Способ получения производных 6 @ -метилгидрокортизона

 

СО1ОЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 J 5 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

-ОЯ1

1 сн

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3673658/23-04 (62) 3361954!23-04 (22) 05.12.83 (23 ) 10.12.81 .(31) Р3049400.9 (32) 23 ° 12.80 (33) DE (46) 30.08.86. Бюл. К 32 (71) Шеринг АГ (DE) (72) Клаус Аннен, Карл Петцольдт, Хенри Лаурент, Рудольф Вихерт, Хельмут Хофмайстер, Ханс Вендт и Манфред

Альбринг (DE) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) Патент США Р 3141876„ кл. 260-239.55, опублик. 1964. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHLIX 6 ос-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА общей формулы

2

С=Π— ОВ .З0„„125505 А 3 где К вЂ” 1-оксоалкильный С -С -остаt 2 ток или бензоильный остаток;

R — 1-оксоалкильный С -С -остаг г ток, отличающийся тем,что бс -метилгидрокортизон-17-ацилат общей формулы где К, имеет указанные значения, зтерифицируют в 21-положении с помощью ангидрида алканкарбоновой кислоты с 2-5-углеродными атомами с последующим выделением целевых продуктов.

1255053 сн<ов, l

С=О

Изобретение относится к способам получения новых л 61 -метилгидрокортизона общей формулы

Выход 11 Р -окси-бк-метил-17,21—

-дипропионилокси-4-прегнен-3,20-диона составляет 1,08 г; т.пл. 210 С.

Пример 3. Аналогично примеру

1 1,0 г IIР,21-диокси-бс -метил-17-пропионилокси-4-прегнен-3,20-диона приводят во взаимодействие с 5 мл ангидрида масляной кислоты. После осаждения смесь с помощью ледяной

20

Получак3т 940 мл 17-ацетокси-?1—

-бутирил-окси-IIP-окси-6са-метил-4о

-прегнен-3,20-диона с т.13л. 98-102 С.

Пример 2. Раствор 1,0 г

11 Р,21-диокси-бо!,-метил-17-пропионилокси-< -прегнен-3,20-диона в 10 мл пиридина смешивают с 5 мл ангидрида пропионовой кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, Затем сь1есь вносят в 1)аствор хлористого натрия в ледяной 13оде, отфильтровывают осадок и после обычной переработки сырой продукт очищают на

65 r силикагеля с метиленхлоридацетоновым градиен" îì (О-!5Х ацетона). где R — 1-оксоалкильный С -С -оста1 2 ток или бензоильный остаток;

R, — I-àêñoàëêèëüíûé С, -С -остаС 1 ток, обладающие тонической активностью при различных кожнь1х заболеваниях.

Цель изобретения — получение новых производных бс -метилгидрокортизона, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении по сравне- 25 нию с изтзестными.

П р и и е р 1. Раствор 1,0 г 17-ацетокси-11 р 2!-диокси-63 -метил-4--прегнен-3,?О-диона в 20 мл пиридина смешивают с 3 мл ангидрида масляной кислоты и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор вливают в 150 мл охлажденнои

8X- -ной серпой кислоты и перемешивают еще 5 ч, причем первоначально выде35 лившийся маслянистый продукт кристаллизуется. Его отсасывают, промывают водой и сушат 6 ч при 80 С B вакуумном суши31ь11ом шкафу. Для очистки сырой продукт перекристаллизовывают

40 из смеси ацетона с диизопропиловым эфиром. воды с хлористым натрием экстрагируют хлористым метиленом, осуществляют перегонку с водяным паром и обрабатывают, как обычно. Сырой продукт очищают путем кристаллизации из смеси ацетона с гексаном.

Вь1ход 21-бутирилокси-II/3-окси-6o . †ìåò-l7-прогионилокси-4-прегнен-3,20-диона составляет 912 мг; т.пл. 211 С.

Пример4. а) Раствор 5,0 г 21-ацетокси-11Р, 17-диокси-б -метил-4-прегнен-3,20-диона в 25 мл пиридина при -15 С по каплям смешивают с 3 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и перемеа r шивают 10 мин при -10 С. Смесь вносят в раствор хлористого натрия в ледяной воде, и осадок отфильтровывают. Остаток растворяют в хлористом метилене, промь1вают до нейтральной реакции и после высушивания над сульфатом натрия концентрируют в вакууме.

Выход 21-ацетокси-17-окси-6ос-метил-II/-трифторацетокси-4-прегнен-3,20-диона составляет 5,1 r. б) 3,7 г полученного по примеру

4а сырого продукта в 45 мл диэтиленгликольдиметилавого эфира и 5,5 мл ангидрида пропионовой кислоты перемешивают вместе с 5,9 r 4-диметиламинопиридина !8 ч при комнатной температуре.

