Способ получения аминопроизводных пиридазина или их солей с кислотами

 

Способ получения аминопроизводных пиридазина формулы г RI-{ -NH-€H2-av f o, N-N где R - 2-тиенил, 3-тиенил или даклогексил; RZ - водород или С -алкил, или их сол.ей с кислотами, отличающийся тем, что хлорпроизводное формулы Ri4 -С1,. N-N где R и Rj имеют указанные значения подвергают взаимодействию с избытком амина формулы S . NH2-CH2-CH - Qo. в среде спирта при температуре кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт в свободном или в виде соли с кисло00 той. со 00 4ik сл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

PECr1YSJIHH

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ "

К ПАТЕНТУ г

Ri y y Cl, И вЂ” Х

ХН;СН,— СН-m 0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3694357/23-04 (22) 23. 01. 84 (31) 8301029 (32) 24.01.83 (33) FR (46) 30.10.85. Бюл. В 40 (71) Санофи (FR) (72) Жан-Поль Кан, Катлеен Бизьер и Камиль-Жорж Вермут. (FR) (53) 547. 852. 2 867. 4. 07 (088. 8) (56) Патент Франции У 2141697, кл. А 61 К 27/00, опублик. 1970.

° Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 429-430. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ. (57) Способ получения аминопроизводных пиридазина формулы 2

R,,i i ЪН-СН2 — СН2 — О, /

N N

„„SU„„1189345 A

С 07 Р 409/14; 413/12

413/14 // А 6i К 31/50, 31/535 где R, — 2-тиенил, 3-тиенил или циклогексил;

Bодород Н С алкил или их солей с кислотами. о т л и— ч а ю шийся тем, что хлорпроизводное формулы где R, и R, имеют указанные значения подвергают взаимодействию с избытком амина формулы в среде спирта при температуре кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт в свободном или в виде соли с кислотой.

1189

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, конкретно к способу получения новых аминопроизводных пиридазина или их солей с кислотами, оказывающих действие на центральную нервную систему.

Целью изобретения является получение новых аминопроизводных ряда пиридаэина, обладающих улучшенной серотониномиметической активностью, холиномиметической активностью и повышенной способностью тормозить активность моноаминоксидазы.

Пример 1. 3-Морфолиноэтиламино-4-метил-6-(2-тиенил)-пиридазин дихлоргидрат (СМ 30387) .

a) ?--Окси-2-метил-3-(2-теноил)—

-пропановая кислота.

Нейтрализуют 70,4 r пировиноград- 20 ной кислоты 20 -ным раствором гидроокиси калия, перемешивая и охлаждая, затем добавляют 101 г 2-ацетилтиофена. Потом добавляют раствор

56 г гидроокиси калия в 1600 мл метанола.при перемешивании, после этого оставляют смесь в холодильнике в течение 4 дней.

Подкисляют раствор при помощи !

Он. серной кислоты до рН 3-4. Фильт 30 руют осадок сульфата калия и выпаривают метанол на водяной бане в вакууме. Подкисляют остающийся раствор при помощи 10н. серной кислоты и добавляют воду, чтобы растворить сульфат калия. Производят экстракцию простым эфиром и промывают эфирную фазу два раза при помощи 100 мп воды.

Зкстрагируют органический раствор

10%-ным водным раствором бикарбоната 40 калия. Отделяют водную фазу, котврую экстрагируют небольшим количеством простого эфира, затем подкисляют

10н. серной кислотой.

Полученную кислоту кристаллиэуют, обезвоживают и промывают небольшим количеством изопропилового эфира.

Используют для следующей стадии. б) 4-Метил-6-(2-тиенил)-3-пиридазон. 50

Растворяют 20 r полученной кислоты в 200 мп бутанола, затем добавляют

7 r гидразингидрата.

Выдерживают смесь при температуре кипения реакционной смеси, медленно 55 отгоняя образовавшуюся азеотропную смесь бутанол — вода. Когда образование воды прекращается, отгоняют

345 2 приблизительно 160 мл бутанола и оставляют смесь кристаллизоваться . при охлаждении.

Обеэвоживают. кристаллы и перекрис- таллизовывают иэ уксусной кислоты.

Получают. целевой продукт: вес 14,5 r т. пл. 236 С. в) 3-Хлор-4-метил-6-(2-тиенил)—

-пиридазин.

Нагревают на водяной бане в течение 3 ч смесь из 14 r полученного пиридазона и 90 мл хлорокиси фосфора. Выпивают смесь на наслоенный лед и подщелачивают 20 -ным раствором натрия.

Обезвоживают твердое вещество и перекристаллизовывают из метанола.

