКСИЧНОСтЬ ДЛЯ ПОЧЕК.

?1ля устранения токсичности для по«п?с предлагаются сочетания цис-злат:?но,!иаминдихлорида с другими веще-! тв.}}}}! и}?и при использовании больших ксп}?! ?оств ж?щкости или другие тех«н ?! скис: приемы для промывания 25

IIO×e! К .

11е:.}} ?! }ос}хотения — изыскание

:,e ."I»! С КС НЫХ СОЕдИНЕНИй ПЛа.Ч) .: высокой противоопухоле}!,)I1 ! } в!}ос ьк} !t НИЗКОИ ТОКСИЧ"

}}ос. »}1 . к;;;;}н;}ые сво??ства определяются с руктур}}?! новых химических соедине}!!!и с}г шеи формулы

40 г},ик.}?с}гекс?}л, иэо-пентил,, ОН или 01;

CI или 804, циклопентил;

И1 или С1; 45 ! циклобутил;

C1 с, 1 .

?де «) Л

Х б) Л

Х в) Л

;;.i мп }с .к с}}Фыс соединен??Я обще?! Фор- 50

I!ó III,I по:}уч}нвт и з?сестнь}м спос:обом, с:I}!!!!Ic!I } которому сначала получают соег!и}}е}}?}?! платины (11), которое затем }}рс}в?}ащают пр!.! помощи окислителя н соответствующие соединения. 55 и.? I !"}}Иы (IЧ) .

Сое;}пнение платины (11) общей форму.}ы пи»-1.,1 t012 где 1 — диамин (бидентатный лиганд) в комплексе получают согласно известному способу 3 1.

Из амина сначала получают ди-HCI.— соль, которую растворяют в воде, после чего прибавляют эквимолярное количество K2PtCL . Смесь нагревают

О до с)5 С и прйбавляют зквимолярное количество NaOH в воде с такой скоростью, чтобы сохранялось рН около 6.

Образующийся осадок светло-желтого цвета отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Полученный продукт очищают перекристаллизацией из диметилформамида (ДИФ). Цис-LPtC1 (II) обрабатывают газообразным хлором до получения цис-LPtCL (IV) и

1 окисляют перекисью водорода (30X.-ной) до цис-LPt(OH)2 CL2 (IV) . Превраще-ние в цис-LPtC I. q(IV) известно P4).

Цис-LPtCl2 суспендируют в воде и окисляют пропусканием через суспенэию хлор-газа в течение 1 ч при

70-75 С, затем продувают воздухом, чтобы удалить избыток хлора (при

70 С, 5 мин). Смесь охлаждают, про— дукт фильтруют, промывают водой и высушивают под разряжением.

Окисление ??ис-LPt(OH)AC(2(IV) осуществляк?т путем кипячения суспензии цис-ЬРСС1.2(11) в течение 0,5 ч с избытком ЗОЖ-ной Н О . Суспензию охлаждают водой и высушивают под разряжением.

Превращение цис — 1,Рь(ОН)}Сс (IV) до цис — LPt01,?(1Ч) г?роводят при нагревании суспензии ?JHc-LPt(OH)2 С12 (1Ч) в течение 5 мин при 100 С с концентрированной соляной кислотой.

Пример 1. цис-Дихлоро-транс-диг?щрокси-1,1-бис-(аминометил)-циклогексанплатина (IU) формулы !

1,2 г цис-Дихлоро-1,1-бис-(аминометил)-циклогексанплатину (11) суспендируют в 5 мл дистиллированной воды, затем прибавляют 25 мл 307.-ной перекиси водорода. Перемешивание осуществляют 0 5 ч г?ри комнатной температуре, затем 1 ч при кипячении с дефлегмацией. Сусг}енз?}ю охлаждак}т и твердое вещество отфильтровывают, 3 1 18661 промывают водой и высушивают под разряжением.

Получают светло-желтое твер, ое вещество 0,45 г (34,67).

Вычислено, 7.: С 21,73; Н 4,56;

N 6,33; Pt 44,11; С1 16,03.

Найдено,X: С 21,78; Н 4,54;

N 6,21; Pt 43,98; Ci 15,85.

