Способ получения производного 4-аминомасляной кислоты

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИК

РЕСПУБЛИН

„„SU„„1218924 А (51) 4 С 07 С 103/46

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

AO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

Н ПАТЕНТУ (2 1 ) 3560050/23-04 (22) 04.03.83 (46) 15,03.86. Бюл. 1Ф 10 (71) Танабе Сейяку КО ЛТД (TP) (72) Наото Йонеда, Кимиаки Хауаси, Йоси Сугавара и Чоиси Харигайя (,ТР) (53) 547.466.3(088.8) (56) Y. Neshizawa, etc Effect of

8-Aminobutyri.c Acid Derivatives.

of vitaminology, . 14, 331-334 (1968) The Merck Tndex. Tenth ЕМtion, 4640. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 4-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ общей формулы где R — С -С -алкильная группа с нормальной или разветвленной цепью, или его фармацевтически приемлемой кальциевой или лиэиновой соли, отличающийся тем, что производное 4-аминомаеляной кислоты общей формулы

СН3

ЖСООСН2-С Сн-СОХН(СЩ СООСН СбН сн, он где R имеет укаэанное значение, подвергают каталитическому восстановлению палладиевой чернью в среде метанола и при необходимости превращают продукт реакции в его Аармацевтически приемлемую соль кальция или лизина.

CiH3

QC0OCH)-С-СН-COSH(CHg) COOH !

CH) OH

Й .,ф . Я",Я.jyY 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1218924 1

Изобретение относится к органическому синтезу,.конкретно к способу получения производного 4-аминомасляной кислоты, проявляющего биологическую активность.

Цель изобретения заключается в разработке способа получения производного 4 аминомасляной кислоты, проявляющего повьппенную биологическую активность, заключающуюся в улучшении церебрального метаболизма головного мозга при расстройстве

его функций, Пример 1, 1, Бензиловый эфир D-4-tN-(2,4-диокси-3,3-диметил-н-бутирил)амино)--н-масляной кислоты (5 г) растворили в тетрагидрофуране (50 мл) и прибавили к нему пиридин (3 г). В смесь по каплям при перемешивании добавили раствор изобутирилхлорида (1,8 r) в тетрагидрофуране (5 мл) при температуре 0-5ОС. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в этилацетате и раствор промыпи разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и насьпценным соляным раствором в указанной последовательности. Раствор в этилацетате высушили и сконцентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, Остаток очистили при помощи хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ этилацетат 4:1) и получили бензиловый эфир Э-4(И-(4-изобутирилокси»

-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляной кислоты (3,6 г, 59,?7,,) в виде бесцветного вязкого масла.

ИК (пленка),1„щ„, см : 3350, 1730, 1650. Масс-спектрометрия,m/е: 393(M

2. Бензиловый эфир D-4-(Е-(изобутирилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бу«« тирил) амино)-и-масляной кислоты (3,4 г) растворили в метаноле (34 мл) и добавили к нему палладиевую чернь (30 мг). Смесь подвергали каталитическому восстановлению при комнатной температуре при атмосферном давлении. После завершения реакции реакционную смесь профильтровали для удаления нерастворившнхся частиц и фильтрат сконцентрировалн при пониженном давлении. Остаток рекристаллиэовали из смеси этилацетата и и -гексана и получили D-4-(!!-(4-изо.

).

55 бутирилокси-3, 3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту (2,0 r, 76,3l!) в виде бесцветных призм, т.пл.73-75 С. ИК (нуйол), см : 3320, 1715, 1610. MaccCtTPKTpAMPTpHSl> Dl/P.: 303 (М ), (с J + 37,2 (С = 1, этанол), Повторяют перекристаллизацию указанного продукта иэ смеси этилацетат и изопропиловый эфир, .получая бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 82-83,5 С, (М) +37,4 (С = 1, эганол).

3. D-4-(1;-(4-Изобутирилокси-З,З-диметил-2-окси-н-бутирил)аминг) -н-масляную кислоту (1,0 r) растворили в этаноле (20 мл) и к ней прибавили гидроокись кальция (0,15 r) и воду (2 мл) Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь профильтровали для удаления нерастворившихся частиц и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток обработали н-гексаном и получили D-4-(11-(4-изобутирилокси-З,З-диметил-2-окси-н-бутирил)амино) -н-бутират кальция (0,85 r, 80.0/) н виде бесцветного порошка. (м) + 28,3 (С = 1, этанол).

