Способ получения энантиомеров @ -аминокислот

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТЙОМЕРОВ ct - АМИНОКИСЛОТ взаимодействием d - (R,S)- аминокислоты хирального реагента общей формулы CH JipCH-C-K- S) iM- о Н IQ ; I СН2-СбН5 R где-п - 3,4, и Солей двухвалентных металлов в щелочной среде с образованием диастереоизомерных смесей комплексов, включающий разложение комплексов в кислой среде и вьщеление энантиоме (Л ров cL- аминокислот, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, комплекс непосредственно разделяют на диастереомбры путем жидкостной распределительной хроматографии, которые далее обраба;о тывают кислотой. 00 о О) 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК.

09) (l1) 063 А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ 13

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

«« (СН )12-СН вЂ” С вЂ” Я

0 Н

С=О )

СН2 С6Н5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3780370/23-04 (22) 07.06.84 (46) 15. 12.85. Бюл. И 46 (71) Ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени государственный институт прикладной химии и Ордена

Ленина институт элементоорганических соединений им. А.И. Несмеянова

АН СССР (72) М. Г. Рыжов, А.И. Казика, Л.А. Лысова, Ю.П. Ваучский, В.И. Мишин, .Н.М. Аникеев, Ю.Н. Белоконь и В.М. Беликов (53) 547.466.07(088.8) (56) Московец О.Ф., Эсливанова Г.А

Ваучский Ю.В., Лунев В.Д

Варламова В.С. Сб. научных трудов.

Разработка промышленных процессов получения аминокислот химическими методами, Л., 1979, с. 50-53.

Авторское свидетельство СССР

В 1087513, кл. С 07 С 101/00, 1983.

Авторское свидетельство СССР

В 960172, кл. С 07 D 211/60, 1981. (59 4 С 07 В 57/00, С 07 D Z.11/60 С 07 С 101 /00 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ. ЭНАНТЙОМЕРОВ eL — АМИНОКИСЛОТ взаимодействиемем с — (R,S)- аминокислоты, хирального реагента общей формулы где.n — 3,4, С Н, и солей двухвалентных металлов в щелочной среде с образованием диастереоизомерных смесей комплексов, включающий разложение комплексов в кислой среде и выделение энантиомеров о(.- аминокислот, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, комплекс непосредственно разделяют на диастереомеры путем жидкостной распределительной хроматографии, которые далее обрабатывают кислотой.

Ф 11

Изобретение относится к способу получения оптически активных а(,— аминокислот с использованием хираль" ных реагентов ряда (S) — или (R)

° -2-N- (И вЂ” бензилалкил) аминоацето (или аминобензо) фенона.

Целью изобретения является упрощение процесса и увеличение выхода.

Пример 1. Получение S - и

R — валина из R,S — валина. 1.1. Получение комплекса ((S) — BPAAPh—

V а1) Си (П) .

В колбу помещают 0,3 ммоль (S)

-2-Ж-(И вЂ” бензилпропил) аминоацетофенона, 3 мл метанола, 0,33 ммоль сернокислой меди в воде, 0,6 мл 1 н. аствора метилата натрия в метаноле

0,33 ммоль R,S-валина в 0,6мл 1 н. раствора метилата натрия в метаноле.

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч до окончания реакции. Окончание реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии до исчезновения в реакционной смеси реагента ($)-2-И-(N бензилпропил) аминоацетофенона. 3атем к реакционной смеси добавляют

30 мл смеси вода-хлороформ в соотношении 2:1 и образовавшийся комплекс экстрагируют хлороформом 3 раза по

15 мл. Хлороформные вытяжки объединяют и хлороформ отгоняют.

1.2. Разделение комплекса на диастереоизомеры.

0,05 ммоль полученного комплекса (($) - ВРААРЬ - Ча1 3 — Си (П) растворяют в 1 мл хлороформа и на старте наносят в виде непрерывной полосы на стеклянную пластину размерами

20х20 см с нанесенным на нее слоем окиси алюминия толщиной 0,8 ьзк. После этого пластину помещают в стеклянную кювету с элюентом диэтиловый эфир — ацетон в мольном соотношении

5:1. По мере прохождения растворителя вверх.по пластине происходит разделение на окиси алюминия S S u

S=R - диастереоизомеров медного валинового комплекса. Получают две полосы коричневого цвета, но разного оттенка, при этом Rf < > = 0,24 и

Rf.5 = 0,11. Затем соскабливают с пластины по отдельности окись алюминия с диастереоиэомерами комплексов на фильтры Шотта, заливают 15 мл этанола, перемешивают и отсасывают растворитель под вакуумом. Экстракцию проводят таким образом 3 раза по

15 мл этанола. Отгоняют этиловый

98063 спирт под вакуумом и получают чистые комплексы, содержащие S — и R —валин. После разложения диастереоизомеров комплексов известными способами и выделения аминокислоты из реакционной смеси на смоле КУ-2 в

NH+ и Н+ — формах получают энантиФ омерночистые S -и R -валин с выходом 90Х. !

О Пример 2. Получение S — валина из RS — валина.

2.1. Получение комплекса P(S)

BPAAPh — Ча1) Ni (П).

Поступают аналогично примеру 1.1, но вместо (S)-2-N-(N — бензилпропил) аминоацетофенона используют (S)-2-И-(N — бензилпропил) аминобензофенон и вместо сернокислой медираствор хлористого никеля в метаноле.