ИК-спектры (CSI): Pt-Cl 332 см

Pt-О 545 см t0

Пример 2. цис-Тетрахлор-1,1"

-бис-(аминометил)-циклогексанплатина (IV) формулы

С1

СН, %g< l С1

Р(.

СН2 — NHg С1

С1

Комплекс получают аналогично примеру 1, исходя из 1,5 r цис-дихлор-2,2-диэтил-1,3-диаминопропанплатины (II) .

Выход 0,95 г (587).

Вычислено, 7.: С 19,54; Н 4,69;

N 6»51; Pt 45»34; Cl t6»48 °

Найдено, 7: С .19,62; Н 4,8;

N 6,3; Pt 45,5; Cl 16,4.

ИК-спектр (СЗХ): 343 см; Pt-О

542 см .

Пример 6. цис-Тетрахлор-1,1-бис-(аминометил)-циклогексаплатина (IV) формулы

С1

СН2 Жнъ 1 с1

Pt

CH — Ы1Г1 С1

1

СН2 Инъ 1 С1

Р1

СН ЫН, 1 С1

С1

1,2 цис-дихлор-1,1-бис-(аминометил)-циклогексанплатины (II) суспендируют в 15 мл дистиллированной воды.

Затем суспензию нагревают до 70 С, после чего при перемешивании в течение 1 ч пропускают газообразный хлор.

Избыток хлора-газа удаляют пропусканием воздуха через реакционную смесь (температура 70 С) °

Реакционную смесь затем охлаждают и отфильтровывают твердое вещество1 промывают водой и высушивают под раз- 30 ряжением. Выход желтого твердого вещества 0,9 r (637).

Вычислено, 7.: С 20,05; Н 3,79;

N 5,85; Pt 40,72.

Найдено, 7: С 20.20; Н 3,74;

N 5,88; Pt 40,90.

Н-ЯМР-спектр в DMCO — dg (Вариант

Т-60): СН> (кольцо) 1,35 ч. на млн.;

СН(МН2), ч.на млн.: 2,23; 6,30; 6,80;

7,27 (Относительно ТМ). 40

ИК-спектр (CSI): Pt-Cl 332-350 см

Пример 3. цис-Тетрахлор-2,2-диэтил-i,3-диаминопропанплатина (IV) формулы

С1 4s

СН3 — СН2 СН2 — ЗН l С1

С И ! СН3 — Сн СН вЂ” МН2 1 С1

Этот комплекс получают аналогично 0 примеру 2, исходя из 1,6 r цис-дихлор-2,2-диэтил-1,3-диамино-пропанплатины (Х1) .

Выход 1,5 г (797).

Вычислено, 7: С 18,00; Н 3,88;

N 6,00; Pt 41,76.

Найдено, 7: С 18,25; H 3,90;

N 6,32; Pt 41,21.

7 4

Н-ЯМР-спектр в И!СО-d (l àðíàíò

Т-60): CHg(Cg Н ): О, 73 ч на млн.;

СН(С " ): 1,23 ч. на млн. (Относительно ТМБ). СН „(МН ) 2,20 ч. на млн.; ХЯ ч на мин.: 6 18; 6 70;

7,15 (Относительно TMS).

ИК-спектр (CSI): Pt-Cl 343 см

Пример 4. цис-Тетпахлор-1,1-бис-(аминометил)-циклобутанплатина (IV) формулы

Продукт получают аналогично примеру 2. Исходя из 1,4 г цис-дихлор-1,1-бис-(аминометил)-циклобутанплатины (II), выделяют 1,2 г (88X) целевого продукта.

Вычислено, 7: С 15,98; Н 3,13;

N 6,21; Pt 43,25.

Найдено, 7.: С 16,06; Н 3,07;

N 6,23; Рг. 43,55.

Н-ЯМР-спектр в DMCO-d 6 (Вариант

T-60): СН-(кольцо): 1 82 г на млн.;

СН-(NHg)» ч на млн. 2,40; 6,30;

6,78; 6,30 (Относительно ТМЯ).