Пример 2, 1. Аналогично примеру 1.1, используя бензиловый эфир !3-4-(N-(2,4-диокси-З,З-диметил-н-бутирил)амино)-н-масляной кислоты (5,0 г), тетрагидрофуран (55 мл) пиридин (3 г) и иэовалерилхлорид (2,1), получили бензиловый эфир

D-4-(Л-"(4-изовалерилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино) -н-масляной кислоты (4,0 r, 63,5N) в виде бесцветного вязкого масла. ИК (нуйол) „ ц „„ см : 3350, 1730, 1650.

Масс-спектрометрия, m/е: 407.

2. Аналогично примеру 1.2, используя бензиловый эфир D-4-(11-(4-иэовалерилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино) -н-масляной кислоты (3,8 r), метанол (38 мл) и паллздиевую чернь (30 мг), получили

D-4-jN-(4-изовалерилокси-3,3-диметил-?-окси-н-бутирил)амино) -н-бутират (2,1 г, 70,97) в виде бесцветных призм, т.пл. 84-86 С. ИК (нуй-; ол), 9„ц„, см . 3300, 1720, 1610.

Ф

Масс-спектрометрия, m/е: 317 (M ), (к) р + 34,1 (С = 1, этанол).

3. Аналогично примеру 1.3, используя 13-4(#-(4-изовалерилокси-З,З-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту (1,0 r), 3 1218924 4 этанол (20 мл), гидроокись кальция, ол)» ма«» см 2: 3350 1730» 1710 (0,13 г) и воду (2 мл), получили 1610. Масс-спектрометрия, m/е:

1)-4-()()-(4-изовалерилокси-3,3-ди- 317 (М ), метил-2-окси-н-бутирил)амино1-н-бу П р и и е р 5. 1. Аналогично при тират кальция (0»84 г, 79,2 ) в ви- 5 меру 1.1, используя бензиловьп» эфир де бесцветного порошка. D-4-Г!)1-(2 4-диокси-3 3-диметил-н и О

° » » (()(,j + 26,1 (С = 1, этанол) . -бутирил)амино)-н-масляной кислоты

П р и и е р 3. I. Аналогично (4,0 r), тетрагидрофуран (45 мл), примеру 1.1, используя бензиловый пиридин (2,4 г) и З,З-диметил-н-буэфир 0-4-(N-(2,4-диокси-3,3-диме- !0 тирилхлорид (2,0 г), получили бептил-н-бутирил)амино1-"н-масляной кис- зиловый эфир !)-4-(И-(4- (3»3-диме лоты (5,0 r), тетрагидрофуран (55мл), тил-н-бутирил)-окси-3,3-диметилпиридин (3 г) и изогексаноилхлорид -2-окси-н-бутирил| амино1-н-масля(2,3 г), получили бенэиловый эфир ной кислоты (3,7 r, 71%) в виде

D-4-(N-(4-изогексаноилокси-3,З-диме- !5 бесцветного вязкого маслянистого тил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масля- вещества. ИК (пленка) см мавс» ной кислоты (4,8 г, 73,l ) в виде 3350, 1730, !650. Масс-спектрометбесцветного вязкого масла, ИК (нуй- рия, »и/е: 421 (M ), 2. Аналогично примеру 1.2 ис

Масс-спектрометрия, m/е: 421 (М ), 26 пользуя бензиловый эфир Р 4-tN+

2. Аналогично примеру 1.2 ис- -(3,3-диметил-н-бутирил)-окси-3 3-дипользуя бензиловый эфир Р-4-(Н - (4- метил-2-окси-н-бутирил) амико)-н-мас

-изогексаноилокси-3,3-диметил-2-ок- ляной кислоты (3,5 г), метанол си-н-бутирил) амино)-н-масляной кис- (35 мл) и палладиевую чернь (40 мг), лоты (4,() r), метанол (40 мл) и пал- >> получили D-4-fN-f4-(3,3-диметил-н-буладиевую чернь (40 мг), получили тирил)-окси-3,3-диметил-2-окси-н-буD-4-tN-(4-изогексаноилокси-3,З-ди- тирил) амино! --н-масляную кислоту метил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-мас- (2,2 r, 79,7%) в виде бесцветных ляную кислоту (2,9 r, 92,2 ) в виде кристаллов, т.пл. 102-104 С. ИК (нуйбесцветного вязкого масла. ИК (плен- 30 )oa)» 4 м(»«, см : 3340, 1735, 1715, ка)»-)„„„, см : 3330, 1720, 1610. 1610. Масс-спектрометрия, m/е: 331