После обычной обработки выделяют

3,9 г 21-ацетокси-6М-метил-17-проI пионилокси-11 -трифторацетокси-4-прегнен-3,20-диона. в ) 3, 0 г 21-аце так си-63с-метил-1 7—

-пропионилокси-II/-трифтарацетокси-4-прегнен-3,20-диона в 50 мл метанола и 2,5 мл тризтиламина в течение

4 ч перемешивают при комнатной тем.— пературе. Сырой продукт очищают на

300 г силикагеля с помощЬю метиленхлоридацетонового градиента (О-15Х ацетона).

1255053

Вьделяют 1,2 r 2I-ацетокси-Ilp-окси-6 -метил-17-пропионилокси-4-прегнен-3,2О-диона.

Пример 5. В условиях примера 2 1,0 r 17-бутирилокси-11,21-ди- 5 окси-6 -метил-4-прегнен — 3,20-диона приводят во взаимодействие с уксусным ангидридом, обрабатывают и очищают. Выход 21-ацетокси-17-бутирилокси-!IP-окси-6 -метил-4-прегнен-3,20-диона составляет 1,02 r.

Пример 6. 1,0 r 17-бутирилокси-11, 21-диокси-ба-метил-4-прегнен — 3 20-диона аналогично примеру

2 приводят во взаимодействие с пропионовым ангидридом, обрабатывают и очищают.

Получают 1,1 г 17-бутирилокси-11/1— окси — 5cc-метил †21 †пропионилокси †4о

-прегнен-3,20-диона; т.пл, 175 С.

Пример 7. 1,0 г 17-бутирилокси-11Р,21-диокси-б -метил-4-прегнен-3,20-диона в условиях примера 3 вводят во взаимодействие с ангидридом масляной кислоты и аналогичным образом обрабатывают. Сырой продукт перекристаллизуют из смеси ацетона с гексаном.

Вьделяют 860 мг 17,21-дибутирилокси-118- окси-бсср-метил-4-прегнен-3,20- 30

-диона с т.пл. 103 С. о

Пример 8. 1,0 r 1?-бутирилокси-IlP»21-диокси-бс -метил-4-прегнен3,20 †дио в пиридине приводят во взаимодействие с 5 мл ангидрида валериановой кислоты аналогично примеру 3.

После обычной обработки и очистки на 65 r силикагеля с помощью метиленхлоридацетонового градиента (О15Х ацетона) выделяют 980 мг 17-бутирилокси-II(-окси-ба.-метил-21-валерилокси-4-прегнен-3,20-диона, Пример 9. В условиях примера 3 1,0 г 11!Э,21-диокси-17-пропи- 4 онилокси-6@-метил-4-прегнен-3,20-диона приводят во взаимодействие с ангидридом изомасляной кислоты, обрабатывают и очищают.

Выход 11 -окси-21-изобутирилокси-бо -метил-17-пропионилокси-4-прегнен-3,20-диона составляет 870

Пример 10. Аналогично примеру 2 1»0 г llр»21-диокси †б-метил-17- 5 валерилокси-4-прегнен-3,20-диона приводят во взаимодействие с ацетангидридом, обрабатывают и очищают.

Вьделяют 980 мг 21 — ацетокcH — Ip-окси-66. †мет-17-валериокси-4-прегнен-3 20-диона.

Пример II, В условиях пример

2 1,0 г II(»21-диокси-17-изобутирилокси-б -метил-4-прегнен-3,20-диона приводят во взаимодействие с ангидридом IIpoIIHQHoBQA кислоты, обрабатывают и очищают.

Получают 985 мг 11Р-окси-17-изо— бутирилокси-бх-метил-21-пропнонилокси-4-прегнен-3,20-диона.

Пример 12. Аналогично примеру 2 2,2 г 17-6eFI3QHJIQKcH-! I p»2 I äHокси-бы,-метил-4-прегнен-3,20-диона приводят во взаимодействие с уксус ным ангидридом и обрабатывают, .как обычно. Сырой продукт очищают на

350 г силикагеля с помощью метиленхлоридацетонового градиента (О-8Х ацетона). Выделяют 1,6 г .21-ацетокси †17 †бензоил-1!1Ъ вЂ” окси-бy. †метило

-4-прегнен-3,20-диона; т.пл. 210 С.

Пример 13: 1,0 г IIP,21 диок си-бс -метил-17-триметилацетокси-4-прегнен-3,20-диона в условиях примера 2 приводят во взаимодействие с ангидридом пропионовой кислоты, обрабатывают и очищают аналогично описанному.

Получают 940 мг 11 Р -окси-6Ы-метил-21-пропионилокси-17-триметилацетокси-4-прегнен-3,20-диона.

