Морфолиламид 5-n-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты, или его гидрохлорид, или его оксалат, или его цитрат, обладающие коронарорасширяющим действием

Авторы патента:

C07D413/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D407/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

A61K31/535 - содержащие шестичленные кольца по крайней мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом кислорода в качестве гетероатомов, например 1,2-оксазины

A61K31/34 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид

(19)SU(11)841275(13)A1(51) МПК ⁶ _{C07D407/14, C07D413/14, A61K31/34, A61K31/535}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.12.2012 - прекратил действиеПошлина:

(54) МОРФОЛИЛАМИД 5-N-МОРФОЛИНОМЕТИЛФУРАН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИД, ИЛИ ЕГО ОКСАЛАТ, ИЛИ ЕГО ЦИТРАТ, ОБЛАДАЮЩИЕ КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к новым химическим биологически активным соединениям, а именно к морфолиламиду 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты формулы
ON-CH-NO или его гидрохлориду, или его оксалату, или его цитрату, обладающим коронарорасширяющим действием. Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения их в медицине. Известен нонахлазин 10'-{ -(1,4-диазабицикло[4,3,0]нонанил-4)пропионил}-2'-хлорфенотиазина дигидрохлорид формулы
являющийся коронароактивным средством. Известен также интенсаин-3-( -диэтиламиноэтил)-4-метил-7-(карбэтоксиметокси) -2-кето-(1,2-хромена)гидрохлорид формулы
применяемый для лечения коронарной недостаточности. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается соединением указанной формулы, или его гидрохлоридом, или его оксалатом, или его цитратом, обладающими коронарорасширяющим действием. Морфолиламид 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты получают взаимодействием хлорангидрида 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты с морфолином в среде абсолютного бензола. Хлорангидрид 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты получают из 5-оксиметилфуран-2-карбоновой кислоты. Структура соединения указанной формулы доказана данными ИК- и ПМР-спектроскопии. П р и м е р 1. Хлорангидрид 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты. 14,2 г (0,1 моль) 5-оксиметилфуран-2-карбоновой кислоты суспензируют в 150 мл абсолютного бензола и при перемешивании добавляют 29,7 г (0,25 моль) хлористого тионила. Смесь кипятят до полного прекращения выделения хлористого водорода. Затем отгоняют бензол и избыток хлористого тионила. Остаток перегоняют в вакууме. Выход 12,8 г (71,5%), т.кип. 82-84^оС/ 1 мм рт.ст. Найдено, С 40,18; Н 2,31; Cl 39,35
C₆H₄Cl₂O₂
Вычислено, C 40,26; H 2,25; Cl 39,61. Морфолиламид 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты (I). К раствору 34,8 н (0,4 моль) морфолина в 150 мл абсолютного бензола медленно добавляют по каплям при перемешивании раствор 17,9 г (0,1 моль) хлорангидрида 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты в 100 мл абсолютного бензола. Смесь кипятят в течение 3-4 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 50 мл абсолютного бензола. Фильтрат промывают 30 мл воды и сушат над безводным сернокислым магнием. После отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме. Выход 17,4 г (62,3%), т.кип. 178-180^оС/1 мм рт. ст. Найдено, С 59,81; Н 7,03; N 9,85. C₁₄H₂₀N₂O₄
Вычислено, C 59,98; H 7,19; N 9,99. Rf 0,52 (вода уксусная кислота бутанол, 1:2:1), проявление парами йода. В ИК-спектре имеется полоса поглощения, характерная для карбонила амидной группы в области 1685 см^-1. В ПМР-спектре имеются два дуплета, характерные для протонов фуранового кольца в области 6,52 и 6,92 м.д. триплет для СН₂СН₂-групп 3,68 м.д. и синглет для СН₂-группы 2,25 м.д. П р и м е р 2. Оксалат морфолиламида 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты (II). К раствору 2,8 г (0,01 моль) соединения I в 100 мл абсолютного эфира прибавляют при перемешивании раствор 0,9 г (0,01 моль) щавелевой кислоты в 100 мл абсолютного эфира. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре 50 мл абсолютного эфира и сушат в эксикаторе. Выход 3,60 г (97,3%), т.пл. 194-195^оС. Найдено, С 52,05; Н 6,32; N 3,84