Масс-спектрометрия, m/е: 33! (М ), (M ),f()() + 32,0 (С = 1, этанол). (К) », + 31,6 (С = I, этанол). Н р и м е р 6. 1. Аналогйчно

Пример 4. 1. Аналогично при- примеру 1.1, используя бензиловый меру 1.1, используя бензиловый 3g эфир D-4-!!()-(-2,4-диокси-3,3-димеэфир D-4-(!"-(2,4-диокси-3,3-диме- тил-н-бутирил)амино) -н-масляной

t тил-н-бутирил)амино1-н-масляной кис- кислоты (4,0 г), тетрагидрофуран лоты (4,0 г), тетрагидрофуран (45 мл), пиридин (2,4 г) и 2-этил(45 мл), пиридин (2,4 г) и пивалоил- -н-бутирилхлорид (2,0 г), получили хлогид, получают бензиловый эфир 40 бенэиловый эфир 1)-4 -!4-(2-этилD-4(-(4-пивалоилокси-3,3-диметил- -н-бутирил)-окси-3 3-диметил-2-ок-2-окси-í-бутирил ) амино2-н масляной си-н-бутирил) амине)-н-масляной кислоты (3,0 г, 47,6 ) в виде бес» кислоты (2,5 г, 47,9 ) в виде бесцветного вязкого масла. ИК (пленка)» цветного вязкого масла. ИК (пленка), - мд„ » см : 3350, 1730, 1650, Масс 45,цо,мб» см : 3350, 1730, !650. Массспектрометрия, m/е: 407 (M+), спектрометрия, m/е: 421 (М ).

2. Аналогично примеру 1.?» исполь- 2. Аналогично примеру 1.2 исзуя бенвиловый эфир Р-4-(б-(4-пива-,. пользуя бензиловызз эфир Р-4-(б-(4лоилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бу- -(2-этил-н-бутирил)-окси-3 3-диметирил) амине)-н-масляной кислоты . Зб тип-2-окси-и-бутирил) амине)-н-мас(2,8 r), метанол (28 мл) и паллади- ляной кислоты (2,4 r), метанол евуи чернь (30 мг), получили D-4- (24 мл) и палладиевую чернь (30 мг), -(N-(-пивалоилокси-3,3-диметил-, получили D-4-(1)1-!4-(2-этил-н-бути— -окси-н-бутирил)амино)-н-масляную рил)-окси-н-бутирил1 амино 1-н-маслякислоту (1,1 r, 50,4 .) в виде бес- 55 ную кислоту (1,7 r, 90,1%) в виде цветных кристаллов, после перекрис- бесцветного вязкого масла. ИК (пленталлизации иэ смеси этилацетата с g мак (-M 3350, 1730» 1710 н-гексаном, т.пл. 79-82 С, ИК (нуй« 1645. Масс-спектрометрия, m/е: 331

) 1218924 (М ),(g) + 25,9 (С = 1, этанол).

3. Аналогично примеру 1.3, используя П-4-)N-$4-(2-этил-н-бутирил)-окси-3 3-диметил-2 окси-н бутирил1 амина н-масляную кислоту (1,0 г), этанол (20 мл), гидроокись кальция (130 мг) и воду (2 мл), получили D-4-gN-14-(2-этил-н-бутирил)-окси-3 3-диметил-2-окси-н-бутирил) амина -н-Путират каналия (0,81 r, 76,6/) в виде бесцветного порошка. (К1, + 24,7 (С = 1, этанол).

Пример 7. 1. Бензиловый эфир D-4()1-(2,4-диосси З,З-диметил-и™бутирил)амино)-н-масляной кислоты (4,0 г) растворили в тетрагидрофуране (30 мл) и добавили к нему пиридин (2 мл). В смесь по каплям при охлаждении льдом добавили раствор ацетилхлорида (1,2 г) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате и раствор промыли разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикар5оната натрия и соляным раствором в укаэанной последовательности. Этил« ацетатный слой, высушили и сконцентрировали при пониженном давлении.