Вес полученного продукта 10,5 r т. пл. 146 С. д) CM 30387.

Нагревают при температуре кипения реакционной смеси в течение 3 дней смесь из 10, 11 r полученного хлорпиридазина и 18,9 r 2-морфолиноэтиламина в 150 мл бутанола.

Выливают раствор в воду и подщелачивают раствором натрия. Экстра- гируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха в вакууме.

Остаток кристаллизуется, и его перекристаллизовывают иэ этилацетата. Вес полученного продукта 9 r.

Т. пл. 132 С.

Дихлоргидрат.

К раствору из 8,9 r указанного основания в 50.мл иэопропанола добавляют 5,5 мл водного раствора концентрированной соляной кислоты.

Обезвоживают образованное твердое вещество и перекристаллизовывают

его из абсолютного этанола. Вес полученного продукта 10,6 г, т ° пл. 234 С.

Пример 2, 3-Морфолиноэтиламино-4-метил- 6- (3-тиенил) -пиридазин, дихлоргидрат (CM 30388) .

Аналогично примеру 1, но заменяя

2-ацетилтиофен на З-ацетилтиофей, получают последовательно 2-окси-2- метил-6-(3-теноил)-пропановую кислоту 4-метил-6-(3-тиенил)-3-пиридазон, т. пл. 246 С (уксусная кислота); З-хлор.-4-метил-6-(3-тие+ нил)-пиридазин, т. пл. 171 С (диоксан); СМ 30388.. основание— т.пл,56 C (этилацетат — петролейный

89345

55

3 11 эфир), дихлоргидрат — т. пл. 152 С (абсолютный спирт).

Пример 3. 3-Морфолиноэтиламино-4-метил-6-циклогексилпиридазин, дихлоргидрат (СМ 30390) .

Аналогично примеру 1, но заме- . няя 2-ацетилтиофен циклогексилметилкетоном, получают последовательно

2-окси-2-метил-6-диклогексилпропановую кислоту; 4-метил-6-циклогексил-3-пиридазон, т. пл. 173 С (изопропанол — иэопропиловый эфир) 3 -хлор-4-метил-6- цикпогексилпиридазин хроматографируется на двуокиси кремния, проводят элюирование этил- . ацетатом - гексаном (25;75 по объему); СМ 30390: основание — желтое масло.

Вычислено, Ж: С 54, 10; Н 8,01

N 14,85.

Найдено, Ж: С 53,99; Н 7,97;

N 14,83.

Дихлоргидрат — т. пл. 237 С (изо" пропанол — эФир) °

Полученные продукты подвергали фармакологическим испытаниям с целью определения их действия на центральную нервную систему.

1. Антидепрессивная активность.

Антагонизм птозу, вызванному резерпином.

Этот опыт описан Gouret и реали-,. .зован у мьппи самки CDI Charles

Riker весом 20+! r. Резерпин вызывает птоз через 1 ч после введения внутривенно некоторые антидепрес- сивные средства противодействуют этому птозу.

Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно. Резерпин вводили одновременно внутривенно .при дозе

2 мг/кг. Через 1 ч после введения резерпина отмечали число животных,. не имеющих птоза.

Этот опыт осуществлен на партиях

sa 10 мышей, результаты выражены в процентном количестве животных, не имеющих птоза, и представляют среднюю величину по меньшей мере

;двух опытов.

Потенциализация судорог головы, вызванных 5-окситриптофаном.

5-0кситриптофан, предшественник

5-окситриптамина, вызывает у мыши типичное поведение, отличающееся резкими рывками ушей (судороги головы).. Молекулы, которые активизиру-; ют центральную серотонинэргическую

25 30

4 передачу, повьппают число судорог головы, тогда как трициклические антидепрессивные средства являются инертными.

Вначале вводили исследуемое вещество внутрибрюшинно, затем через

1 ч одну дозу (200 мг/кг) суспензии

5-окситроптофана в дистиллированной воде. Каждое животное (мьппь-самку

CDI Charles Riker весом 22-24 г ) немедленно помещали в стеклянный цилиндрический стакан. Считали в те-, чение 20 мин число судорог головы. Действие каждой дозы испытываемого вещества на партии из 10 животных сравнивали с контрольной партией, которая получала только эксци-. пиент.

Результаты выражали в процентах по отношению к среднему числу, полученному у контрольных мышей.

Измерение активности моноаминооксидазы (МАО) в пробирке.

Тормозящая активность моноаминооксидазы выражается по методу, описанному Кап и др., при использовании в качестве источника энзима организма крысы.

