Способ получения полиморфа @ 5- @ 3- @ 2-(2,2,2-трифторэтил) -гуанидино @ -пиразол-1-ил @ -валерамида

 

союз советсних . социАлистичесних

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТ

ПО ДЕЛАМ

ОП

Н flAT (2!) 3641101/23-04 (22) 02.09.83 (31) 8225154 (32) 03.09.82 (33) GB (46) 07.06.86. Бюл, № 21 (71) Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB) (?2) Дженнет Харди, Рональд Платт, Джонатан Хаттон, Питер Варрен, Стенли Арнольд Ли, Грегори Дэвид Харрис и Элвин Питер Дэвис (CS) (53) 547.772.07(088.8) (56) Патент Великобритании ¹ 2052478, кл, С 07 D 277/38, 1981. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФА

А 5-(3-(2-(2,2,2-ТРИФТОРЗТИЛ)-ГУАНИДИНСЦ ПИРАЗОЛ-1-ИЛ1-ВАЛЕРАМИДА (кодированный номер ICE 162846) кристаллографической чистоты не менее 90Х, характеризующегося затухающим полным

„,SU„, 1237080 АЗ (511 4 С 07 D 231/38//А 61 К 31/415 отражением инфракрасного спектра с полосами 1685 (ms), 1560 (w), 1540 (ш), 1455 (w), 1060 (mv), 832 (ш), 788 (w), и 365 (m) см, о т л и ч а— ю шийся тем, что полиморф В или смесь полиморфа А и полиморфа В перекристаллизовывают из смеси н -бутанола и толуола, взятых в объемном соотношении 1:4, обеспечивают начало кристаллизации при температуре 65 С о

I путем охлаждения раствора со скороо стью 10 C/÷, или протекающий противотоком кипящий раствор смеси полиморфа А и полиморфа С в смеси Н -бутанола и толуола, взятых в объемном соотношении l:4, обрабатывают твердой гидроокисью кальция, удаляют гидроокись кальция и охлаждают раствор со скоростью 10 С/ч, обеспечивают тем самым начало кристаллизации при 65 С.

1?37080

Изобретение oòíoñHòñÿ к способам получения полиморфа А 5- (3-(2-(2,2, 2-трифторэтил)-гуанидино) -пиразол-1—

-ил -валерамида (ЕСЕ 162846) кристаллографическай чистоты не менее

90, характеризующегося затухающим полным отражением инфракрасного, спектра с полосами 1685 (шз), 1560 (w), 1540 (m), 1455 (w} 1060 (mv), 832 (m), 788 (w) и 365 (m) см, который является антагонистом рецептора гистамина 11-2, и может найти применение в медицине (соединение

ЕСЕ 162846 может существовать в трех полиморфных формах — А, В и С, из которых палимарф А является наиболее кристаллографически стабильным).

Цель изобретения — получение кристаллаграфически стабильного полимарфа А соединения ЕСЕ 162846.

Пример 1. 5-(3-j2-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидина) -пиразол-1—

-ил)-валерамид (ICI 162846) .

Паста гидрида натрия (6,16 г

61Z в/в суспензии в жидком парафине) добавляется гарциями в течение 30мин н раствор 3--нитропиразала (17,4 r) в сухом Д!ФЛ (150 мл) с внешним охлаждением льдом так, чтобы поддержать температуру 20-30 С.. Смесь перемешивается в течение 45 мин и в почти прозрачный раствор добавляется

5-брамвалеронитрил (25 г) в течение о

30 мип при 25-30 С, затем смесь перемешивается ь течение 4 ч. Воду

{ 50 мл) и этилацетат (450 мл) добавля1от в смесь, верхний слой отделяют, сушат М ЯО, и выпаривают под вакуi ,умом да масла. которое является смесью 5-(3-нитрапиразал-1-ил)-валеран;1трила и 5 (5-нитрапиразал-1-Hsi)— валеранитрида. Масла разделяют на две порции па 15 г, которые подвергают фракц11Ониравани!о на кОлОнне с двуокисью кремния (3,5 см x 100 см), элюп1руют при давлении 2 атм. смесью этилацетат — петролейныи эфир (6080 С) {3:7). Первым эл1оируется 1:5 изомер, затем — I:3 изомер с т. пл.

32-33 С.

В раствор 5-(3-нитропиразал-1-ил)ввлеранитрила (9,,16 г) в сухом тетраг11дрофуране (200 мл) добавляют

5 . в/в палладия на углероде (1,8 r) . о

Смесь перемешивают при 20 С в атмосфере водорода, 3,2 л водорода абсорбируется в течение 4 ч. Катализатор удаляют при г1амащи фильтрации, фильтc„ !

0 !

29

ЗО

3!)

Ы, рат выпаривают в вакууме, получают

5- (3--амииапиразал-1-ил) -валеранитрил в виде масла.

В раствор 5-(3-аминапира=,ап-1—

-ил)-валеронитрила (7,0 г) в ацетанитрчле (25 мл) добавляют 2,.2.2-трифтарэтилизатиацианат (6,02 г). Спустя 15 мин растваритель выпаривают в вакууме, получают 5-! 3 — 1 2-(2,2,2-трифторэтип}-тиуреида!-пиразап-1-ил1валеранитрил в виде белсго кристало„ личе=кога вещества, с т. пл. 96-98 С.

Полученную .замещенную тиомоченину (12,5 ) растворяют в 8 М спир— тавам растворе аммиака (1?О мм), добавляют аксид двухвалентнаи ртути (! 2,8 г) смесь перемсяп1вают пр-i

20оС в течение 30 мин. Палученну1о смесь фильтруют, филь граT выпаривают пад:закуумам, попучают 5-!3- 2-(2,2, 1

2-трифтарэтил)-гуанид11на) -пиразал-1-И.1 1-ва:1ераиитрил в виде масла.