2О Комплекс образуется при термостатиро" о вании реакционной смеси при t=40-42 С в течение 8 ч. . 2.2. Поступают аналогично примеру 1.2, но вместо окиси алюминия бе25 рут силикагель марки Kiesselgel

Ь0 РР

Rfss= 0,16; Rf s = 0,42.

I

После разложения S,S — комплек3О са получают энантиомерночистый S -валин.

Пример 3. Получение S - аланина из R,S — аланина.

3.1. Получение комплекса f(S)

BPABPh — А1а 1 Ni (П) .

Поступают аналогично примеру 2.1, но вместо К,$ — валина берут К,$— алании и комплекс вццерживают при

40"42 С в течение 4 ч.

3.2. Поступают аналогично примеру 2.2; но вместо силикагеля марки . Kiesselgel 60 РР берут силикагель марки L 40/100 а . В качестве элюенуа используют смесь растворителей хлороформ-ацетон в мольном соотношении 5:1.

Rfs 8 0,24; КХ R = 0,68.

После разложения S,S - комплекса

50 получают энантиомерночистый S-алании.

Пример 4. Получение S -триптофана из R,S --триптофана.

4.1. Получение комплекса f(S)

ВРАВР -Tript j Cu (П).

Поступают аналогично примеру 3,1, но вместо R,S — аланина берут R,S55 триптофан и вместо раствора хлористого никеля в метаноле — раствор сернокислой меди в воде.

063

Составитель К

РедакторЛ.Веселовская Техред А.Войк о

Заказ 7685/25 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

3 .198

4.2. Поступают аналогично приме-. ру 3.2, но вместо силикагеля марки

Ь 40/100ри берут силикагель марки

LS 5/40. В качестве подвижной фазы используют смесь растворителей диэтиловый эфир — диоксан в мольном соотношении 5:1.

Rfs5 = 0,11;, Ы S R = 0,41.

После разложения S S — комплекса получают энантиомерночистый 8 -трип- 10 фофан.

Пример 5. Получение S -лейцина иэ R, ST — лейцина.

5.1. Получение комплекса P(S)

BPABPh — Ьеи Ni (П).

t5

Поступают аналогично примеру 3.1, но вместо R,S — аланина берут R,S— лейцин.

5.2. Вместо пластины используют стеклянную колонку размером 15х150 мм.

В качестве подвижной фазы /элюента/ используют смесь растворителей диэтиловый эфир — тетрагидрофуран в моль" ном соотношении 5:1. В качестве неподвижной фазы используют силикагель марки L 40/100 р,. После разложения

8,S -комплекса получают энантиомерночистый S — - лейцин.

Пример 6 . Получение S -аланина из R,S -аланина. . 6. 1. Получение комплекса C(S)

BPAAPh — А?а1 Ni (1I).

Поступают аналогично примеру 3.1, но вместо (S)-2-N-(N -бензилпролил) аминобензофенона используют (8)-2-N- . (N" -бензилпролил) аминоацетофенон, 6.2. Поступают аналогично примеру 5.2, но в качестве подвижной фазы (элюента) используют смесь растворителей этилацетатацетон в мольном соотношении 5:1.

После разложения S,S — комплекса получают энантиомерночистый S-алании.

6.3. "Ретрорацемизация" S,R -диастереоизомера комплекса.

S,R — Диастереоизомер комплекса растворяют в 2 мл 0,2н. раствора метилата натрия в метаноле, выдерживают при 40-42 С в течение 4 ч, выделяют из реакционной смеси известными способами и на пластине с силикагелем марки L 40/100фразделяют образовавшийся в процессе "ретрорацемизации" S,S — диастереоизомер комплекса от.исходного S,R -диастереоизомера комплекса.

После разложения S S --комплекса выделяют энантиомерночистый 8 -алании. В результате двух последователь" но проведенных процессов выход 8 аланина повышается с 90 до 98Х.

Пример 7. Получение S -триптофана из К,S -триптофана.

7.1. Получение комплекса 1"(К)

BPAABPh -Tript) Ni (П).

Поступают аналогично примеру 5.1, но вместо (S)-2-N-(И вЂ” бензилпролил) аминобензофенона используют

/ (R)-2-N-(N — бензилпосколил) аминобвнзофеион и вместо R,S — - лейцинаR,S -триптофан.

7.2. После разложения S S -диастереоизомера комплекса получают энантиомерночистый 8 -триптофан.

Пример 8. Получение серина.

8.1. Поступают аналогично примеру 2.1, но вместо R,S -валина берУт глицин» Комплекс образуется при

:40-42 С в течение 2 ч. 0,2 ммоль полученного комплекса растворяют в 2 мп

0,2 н. раствора метилата натрия в метаноле. Затем добавляют 0 21 мп

11н. водного раствора формальдегида.

Смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем добавляют уксусную кислоту до рН = 4-5-.

Для удаления избытка формальдегида реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом.

8.2. Поступают, аналогично приме- ру 2.2, но в. качестве подвижной фазы /элювнта/ используют смесь раст ворителей дихлорэтан-ацетон в моль- ном соотношении 1:1.

Ы 8 0; RES R - 0 62

После разложения S S -диастереоизомера комплекса получают энантиомерночистый S -серии.

Кочетков о КоРРектоР С. Синицкая

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4