Пример 14. В условиях примера

8 500 мг 17-ацетокси-II/»21-диокси-бж-метил-4-прегнен-3,20-диона с псмощью 1,5 мл уксусного ангидрида превращают в 480 мг 17,21-диацетоксивЂ!111-окси — бс ;метил †4 †пре-3,20о

-диона с т.пл. 130-135 С.

Пример 15. В условиях примера 1 500 мг 17-ацетокси-IIPy21—

-диокси-б х-метил-4-прегнен-3,20-диона путем взаимодействия с 1,5 мл ангидрида пропионовой кислоты в пиридине превращают в 490 мг 17-ацеток си-IIP †окси †6 †-21-пропионилокси-4-прегнен-3,20-диона с т.пл.

99-103 С.

Фармакологические. данные

Топическая (местная) активность соединений была определена с помощью вазоконстрикционного теста следующим образом.

Тест проводили на группах по 8 здоровых подопытных обоего пола, которые за последние две недели не пол чали локальной обработки кортикосте1 255053 роидом. После удаления слоя корнеум до слоя лузидум на спины подопьп ных (20-40 абрисс тезапленки) наносили по 0,1 г готового препарата на поле размером 4 см без окклюзионной по- .

Продолжение таблицы

2 Э ) ен-3,20-дион (известное) 1lP,21 — Дигид— рокси-17o . †áóтирилокси-4-прегнен-3,20-дион (активное вещество

0,001 -0,4

0,00001 -0,2 торгового препарата "Алфа— зон") lIP,21-Дигидрокси-бс| .-метил-17oC †пропионилокси — 4-прегнен-3,20-дион

21-Ацетокси-lIP-гидрокси-6 -метил †17|с0,001

0,00001

0,3

0,001

0,00001

-0,1

+1,4

-пропионилокси-4-прегнен-3,20-дион

1 1!3-1 идpокcH=

-6к — метил-1 7к, 21-дипропионилокси-4-прегнен-3,20-дион

0,001

0,00001

+0,1!

7ы-Бутирилокси-llP,21-дигидрокси-бх-метил-4-прегнен-3,20-дион

0,001

0,00001

-0,l

Базоконстрикционное испытание

1.

1<онцентра- через 8 ч

13ещество

21-Ацетокси-1 7 -бутирилокси-11P гидрокси-бы;метил- 4-прегнен-3,20-дион

0,001

+О,!

0,00001

+1,6 — 1,6

0,001

0,00001

21-Ацетокси-11Р, 17ы †дигидроксп- 6 . — и е т и л - 4— — преI IIrEI — 3, 20-/

-дион |патент

01!!А N - 3141876.— ,T. g;I. 011ещ. Яос, 78, 1956, 6213) 0,001

-0,3

+0,3

118,21-Дигидрокси — 17oi-изобутирилокси-6к-метил-4-прегнен-3,20-дион

0,00001 +1,4

0,001

+О,l

IlP,21-Дигидрок— си-бс|.-метил-17ос—

0,001

0,00001

21-Ацетокси-1 1(3, ! 7 -дПГИдрОКси-бк-метил-! 4 прегнадиО, 00001 +1,6

-триметилацетокси-4-прегнен-3,20-дион вязки, Базоконстрикцию визуально оценивали через 8 ч по следующим степеням действия: — ; !О

2 — незначительная остаточная эритема; 3 — эритема средней степени, интенсивность эритемы в среднем интервале обработанной и неповрежден— ной кожи; 4 — эритема с незначитель- !5 ным посветлением; 5 — нет побледнения или усиление зритемы, Отдельные значения оценок были усреднены.

В каждом ряду опытов в качестве 20 сравш.тельного вещества применяли дифлуктолон-21-валерианат (=бсср,сс-дифтор-11(> — ã!Ipðîêñè-! 6к.-метил-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион=

=Ig1Iц 1 25

Соответственно определяли разницу л средней степкин действия DFV полученной в результате отдельных исследований, н испытуемого вещества.

Положительные отклонения показы- 30 вают более благопрпятну|с оценку испытуемого вещества по сравнению с ВГЧ, а отрицательные — неблагоприятную.

Б таблице приведены результаты наблюдении, которые были получены при обработке подо1|ытных готовым препаратом, содержащим 0,001 и

0,0000!7. активного вещества.

)255053

Продолжение таблицы

Продолжение таблицы

-0,2

0,001

0,00001

+1,4

+0,9

Составитель И. Федосеева

Редактор А. Огар Техред И.Верес Корректор Т. Колб

Заказ 4733/60 Тираж 343 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5.Производственно-полиграфическое предприятие, r Ужгород, ул. Проектная, 4

21-Ацетокси-1)P- 0,001 гидрокси-6 -метил-17ac — валерил — 0,0000) окси-4-прегнен-3,20-дион

2) Ëöåòîêñè-17а:,—

-бензоилокси-1)Р-гидрокси-бсс-метил-4-прегнен-3,20-дион