Остаток очистили при помощи хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: этилацетат 4:1) и получили бензиновый эфир Э-4-111- 4-ацетокси-З,З-диметил-2-окси-н-бутирил)амино1-н-масляной кислоты (, 2,3 г, 50,9X) в виде бесцветного

-1 вязкого масла. ИК (пленка1, „ „,см

3350, 1730, 1650, Масс-спектрометрия, m/е: 365 (M+), 2. Бенэиловый эфир D-4-tN-(4-ацетокси-З,З-диметил-2-окси-н-бутирил)амино) -н-масляной кислоты (2,0 г) растворили в метаноле-(20мл ) и в смесь добавили палладиевую чернь (20 мг). Смесь подвергали каталитическому восстановлению при комнатной температуре при атмосферном давлении. После завершения реакции реакционную смесь профильтровали для удаления нерастворившихся частиц и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Получили D-4-1И-(4-ацетокси-3 3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино) -н-масляную кислоту (1,38 г, 91,61) в виде бесцветного вязкого масла. ИК (пленка)

-(. р

5 4>, см : 3350, 1720, !640. Массспектрометрия, m/е: 275 (М ), (o) в + 33,1 (С = 1, этанол).

Пример 8, 1, Аналогично примеру 7,1, используя бензиловый !

О эфир 0™4-(Л-(2,4-диокси-З,З-диметил-н-бутирил)амино1-н-масляной кислоты (4,0 r), тетрагидрофуран (35 мл), пиридин (2 мл) и пропионилхлорид (1,4 r) получили бен15 эилоиии эфир D4 СП-(4-пропионю окси-3,3-диметил-2-окси™н-бутирил)амино1-н-масляной кислоты (2,2 r, 46,9K) в виде бесцветного

20 вязкого масла. ИК (пленка) ц

° р Макс см : 3350, 1730, 1650. Масс-спектрометрия, m/е: 379 (М ).

2. Аналогично примеру 7.2, ис» пользуя бензиловый эфир D-4-fN-(4-пропионилокси-,3,3-диметил-2-ок.25 си-н-бутирил)амина -н-масляной кислоты (2,0 г), метанол (20 мл) и палладиевую чернь (20 мг), получили D-4-(N-(4-пропионилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино -н-мас

Зо ляную кислоту (1,46 г, 96 ° 7X) в виде бесцветного вязкого масла.

ИК (пленка), макс р см : 3350, 1720, 1640. Масс-спектрометрия, m/е: 289 (М ),(к), + 30,0 (С = 1, этанол).

35 Пример 9. 1. Аналогично примеру 7,1, используя бензиловый эфир D-41И-(2,4-диокси-З,З-диметил-н-бутирил)амико)-н-масляной кислоты (4,0 r), тетрагидрофуран

40 (35 мл), пиридин (2 мл) и н-бутирилхлорид (1,6 г), получили бензиловый эфир D-4-)N-(4-н-бутирилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино3-н-масляной кислоты (2,9 r, 59,67.) в ви45 де бесцветного вязкого масла. ИК (пленка),1м „, см : 3370, 1730, 1650.

Масс-спектрометрия, m/е: 393 (М+), (М1 + 27,6 (С = 1, этанол).

° 2. Аналогично примеру 7.2, ис50 пользуя бензиловый эфир Р -4-10- (4 н-бутирилокси-З,З-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляной кислоты (2р0 r), метанол (20 мл) и паллади» евую чернь (20 мг), получили .D-4-111-(4-н-бутирилокси-3,3-диметил-2-окси-нбутирил)амино1-н-масляную кислоту (1,48 г, 96,0Х) в виде бесцветного вязкого масла. ИК (пленка), 7 1218924 8 ма,сэ см : 3350, 17?0, 1640. Macc- D-4-(11-(4-н-валерилокси-3,З-димеспектрометрияэ n/е: 303 (M ), тил-2-ок си-н-бутирил) амино) -и-бути(р() н + 30,2 (С = 1, этанол), рат кальция (I 0 г, 94,3X) н виде

