Способ получения производных уразола

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЗОЛА общей формулы VN- / ж-N Hzd-Hd-HjC dHf-CH V / о где R - группа СН--СН-СН или метилрадикал ,о отличающийся тем, что соединение общей формулы Е, О .Л О / / H-N W Н где R - водород или метилрадикал, подвергают взаимодействию с зпихлоргидрином при температуре от 80®С до т.кип. реакционной смеси в среде полярного апротонного растворителя в присутствии бромида тетраэтиламмония с последуюпрш дегидрогалогенированием гидроокисью натрия при 4050С и вьщелением целевого продукта . оо so 00

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУВЛИК,SU„„11 2 ? А

3 С 07 D 249/12 А á1 К 31/41

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

К ПАТЕНТУ где R — группа СН -СН-СН или метил2 / я радикал, о отличающийся тем, что соединение общей формулы (21) 3381945/23-04 (22) 20. 01. 82 (31) P. 31 02 373. 8 (32) 24.01.81 (33) ФРГ

-(4б) 07. 10.84. Бюл. Р 37 (72) Герберт Фишер, Бригитте Хазе, Гинрих Иеллер, Ганс-Кристоф Вильк и Ульрих Цейдлер (ФРГ) (71) Хенкель КГаА (ФРГ) (53) 547.791.07(088.8) (56) 1. Патент СССР по заявке

У2990883/23-04, кл. С 07 Э 251/34, 1980., (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЗОЛА общей формулы

R . I

,Г,»

Б — Ж

/ и 0-Ж-Н С

2 2

áÁ-СБ-(Е г, 2

О О

0 3 0 IL I

3 Ж

Н Н где R — водород или метилрадикал, подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином при температуре от 80 С до т.кип. реакционной смеси в среде полярного апротонного растворителя в присутствии бромида тетраэтиламмония с последующим дегидрогалогенированием гидроокисью натрия при 4050 C и выделением целевого продукта.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1.:.",."."",, ..;, д

Радикал, R1

,/ ./

М вЂ” Б

H Е

1 1118

Изобретение относится к способам получения новых соединений, обладающих цитостатической активностью, в частности к способам получения производных уразола. 5

Известны производные изоциануровой кислоты, например диглицидил 2,3диоксипропилизоцианурат, которйй также обладает цитостатической активностью (11 . го

Целью изобретекия является получение новых соединений, обладающих ценными цитостатическими свойствами и превосходящих структурные аналоги по активности в количественном от- 15 ношении.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции взаимодействия Й -содержащего гетероцикла с эпихлоргидрином способом по- 20 излучения производньк ураэола общей формулы

3!

iil3i

И вЂ” И 30

Н,С -НС-Ег((Н2- СН-(Нг l l

О О

35 где R — группа -СН -Сн-СН нли метил2 .2 заключающимся в том, что соединение 40 общей формулы. где Кг — водород или метилрадикал, подвергают взаимодействиго с эпихлор0 гидрином при температуре от 80 С до температуры кипения реакционной смеси в среде полярного апротонного 55 растворителя в присутствии бромида тетраэтиламмония с последующим дегидрогалогенированием гидроокисью нат287 2 рия при 40-500С и выделением целевого продукта.

П р и м, е р 1. Смесь 15 2 r (О, 15 моль) уразола, 0,4 r бромида тетраметиламмония,.0,5 г бензалкона

А (торговый нродукт; смесь 80Х хлорида октадецилбензилдиметиламмония и 20Х хлорида гексадецилбензилдиметиламмония) и 416 r (4,5 моль) эпихлоргидрина нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь, имеющую температуру

117 С, охлаждают и к получаемому о раствору добавляют 28,8 г (0,72 моль) порошковой гидроокиси натрия, после чего смесь перемешивают при 45 С в течение 6 ч. Затем осадок отсасывают на фильтре, раствор упаривают досуха при 40 С под пониженным давлением, остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и получаемый раствор подвергают хроматографии на колонне, содержащей силикагель, с применением смеси метиленхлорида с метанолом (95:5) в качестве элюента.

Получаемые фракции соединяют после проведения контроля тонкослойной хроматографией. Вторую фракцию (вещест-. во с вторым по величине значением

К„) упаривают и получают 1,5 г

1,2,4-триглицидилураэола, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 93-94 С. Эпоксидное число: 17, 1 (найдено), 17,8 (рассчитано).

Пример 2. 1,2-Диглицидил-4-метилуразол.

Смесь 8,5 г (0,074 моль) 4-метилураэола, 0,17 г бромида тетразтнламмония и 230 мл (2,95 моль) эпихлоргидрина перемешивают при 80 С в течение 4 ч. Раствор охлаждают и последовательно добавляют 65 г молекулярного сита размером 4А и 24 г 50Х-ного натрового щелока (0,3 моль), после чего. смесь перемешивают при

40-50 С в течение 3 ч. Отсасывают, о фильтрат упаривают .и светло-желтый твердый остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 4,5 г (27% теории) белых кристаллов с т.пл. 90 С, содержащих 14% эпоксидного кислорода (рассчитано: 14, 1%) .

Пример 3. Цитостатическую активность новых соединений исследуют на мышах. При этом соединения свеже приготавливают в виде водного 1%-ного

1118287 4 от дозы активного вещества сведены в таблице. раствора для впрыскивания непосред- ственно перед применением. Мышей инфицируют видом опухоли P 388 (лейкемия; внутрипарэнтерально 10 клетки/мышь) °

Определяют среднюю длительность переживания инфицированных животных контрольной группы, т.е. животных, которым не давались активные вещества. Другим животным, инфицированным 10 тем же образом, что и животные контрольной группы, дают активные вещества и затем также определяют среднюю длительность переживания этих животных. Полученные при этом данные сравнивают с данными по средней длительности переживания животных контрольной группы с тем, чтобы определить процентную степень продления переживания. 20

Данные по процентной степени продления переживания в зависимости

Степень продления средней длительности переживания животных

Доза активного вещества, мг/кг

Активное вещество по примеру

298

210

Диглицидил-2,3-диоксиизоциайурат, (известный) 203

Заказ 7290/45 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Г. Коннова

Редактор Н. Егорова Техред З.Палий Корректор А. Ильин