После препарирования ткани гомогенизировали в 16 об. (вес на объем)

Г I буферного раствора ледяного фосфата (О 1 М рН 7 40) Фракции по 0 1 мл инкубировали в течение 10 мин в присутствии 5-окситриптамина, меченого углеродом 14 (конечная концентрация 480,иМ), и изменяющихся концентраций испытываемого вещества; конечный объем инкубации составлял

0,5 мп. Кислые метаболиты экстрагировали в 7 мп смеси толуола и этилацетата 1: 1 (по объему), затем считали в результате жидкой сцинтилляцни. Определяли графически концентрацию испытываемого вещества, которая тормозит 507 (IC ) контрольной активности.

2. Допаминэргическую активность исследовали путем анализа поведения при вращении у мыши после одностороннего повреждения организма.

Мышам-самкам CDI Charles Riker весом 20-24 r предварительно наносили одностороннее повреждение путем стереотоксической инъекции 6-оксидопамина при норме 8 мкг на 1 животное. Через неделю после этой операции вводили внутрибрюшинно исследуемые вещества группам иэ 7 мьппей.

1189345 !ерез 1 ч после введения вещества определяли число вращения в течение . 2 мин. Самостоятельные боковые вращения при повреждении считали положительными, а боковые вращения от соприкосновения считали отрицательными.

Алгебраическую сумму вращений .одной .группы обработанных животных 1О сравнивали с алгебраической суммой вращений группы контрольных животных, получивших только эксципиент (физиологический раствор хлористого натрия). 15

3. Холинэргическая активность.

Холинэргические рецепторы типа мускарина могут быть мечены в пробирке растертым хинуклидинил-бензилатом (QNB 5>V3). Эту маркировку 20 осуществляли по методу, описанному

Yahamura и сотр.

Мозг крысы, иэ которого извлечен мозжечок, гомогениэировали в .10 об, (вес на объем) 0,32 М сахарозы, 25 затем центрифугировалн при 1000xg в течение 10 мин. Извлекали осадок и снова гомогенизировали остаток.

Кратные фракции О, 1 мл инкубировали при 25 С в течение 1 ч в 2 мл Зо буферного фосфата (0,05 М, рН 7,4), содержащего изменяемые концентраци испытываемого продукта и 0,05 нМ

QNB (Н) .

Затеи образцы фильтровали на . фильтрах Ватмана GFIB при небольшом . вакууме, промывали буферным раствором инкубации. Радиоактивность, абсорбированную фильтрами, считали в результате жидкой.сцинтилляции.

Неспецифическую фиксацию определяли в присутствии 100 М оксотреморина. Графически определяли IC

Результаты исследования действия предлагаемых аминопроизводных пиридаэина на центральную нервную систему представлены в таблице.

В этой таблице представлены реэуль" таты, полученные в аналогичных опытах с известным веществом, принадлежащим к химическому классу пиридаэинов, обозначаем ;минаприном (DCI), соответствуюп1им формуле и являющимся близким структурным аналогом предлагаемых соединений ряда аминопиридазина.

Из таблицы видно, что предлагаемые вещества при использовании в качестве антидепрессивных средств имеют лучшую серотониномиметическую активность (опыт с 5-НТР) и лучшую тормозящую активность моноаминоксидазы, чем минаприн; они являются более активными как холнномиметические агенты (связь с Н-QNB) чем минаприн; кроме того, они в противоположность минаприну лишены всякой попаминомиметической активности.

При этом предлагаемые вещества малотоксичны, следовательно, они могут использоваться в медицине для лечения депрессии и угнетенных состояний любого характера . Эти вещества могут вводиться через рот, прямую кишку или инъекцией. Фармацевтические композиции, которые их содержат, могут быть твердыми или жидкими и иметь форму таблеток, таблеток в оболочке, гранул, свечек или препаратов для инъекций.

Дозировка может изменяться в широких интервалах в зависимости от способа введения и от. типа и тяжести болезни. У взрослого при оральном применении она чаще всего составляет

0,010-0,500 г, в случае необходимос-. ти распределяется на несколько частей.

Пример. Галеновый препарат.

Таблетки в оболочке, мг:

СМ 30388 100

Аэросил 0,5

Стеарат магния 1,5

Крахмал

ТА РХ 1500 . 48

1189345

am;e издо632»"(S) Инертное при

10 2,4х10

CM 30 387

4,8

7,8 1,Sx10

10,3

1,4х10

4,5

10 — 79 + (О, 5) 16

Иинаприн

+р 8 0,05

++> С 0,01

Редактор Т.Колб

Заказ 6762/61

СМ 30 388

СМ 30 390

647 .(8)

219+ (7,5)

257 (10) Составитель Н.Капитанова

Техред М.Кузьма . Корректор М.Самборская

Тираж 383, Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4