C₁₆H₂₂N₂O₆
Вычислено, С 51,92; Н 6,18; N 3,78. Аналогично из 2,8 г (0,01 моль) соединения I и 100 мл эфирного раствора 0,36 г (0,01 моль) хлористого водорода получают 3,1 г (98,1%) гидрохлорида морфолиламида 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты (III) с т.пл. 38-39^оС. Найдено, С 56,20; Н 7,16; Сl 11,25; N 9,34
C₁₄H₂₁ClN₂O₄
Вычислено, С 55,99; Н 7,04; Cl 11,19; N 9,32. Аналогично из 2,8 г (0,01 моль) соединения I и 1,9 г (0,01 моль) лимонной кислоты получают 4,64 г (98,5%) цитрата морфолиламида 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты (IV) с т.пл. 58-60^оС. Найдено, С 50,78; Н 5,86; N 5,96
C₂₀H₂₈N₂O₁₁
Вычислено, С 50,84; Н 5,97; N 5,99. Исследовали влияние морфолиламида 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты и его солей на кровоснабжение миокарда. Опыты проводили на 18 наркотизированных уретаном с хлоралозой кошках. Измерение объемной скорости коронарного кровотока проводили по методу Моравитца и Цана в модификации Н.В.Кавериной. Соединения вводили в бедренную вену в дозах 0,1; 0,5; 1 и 3 мг/кг веса животного в виде 0,1 и 1%-ного водного раствора. Наиболее активные соединения (III и IV) вводили в дозах 0,025; 0,05 и 0,1 мг/кг в виде 0,01 и 0,1%-ного водного раствора. Исследования показали, что морфолиламид 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты (соединение I, N гос, регистрации 2471679) увеличивает отток крови из коронарного синуса в дозе 3 мг/кг. Цитрат морфолиламида 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты (соединение IV) (N гос. регистрации 1904778) в дозе 0,1 мг/кг приводит к увеличению объемной скорости коронарного кровотока на 748,3 в течение 3 и более часов. Гидрохлорид морфолиламида 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты соединение III (N гос.регистрации 1853578) вызывает аналогичный эффект в той же дозе. Оксалат мофолиламида 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты соединение II (N гос.регистрации 1857178) увеличивает объемную скорость коронарного кровотока в дозе 0,5 мг/кг (на 20% однако продолжительность коронарорасширяющего действия весьма кратковременна (10-15 мин). Все соединения в эффективной дозе не оказывают заметного влияния на системное артериальное давление. Таким образом, наиболее активными и длительно действующими оказались цитрат (IV) и гидрохлорид (III) соединения I. Исследование острой токсичности соединений III и IV проводили на 140 интактных мышах обоего пола, весом 17-20 г. Соединения III и IV вводили внутрибрюшинно в дозах 1000, 1250, 1500, 1750, 2000, 2500 и 2750 мг/кг. Каждую дозу испытывали на 10 мышах. В течение 2-3 ч вели наблюдение за поведением животных. Соединения III и IV, введенные мышам в дозе 1000 и 1250 мг/кг, не оказывали видимого токсического действия. После введения 1500-2750 мг/кг спустя 10-15 мин наблюдали понижение двигательной активности, у некоторых животных нарушение координации движения и угнетение дыхания. Часть животных гибла от остановки дыхания. Через 24 ч после введения соединений вычислили смертности. Оказалось, что ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении мышам, вычисленная по Беренсу, для соединения III равняется 2320 мг/кг, а для соединения IV 2560 мг/кг. Из данных таблицы видно, что средние эффективные дозы гидрохлорида и цитрата морфолиламида 5-N-морфолинометилфуран-2-карбоновой кислоты во много раз меньше, чем интенсаина и нонахлазина. По сравнению с ними соединения III и IV малотоксичны и по широте фармакологического действия превосходят интенсаин в 74,3 и 76,9 раза, а нонахлазин в 224,5 и 232,3 раза соответственно.