11 р и м е р 10. 1. Аналогично бесцветного порошка. примеру 7.1, используя бензиловый Пример ll, I. Аналогично эфир В-4-(11-(2,4-диокси-З,З-диме- примеру 7,1, используя бензиловый тил-н-бутирил)амино)-н-масляной эфир D-4-())1-(2,4-диокси-3 3-димекислоты (4,0 г), тетрагидрофуран тил-н-бутирил)амино) -н-масляной кис(35 мп), пиридин (2 мл) и н-вале- лоты (4,0 г), тетрагидрофуран рилхлорид (lр8 r), получили бензило- (35 мл), пиридин (2 мл) и н-гекса ный эфир D-4-fN-(4-н-валерилокси- ноилхлорид (?,0 г), получили бен-3,3-диметил- — окси-н-бутирил)ами- зиловый эфир Р-4-111-(4-н-гексаноилно1 -н-масляной кислоты (3,0 г, окси-3 3-диметил-?-окси-н-бути59,51) в виде бесцветных кристаллов, рил)амино)-н-масляной кислоты (3,2 r, т.п. 34-35 С. ИК (нуйол) 9 см 61,47.) в виде бесцветного вязкого

)йакср -1

3370, 1730, 1650. Масс-спектромет- масла. HK (пленка),(»„,, cM рия, m/е: 407 (M ). 3370, 1730, 1650. Масс-спектромет2. Аналогично примеру 7.2, ис рия, m/е: 421 (М ).

Ф пользуя бензиловый эфир D-4-(11-(420

2, Аналогично примеру 7.2 ис-н-налерилокси-т,З-Лиметил-р.-ок- полээуя Оенэилоный эФир Э4-IN-(4 си-н-бутирил)амино1-н-масляной кис- -гексаноилокси-3 3-диметил-2-оксилоты (2,6 г), метанол (ЗО мп) и -н-Путирил)амина -н-масляной киспалладиевув чернь (30 мг), получили лоты (2,0 и), метанол (20 мл) и

D-4- (Л-(4-н-валерилокси«З,З-диме- палладиевуи чернь (20 мг), получили тил-2-окси-н-бутирил)амино) -н-мас D-4-(1)1-(4-гексаноил-3,3-диметиллянув кислоту (1,9 г, 93,8X) в виде -2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляну|а бесцветного вязкого масла. ИК (плен- кислоту (1,35 г, 85р97) н виде беска),у, см : 3350, 1720, 1640, цветного вязкого масла. ИК (пленМакс р

M;)cc-спектрометрия, m/е: 317 (M ) ка), „, „„ см : 3350, 1720, 1640. (й(),1) + 31,8 (С = 1, этанол). го о

Масс-спектрометрия, m/е: 331 (M ), 3. П-4-(N (4-8алерилокси-3,3-ди- 1йс.1в + 27,6 (С = 1, этанол). метил-2-окси-н-бутирил)амико) -н-мас 3. Аналогично примеру 10.3, ислянув кислоту (0,9 r) растворили в пользуя D-4-jN-(4-н-гексаноилоксиметаноле (10 мл) и прибавили к ней З,З-диметил-?-окси-н-бутирил)ами1-лизин (0,41 г). Смесь перемешива- 5 но)-н-маслянув кислоту (1,0 г), 35 ли при комнатной температуре в те- L-лизин (0,44 r) и метанол (10 мл), чение 30 мин. Реакционнув смесь получили -лизиновув соль 1)-4-(1)1сконцентрировали при пониженном -(4-н-гексаноилокси-3,3-диметил-2давлении для удаления растворите- -окси-н-бутирил)амино)-н-масляной ля. Остаток обработали н-гексаном . кислоты (1,3 r, 90,2Е) в виде бес40 и полученный порошок собрали фильт» цветного поронкар т.п. 131-134 С. .1 го рованием. Получили ?;лизиновую соль (с .1 = 25,1 (С = 0,5, этанол). о

D-4-(И-(4-валерилокси-З,3-диметил- Пример 12. I. Аналогично

-2-окси-и-бутирил)амино)-н-масля- примеру 7.1, используя бензиловый ной кислоты (1,13 г, 86,37) в виде эфир 11-4-(N-(2,4-диокси-З,З-димебесцветного порошка, т.п. 130-133 С о тил-н-бутил ) амино1-н-масляной кис= го о