ИК-спектр (СБТ): Рt-CI 350 см

Пример 5. цис-Дихлор-транс-дигидрокси-"2,2-диэтил-1,3-диаминопропанплатина (Щ формулы

ОН

СИЗ С ъ2 rÑH, ЪН 7 ) 01 (Д-1 — („К CH H l

3 2

1186617 цис-Дихлор- гр анс-дигидрокси-1, !— бис-(аминометил) -циклогексанплатину (1<7) получают аналогично примеру 1, после чего к образовавшейся суспензии прибавляют соляную кислоту. После нагревания в течение 5 мин при 95-100 С реакционную смесь охлаждают, продукт отфильтровыва. от и промьпзают водой.

Как II-Я!

Пример 7. цис-Тетрахлор-1,1-бис-(аминометил)-циклопентанплатина (l.V) формулы

С1

Г п2 2

pt — СН вЂ” Х i l C

С1

Ii<>brrr3Je1;< r.ое со< д<ннепие получают

:1>1;3 1< r Ir rrit> Ir!>Jri repy 2, исходя из ! 6:;., .<с -дихлор — 1, 1-бпс-(аминя>метил) .-цик>1О 1 н1 11 платины (II) .

Вьгr

6 с>2; P; < 94. . 1: rgIeErО, %; С 18,20; Н 3,«8; !! 6 >09; Vt 42,11.

П-Я. !! -с.пектр в ВМСΠ— d (Вариант

Т-6i!j: CH (цикл) 1,50 ч на млн;

СН (! Н,j ч на млн.: 2,23; 6,33;

6, 80; 7, 20 (Относитс льно Т!!Б), И! — сиer;rp,CSI) Pt-CL 342 см

П р <1 и с р 8. цис-Дихлор-транс—;си<;,;,р,>ксп — 1, 1- .1>. -(аминомети>.)—

-циклоп<:Iiòÿrrï>rëòèrrrr (IV) формулы

0Н

I;ом<>лексное соединение получают си<ало;" <но примеру 1, исходя Н3

1,2 г ц><с-ди::лор-1,1-бис-(аминоме 1 и:Ej Iси1< попе нт<1нплатины (II) . Выход целевог<> продукта 0,6 г (477.). !

11<<исл< но, %: С 19, 63; Н 4, 24; !! 6,5 ; Pt 45,56, С1 16,56.

Найдено, %: С 19,54; Н 4,11;

N 6.66; Pt 45,57; С 1 16,49.

ИК-спектр (CSI): Рс- 1 330

345 см ; Pt-О 540 cM .

lI !> 11 м е р 9, цис-Сульфато-тр,<и<1 вЂ,>ихлср-1,1-бис-(аминометил)—

-циклс гексанплатина (Щ формулы

1 г те3 рахлор-1, 1-бис — (аминоме— тил) -циклогексанплатины (IV) суспсндируют в 40 мл дистиллированной воды.

К -успензии добав ют 0,62 г Agzs04 и нагревают в течение 8 ч в темноте

О при 50-55 С. После охлаждения образовавшийся хлорид серебра отфильтровывают и продукт промывают дистил— !

5 лированной водой (25 мл). Чистый фильтрат концентрируют под пониженным давлением.

Вес желтого порошка 0,9 г (85%).

ИК-спектр (в KPr): S — О !130 см "

20 (очень сильн.); Pt 0 585 см (спнглет).

Вычислено, Е + ÇH.,О: С 17,21;

Н 4,33; N 5,02; О 20,06; S 5,74.

Найдено, 7.; С 17,3; Н 4,1: !! 5,1;, 25

О 20,1; 8 5,5.

Спектр Я! П (II) в 13ИСО-<1 с- (Вариант

Т 70), IID отношению к PIIS, ч на млн.:

CHg (в кольце) 1, 4; CII (!«Н z) 2, Z

NH1 7,7.

Пример 10. пис Сульфато-транс-дихлор-2,2 -диэтил-1,3-лиаMH нопропанплатины (1Ч) формулы

1.4 г тетрахлор-2,2-дизтил-1,3-ди40 а"инопропанплатины (1Ч) суспендируют в 30 мл дисти><лированной во;IJ.I. К суси<. . н:3;rrl добавл!rro r 0, 9 г A „z SO 4.

В тс.ление 22 ч смесь перемешива<от в темноте при комнатнои температуре. Образующийся хлорид серебра отфильтровывают и продукт промывают дистиллированной водой (25 мл), После выпаривания чистого фильтрата под пониженным давлением получают 1,2 г целевого продукта.