Пробу масла растворя1от ь ацетоне и добавляк1т 5 молекулярных э:звивалентав маленнавай кислоты, Б полученный прозрачный раствор дабавля1от простой эфир, получают кр !с ra1JIHческий малеат, т. пл. 123-125 С.

5- 3-(2-(2,.2,2-трифтарэтил)-гуанидина) -п1.раза:i-1-ил 1-вaлеpанитрил

J (13 г) дабавля1от в течение 10 мин в концентрированную серную кислоту (65 мл) при переме!яива1гии „П элучен— о ный раствор выдерживают при ?О С в течение 18 ч, затем разбавля1от льдом

{300 мл ) и поцщелачива1от ца ОП 9 при помощи 10,8 н; pacтвара NaOH. Смесь экстparHpуют этиг.апет;там (ВН200 мл), экстракт cgшат (1g80< ) и вып 3 рива1от пад вакуумам да масла, которое кристаллизуется. Неоч1поенный материал перекристаллизавывают из этипацетата, получают 5 — (3-:, 2-(2,?,2 — трифтарэтил)-гуа11идина) — пираз ал- I -HJJ 5-1залерамиц (ICl 162846) с т. пл. 130 С.

11айде1 o, : С 43, 2: И 5,, /; N 26,,2.

Вычислa!iý,й.; С -3,1; Б 5„6; N 27, 5.

Перекр;1 тass!Haoza»пае соединение

ICI 162846 представляет собой либо

HJJcT и J.IGJII!I Icipф В, J;H o c Icc пал;-1морфав А и С.

ПалимОрфы А и В харакrcpH=,у1отся различными инфракрасными сг-ек".рами аслабле1 нага общего атра:;.е11ия (000) .

Паласа 1685 см являетсis х .p :.J".òéрнай для пап11марфа А а ЛОЛОса 166 c 1

1237

ICI 162846

Полиморф А ICI 1б2846 Полиморф В

Приблизительная

Приблизительная о4 пространство, А -пространство, А относительная интенсивность относи тельная интенсивность

12,10

100

8,58

6,34

8,11

5,16

7,72

4,98

6,91

4,87

6,39

4,50

6,25 используется для характеристики полиморфа В.

Эти два полиморфа можно также различить посредством метода дифракционной решетки их порошка в рентгеновских лучах, как это показано в таблице.

Быстрым методом для определения присутствия конкретных полиморфов в пробе соединения ICI )62846 является метод калориметрии с дифференциальным сканированием (КДС), Ис— пользуя этот метод, можно установить, что полиморф А имеет т. пл ° о

130 С, полиморф В 107 С, а полиморф

С )22-124 С.

Пример 2. Получение полиморфа А ICI 162846 из чистого полимор фа В, либо из смесиполиморфов А и В.

1,0 г соединения ICI 162846

20 (В или А+В) растворяют в смеси Ч -бу танола (1,0 мл) и толуола (4,0 мл) при температуре дефлегмирования о о ()12 С) . Раствор охлаждают до 20 С со скоростью 10 С/ч. Кристаллический 25 продукт изолируют фильтрацией, промывают толуолом и сушат при 50 С.

Выход 86Х, Этот продукт является чистым полиморфом А. Пример 3. Получение полиморфа А ТСХ 162846 из смеси полиморфов А и С.

1,0 г соединения ICI 162846 (А+С) растворяют в горячей смеси Н -бутаО8О 4 нола (1,0 мл) и толуола (4,0 мл), затем добавляют твердый гидрат окиси кальция (0,05 г) и смесь нагревают до температуры дефлегмирования, которая поддерживается в течение 1 ч.

Горячую смесь фильтруют, фильтрат охлаждают до окружающей температуры со скоростью 10 С/ч. Кристаллический продукт изолируют фильтрацией, проо мывают толуолом и сушат при 50 С.

Выход 877. Этот продукт является чистым полиморфом А.

Исходный материал (А+С) получают следующим образом.

Соединение ТСТ 162846 (60 r), содержащее 27. а/в уксусной кислоты, растворяют в метилизобутилкетоне (300 мл) при температуре дефлегмирования (110 С). Раствор охлаждают до окружающей температуры в течение

16 ч. При 80 С в раствор вводят затравку обогащенной пробы полиморфа-С.

Кристаллический продукт изолируют фильтрацией, промывают метилизобутилкетоном и сушат при 70 С. Этим продуктом является смесь полиморфов А и

С.

Предлагаемый способ получения позволяет получить стабильный полиморф

А 5-)3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино-|пиразол-1-ил -валерамида кристаллографической чистоты не менее

90/ (т.е. с содержанием не более 10Х двух остальных полиморфных форм Ви С).

1237080

Процолжечие таблицы а,-лростран9твов

А нрост ранство, А

6,08

4,43

4,24

54

4,01

3,67

4,55 о

100

1О

4,32

4.22

30

4,05

2,91

2>72

24 л 6/, 21

3,44

3,35

2 34

3,29

3915

3,12

3,00

2,86

Z,60

3,54

3,35

3)22

Полиморф А

Приблизительная относи тельная интенсив6,00

5,22

3,80

3 73

3,58

Приблизительная относительная интенсивность

1237080

Продолжение таблицы

ХСХ 162846

TCI 162846 Полимарф 3

IIpH6JM9B тельная а4-простран тво, риблизиельная тносиельная тенсив2,56

2,50

2,38

2,23

2,19

2,14

Составитель Н. Григорьева

Техред О.Сопко Корректор Л. Пилипенко

Редактор Н. Рогулич

Заказ 3103/60 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 относительная интенсивность -прос.гранство, А