У

3()(j z + 25,5 (С = I, этанол). лоты (4,0 r), тетрагидрофуран

4. D-4-(N-(4-н-Валерилокси-3,3-ди- (35 мл), пиРидин (2 мл) и н-гептаметил-2-6кси-н-бутирил)амико)-н-мас- ноилхлорид (2,2 г) получили бенлянуи кислоту (1,0 г) растворили в зиловый эфир 1)-4-(1)1-(4-н-гептано" метаноле (10 мл) и прибавили к ней илокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутигидроокись кальция (0,12 г) и воду рил)амино)-н-масляной кислоты (2,5 г, (5 мл). Смесь перемешивали при ком 46,4Х) в ниде бесцветного вязкого натной температуре и затем скон " масла. HK (пленка),1щ „, см 1: 3370, центрировали при пониженном давле 55 1730, 1650. Масс-спектрометрия, m/е:, нии, К остатку прибавили этанол, и 435 (М+ ) . смесь сконцентрировали до сухости 2. Аналогично примеру 7.2, испри пониженном давлении. Получили пользуя бензиловый эфир D-4-(N-(41218924

10

-н-гептаноилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амико) -н-масляной кислоты (1,8 г), метанол (?О мл/ и пал" лнпненуп чернь (20 Mr), получили

2.-4gk -- (4-н-гелтаноилокси-З, 3-ди5 метил-?-окси-н-бутирил) амина -н-масляную кислоту (1,3 r, 91,1%) в виде бесцветного вязкого масла. ИК (пленка)р макс р см : 3330, 1720, 1640.

Масс-спектрометрия, m/е: 345 (М+), (с ) + 30, 2 о (С = I, этанол ), Пример 13, 1. Аналогично при меру 7.1, используя бензиловый эфир

W4-(A-(2,4-диокси-3 3-диметил-н-бу..тирил )амина)-и-масляной кислоты (4,0 г), тетрагидрофуран (35 мл ), пиридин (2 мл) и н-октаноилхлорид (2,4 г), получили бензиловый эфир

D-4-jN-(4-н-октаноилокси-3 3-диме20 тил-?-окси-н-бутирил )амино)-н-масляной кислоты (2,2 r, 39,67) в виде бес" цветного вязкого масла. ИК (пленка), см : 3370, 1730, 1650. Массмакс

+ спектрометрия, m/е . 449 (M ), 2. Аналогично примеру 7 ° 2 испольэуя бенэилояый эбир В-4-tN-(4-н-октаноилокси-З,З-диметил-2-окси-н-.

-бутирил)амино1-н-масляной кислоты (1,4 г),.метанол (20 мл) и палладиевуи чернь (15 мг), получили 1р-4-(?;--(4-н-октаноилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)- -масляную кислоту (1,05 г, 93,8%) в виде бесцветного вязкого масла. ИК (пленка), 1цц„с у см : 3340, )710, 1640. Масс+ спектрометрия, ш/е: 359 (M ), (а.3 в + 27,4 (С = 1, этанол).

Пример 14. 1. Аналогично при меру 7.1 используя бензиловый эфир

D-4-tN-(2,4-диокси-3 3-диметил-н-бутирил)амино) -н-масляной кислоты (4,0 г), тетрагидрофуран (35 мл), пиридин (2 мл) и н-нонаноилхлорид (2,6 г),.получили бензиловый эфир

D-4-11 -(4-н-нонаноилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амико)-н-масляной кислоты (3,9 г; 68,0%) в виде бесцветного вязкого масла. ИК (пленка) Q„а„, см : 3370, 1735, 1650, Масс-спектрометрия, m/е: 463 (N ).

2. Аналогично примеру 7.2, используя бензиловый эфир D-4-(И-(4-н-нонаноилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бу тирил)амино) -н-масляной кислоты (2у0 r), метанол (20 мл) и паллади55 евуи чернь (20 мг), получили D-4-Ii>--(4-н-нонаноилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирип)амино -н-масляную кислоту (1,4 г, 86,97) в виде бесцветного вязкого масла. ИК (пленка), 4„ „, см : 3330,1720,1640.Масс-спектрпметрия, m/å: 373 (M ), )et) + 26 2 (С = 1, этанол).

3. Аналогично примеру 10.3, используя П-4-(Н.-(4-н-нонаноилокси-З,З-диметил-2-окси-н-бутирил амиНо3-н-масляную кислоту (0,9 г), метанол (10 мл) и 1 -лизин (0,35 г), получили L --лизиновую соль D --4-fk;

-(4-н-нонаноилокси-3,3-диметил-2-ок-. си-н-бутирил)амико) -н-масляной кислоты (1,15 г, 91,8%) в виде бесцветного порошка, т,п. 158-161 С, (б ) + 22,9 (С = 0,5, этанол) .