ИК-спектр (в KBr: Pt-О 585 см

Вычислено, % + 2Н 20: C !5,91; !

>! 4,20; N 5,30; Pt 36,93. !

Найдено, !: С 15,9; H 4,5;

N 5,3; 36,7. Н!Р-сспектр (Н ) в fl О (Вариант

Т-60), относитель*. .o натриев ой соли триметилсили 1-пропансульфоновой кис1 t86617

Продолжение табл. 1

283

230

3 Ь Е 8

229

207

250

7 L Е 6

8 LE 20

257

186

L Е 6

LE 12

233

225

LE 21 с

Ь Е(цис-ДДР) 8

183

20 ц Дцр

121

То же

229

t71

138

436 е

188

t5G

10

Таблица 1

Таблица 2

186

8/10

9/10 цис-ДДН

214

13 лоты ч на млн.: СН (этил) 0,85;

СН2(этил) 1,37; СН (МН, ) 1,9-2,9;

О (Д20) 4,75.

Пример 11. цис-Сульфато-транс-диокси-1 1-бис-(аминометил)-циклогексанплатина (IV).

1,3 r цис-дихлор-транс-диокси-1,1-бис(аминометил)-циклогексанплатины (ZV) суспендируют в 40 мл дистиллированной воды, затем к суспензии добавляют 0,9 г А8 БО .

Смесь нагревают в течение 5 ч при

60 С и затем в течение 7 ч при 100110 С (в темноте). Образующийся хлорид серебра отфильтровывают и продукт промывают дистиллированной водой (20 мл). Чистый концентрат концентрируют под пониженным давлением.

Выход желтого поршня 0,9 (65%).

ИК-спектр (в KBr): S-О 1120 см " (очень сильн. ), Pt -О 6 I 8 см (синглет ) .

Вычислено, %:С 20,56: Н 4,31;

N 5,99; О 20,54; S 6,86.

Найдено, %: С 20,3; Н 4,2;

N 5 9; О 20,6; S 6,9.

Н -SIMP-спектр в Д20 (вариант

Т-60), относительно натриевой соли триметилсилил-сульфоновой кислоты, ч на млн.: СН2(в кольце) 1,43 (шир.)

CH 2(NH2) 2, 47: (шир. ); ОН -H 20/Ä 20

4,73.

Обширные исследования показали, что предлагаемые соединения обладают высокой терапевтической активностью против рака. По сравнению с известным комплексным соединением платины применяемым для борьбы с раком типа цис-диаминодихлорплатины (ДДР), предлагаемые соединения обладают низкой токсичностью или даже совершенно не токсичны дляпочек.

Противоопухолевая активность (оценивалась на мышах ВДР-1) показана в табл. 1. цис-ДДР L Е 10

CI Ь) 1 L Е 16

1 2 3 4

1 ЬЕ 12

2 ЬЕ 12

4 Ь Е 8

5 LE 48 цис-Диаминдихлоридплатина (ZZ)

Ь с

L Е = L — 121Р димфоидная лейкемия.

Разновидность димфоидной лейке35 мии 1-1210, устойчивая относительно цис-(ЩР.

Период выживания обработанных (Т) мьппей относительно необработан40 ных (С) мышей; терапевтическая активность значительна при Т/С = 125.

Четыре из шести мьппей вылечены.

Одна из шести мышей выпечена.

Три из шести мышей выйечены.

Процентное содержание азота мочечины в крови (AMK) после введения комплексов платины (на крысах) дано в табл. 2.

l i 8F)617

Продолжение табл. 2

Продолжение табл.2

1/10

O/10

0/10

0/10

О/10

О/10

45

0/10

0/1O

1/9

0/10

Метод определения нефротоксичности заключается в определении содержания азота мочевины в крови: величины АМК ) 30 мг 7 принято считать показателем нарушения функции почек, вызванного лекарственными препаратами.

0/10

С/10

0/10

О/10

Составитель О. Смирнова

Техрец С.Мигунова Корректор Б. 1ирняк

Редактор ll, Гунько

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Заказ 6501/27 Тираж 353 Подписное

ВН1!ИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытии

113035, Москва, il(-35, Раушская наб., д. 4/5