Биологическая активность.

Эксперимент 1.

Использовали крыс SD мужских осо. бей весом 200 г в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа 4 крысы). Каждой крысе перорально ввели суспензию (2 мл) испытываеу мого соединения в растворе (0,5%) карбоксиметилцеллюлозы при помощи желудочного зонда (доза испытываемого соединения: 389 ш моль/кг соответствует 100 мг/кг гопантената каль" ция). Через один или два часа после введения препарата крыс умертвили, прорезав сонные артерии, и собрали кровь. Кровь каждой крысы центрифугировали (2800 об/мин, 15 мин) для определения плазмы крови ° Концентрацию гопантеновой кислоты в плазме крови (0,1 мл) определили при помощи газовой хроматографии и массспектрометрии.

Результаты представлены в табл.l.

Эксперимент 2 °

Испытывали крыс HD мужских особей весом 200 г в возрасте 7 недель голодавших в течение ночи (одна группа 4 крысы). Каждой крысе при помощи желудочного зонда перорально ввели суспензию (2 мл испытываемого соединения в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы (доза испытываемого соединения 389,4 смоль/

/кг соответствует 100 мг/кг гопантената кальция). Через два или три часа после введения соединения головпой мозг был извлечен и промыт физиологическим раствором. К мозгу прибавили в 9 раз больший объем воды, смесь подвергли гомогенизации в гомогенизаторе в течение 1 мин при охлаждении льдом и затем цент1218924

Рифугировали со скоростью

lOOOO об/мин при температуре 4 С в течение 1 ч. Концентрацию гопантеновой кислоты во всплывшем слое (1 мл соответствует 0,1 г мозга) определили при помощи газовой хроматографии и масс-спектрометрии.

Результаты представлены в табл. 2.

Испытывались те же соединения что в эксперименте l.

Эксперимент 3.

Использованы три самца гончих, возраст 10 мес, выдержанных без пищи в течение ночи, Каждому догу применили орально суспензию (15 мл) испытуемого соединения (доза испытуемого соединения 194,/ смоль/кг соответствует 50 мг/кг гопантената кальция). Образцы крови (2 мл ) отобрали из головной вены и поместили в гепариназные пробирки через 0,5, 1, 2 и 3 ч после применения. Кровь каждого дога центриф гировали

< (. 800 об/мин, 10 мин для отделения плазмы крови. Концентрацию гопантеновой кислоты в плазме крови (0,1 мл) измеряли с помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии.

Результаты представлены в табл. 3.

Испытуемые соединения такие же, как в эксперименте 1.

Соединения (1) предлагаемого изобретения имеют низкую токсичность и, следовательно, высокую безопасность. Например, предлагаемые соединения D-4-(Н-(4-изобутирилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляная кислота и D-4-tN-(4-изовалерилокси-3 3-диметил-. 2-окси-н-бутирил)амино) -н-масляная кислота показывают максимальную толерантность

2000 мг/кг при испытании на мышах (указанную максимальную толерантность определяли путем введения испытываемого соединения мышам, определяя затем количество погибших мьгшей через 48 ч после обработки; максимальная толерантность представляет

10 собой дозу, чуть меньшую, чем доза, вызвавшая смерть мышей).

Таким образом, предлагаемые соединения превращаются в гопантеновую кислоту in vivo после введе15 ния их животным H обеспечивают высокую концентрацию гопантеновой кислоты в крови и мозге по сравнению с гопантенатом кальция при высокой безопасности и, следовательно, яв20 ляются полезными в качестве лекарственных препаратов для улучшения ме-, таболизма головного мозга при расстройстве его функций.

Сравнительные данные.

Используя методику, описанную в экспериментах 1 и 2, измерили содержание гопантеновой кислоты в плазме крови и головном мозге после орального введения предлагаемого

30 и известного (контроль) соединений.

Измерение осуществляли спустя 30 мин после введения. Результаты измерений показаны в табл. 4 и 5.

Испытуемое соединение

СН3

Rc00cHg- с — сн — coNH(cH 1 сООВ

1 I

СН30Н

14

1218924

Таблица 1 т

16,4 3,5

32,9+2,7

38,7 2,5 (1,2) (1,7) (5,0) »2 (СН ) 1НСН,—

37,3 1,8

2l,3 1,8

34,0+5,1 (1,5) (1,9) (4,4) Контроль

19 411 9

I 4,2+ 1,6

7,722, 1 (1,0) (1,0) (1,0) Относительное значение

Уровень гопантеновой кислоты (среднее ошибка) в плазме крови у контрольной группы.

П р и м е ч а н и е. 1. Соединение 1: 3 -4-(11-ИзобутирилоксиI -3,3-диметил-2-окси н-бутирил) амино) -н-масляная кислота.

2. Соединение 2: 2-4-(Н -(4-Изовалерилокси-3,3-диметил-2-окси-н -бутирил) амино) -н-масляная кислота.

3. Контроль: кальций Э-4-(11 -(2,4-дигидрокси-3, 3-диметил-н-бутирил j амино)-н-бутират, 4. Относительное значение рассчитано с помощью следующей формулы:

Уровень гопантеновой кислоты (среднее t ошибка) в плазме крови в группе с примененным испытуемым соединением

15

1218924.Табли

1,0520,15 1,24+0,12 1;57+0,25 0,62 0,13 11 г (1,7)

0,56+0,07 (17,5) (2.,3) (2,2)

0,78+0,06 1,50 0,10 1,42 0,32

3) г (!,5) (2,0) (2,7) (13,0) 0,37+ 0,05

0,0610,05 0,55>0,09 0,70+0,11

Контроль (1,0) (1,0) (1,О) П р и м е ч а н и е. I. Контроль такой же, как в табл, !.

2. Относительное значение рассчитано по следуищей формуле:

Уровень гопантеновой кислоты (среднее+ошибка) в мозговом веществе в группе с примененным испытуемым соединением

Относительное

Уровень гопантеновой кислоты (среднее+ошибка ) в мозговом веществе в контрольной группе значение

88+5 45 20 06 2 08 10 28+0 49 н) ьн(5,10) (4,74)

20э91110 ° 25 24 ° 40+3в74 (1,31)

9,50+0,90 (2,07)

l6,22+1,50

3 2 (1,67)

9,68+-2,42 (5,!2)

4,0811 31 (3,89)

6,28i2,08 (1,21)

7,83+2,70

Контроль (1,0) (1,0) (1,0) (1,0) П р и м е ч а н и е. 1. Контроль такой же, как в табл. 1 и 2 °

2. Относительное значение рассчитано согласно формуле описанной в эксперименте !.

1218924

Таблица 4

Таблица

С<Н>. (СН )1 СИ

5,0

СН

1,8

4,4 (CH ) СНСНа (СН C;H

17,5 и-C H „(? ли виновяя сОль (СН,).СH (CH ), 4,2

4 9

15 и-С1Н ) 8,3 (С Н,), СН (1 2 Ся соль)

| -Cl HID (СН 3)2 НСН2

13,0

4,4

2,2 и-С Н„

20 (L-лизиновая соль п-саН, (1ливиновая соль)

Контроль

11,4

2,8

1, 0

6 1Ъ

25 п-С7Н,у

3,1

3,0

Применен и-С 8Н11 (L-лизино вая соль

6,1

Контроль

l,0

Составйтель Е. Уткина

Редактор М. Петрова Техред Т. Тулик Корректор С. 11!екмар г °

Заказ 1142/63, Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 е. 1. Контроль: кальций Э-4 (11» (32,4 диокси»

3>3-диметил«ц-бутил)ямино!

-11 бутирят

Содервяние гопаитеновой кис" лоты в плазме крови в испыту емом соединении (средиее i стан» дартное откпопение)

Содервание гопянтеновой кислоты в плазме крови в испытуемом соединении (среднее стандартное От2.0тноснклоиеиие )

1 тельное

Содернанне гопантеяовой кислоты в ппяаме крови s наина конТроле (среднее е стандартное откдонение) П р и м е ч а н и е. 1. Контроль как в табл. 4.

35 Содержание гопантеновой кислоты в головном мозге (среднее «+ стандартное отклонение) .2, Отно

40 ситель- Содержание гопантеновой ное со. кислоты в головном моздержа- ге в контроле (среднее ние + стандартное отклонение)