Способ получения производных 6 @ -метилгидрокортизона

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5D 4 С 07 J 5/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

Ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

Ki_#_RF@50;,".g, CHgOH .1

C=0

--оц, 0 (21) 3673513/23-04 (62) 3361954/23-04 (22) 05.12.83 (23) 10.12.81 (31) Р 3049400.9 (32) 23.12.80 (33) DE (46) 15.07.86. Бюл. У 26 (71) 1Перинг АГ (DE) (72) Клаус Аннен, Карл Петцольдт, Хенри Лаурент, Рудольф Вихерт, Хельмут Хофмайстер, Ханс Вендт и Манфред Альбринг (DE) (.53) 547.689.6.07(038.8) (56) Патент США У 3141876, кл. 260-23955, опублик. 1964., SU„„1245264 (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ бд-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА общеи формулы

0 где Р— 1-оксоалкильный С -С -оста1 2 4 ток, отличающийся тем, что сложный эфир бо -метилгидрокортиэон- . сз е

-ортокарбоновой кислоты общей формулы где R u R — ниэшая алкильная групэ па, подвергают кислотному гидролиэу.

45264

Я)

3 12 . Изобретение относится к способу получения новых производных бо -метил- гидрокортизона общей формулы где R — 1-оксоалкильный С -С оста1 2 4 ток, обладающих фармакологической активностью.

Цель изобретения — получение новых производных бо -метилгидрокортизона, обладающих преимуществом в фармакологическом отношении перед известным структурным аналогом.

Пример l.a)150г lllp, !

7,21-триокси-бо -метил-4-прегнен-3,20-диона и 1,5 ã.пиридинийтозилата растворяют при нагревании в.120 мл диметилформамида и 1050 мл бензола (толуола). При температуре бани 1.40 С через водоотделитель отгоняют 450 мл бензала (толуола), раствор быстро о охлаждают до 80 С и смешивают с

36 мл этилового эфира ортофосфорной кислоты. В течение 20 мин отгоняют . оставшийся бензал (толуол) с, легколетучими компонентами растворителя.

После добавки 18 мл пиридина. концентрируют в вакууме и получают 17,21—

-(1-этокси-пропиоидендиокси)-llP-окси-бс -метил-4-прегнен-3,20-дион в виде масла. а) Суспенэию вышеуказанного сырого продукта в 450 мл метанола вместе ,со смесью из 18 мл 0,1. М водного . раствора ацехата натрия и 162 мл

0,1 н. водной уксусной кислоты нагре. вают с обратным холодильником в течение 1 ч при 100 С. Концентрируют вплоть до помутнения, вносят в воду и экстрагируют многократно уксусным эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Сырой продукт очищают на 650 r силикагеля с помощью метиленхлорид-ацетонового градиента (0-207 ацетона). Выход

11ф, 21-диокси-бо -метил-17-пропионилакси-4-прегнен-3,20-диона составляет

l1,2 r, т,пл. 197 С.

Пример 2. a) Аналогично примеру lа, 15,0 г 111, 17,21-триокси-бо.-метил-4-прегнен-3,20-диона вводят! ва взаимодействие с триметиловым эфиром артомасляной кислоты с получением 11(3-окси 17,21-(l ìåòoêñèáóтилидендиокси)-бс -метил-4-прегнен-3,20-диона.

6) Сырой 11 1-окси-17,21 в (3 †метокси-бутилидендиакси)-бс -метил-4-прегнен-3,20-дион аналогично примеру lб обрабатывают буферным раствором, перерабатывают и очищают. Выход 17-бутирилокси-11В, 21-диокси-бс(-метил-4-прегнен-3,20-диона составляет 11,4 г т.пл. !76 С.

Пример 3. ) 7,0 г llew, 17,21-триокси-бо =метил-4-прегнен-3,2-диона аналогично примеру 2а вводят во взаимодействие с триэтиловым эфиром артабензойной кислоты с получением 17,21-(l-этокси-бензилидендиакси) 11В-окси-6d. †ìåò-4-прегнен-3,20-диона.

6) Сырой 17,21-(l-этокси-бензилидендиокси)-11Р-окси-бд=метил-4-прегнен-3,,20-дион аналогично примеру 2б гидролизуют, обрабатывают и очищают, Выход 17-бензоилокси-llew 21-диокси-6Ф-метил-4"прегнен-3,20-диона составляет 4,6 г, т.пл. 214 С.

Фармакологические данные

Тоиическая (местная) активность соединений была определена с помощью вазоканстрикционного теста следующим образом.

Тест, проводили на группах по 8 здоровых подопытных обоего пола, которые за последние две недели не получали локальной обработки кортикостероидом. После удаления слоя корнеум до слоя лузидум на спйны испытуемых (20-40. абрисс тезапленки) наносили по 0,1 г готового препарата на пале размероМ 4 см,без аккульсианнай повязки. Во избежание того, чтобы такой же готовый препарат наносился соответственно на идентичный кожный ареал, наносят во вращательной последовательности..

Вазоканстрикцию визуально оценивали через 8 ч с помощью испытания по следующей степени действия: 1 абсолютное побледнение; 2 — незначительная остаточная эритема; 3 эритема средней степени, интенсивность эритемы в среднем интервале обработанной, необработанной и не поврежденной кожи; 4 — эритема с незначительным посветлением, 5 — нет побледнения или усиление эритемы, 1245

264 4 дований, и испытуемого вещества.

Положительные отклонения A показыI вают более благоприятные, а отрицательные отклонения показывают неблагоприятную оценку испытуемого вещества по сравнению с DFY.

В таблице приведены результаты наблюдений, которые были получены при обработке подопытных обоего пола готовым препаратом, содержащим ,0,001 и 0,000017 активного вещества.

Концент- а через рация, 7 8 ч

Вещества

21-Ацетокси-llP, )7d-дигидрокси-бс, метил-4-прегнен-3,20-дион

-1,6

0,001

0,00001

0,001

-0,3

21-Ацетокси-11ф, 17 /.-дигидрокси-6 (-метил-1,4-прегнадиен-3,20-дион

-1,4

0,00001

0,001

0,00001

0,001

-0,3

-0,4

-0,2

+0,3

11 а, 21-Дигидрокси-17 -бутирилокси-4-прегнен-3,20-дион

11Р, 21-Дигидрокси-6о -метил-17 -пропионилокси-4-прегнен-3,20-дион

21-Ацетокси-lip-гидрокси-6с1-метил-17с -пропионилокси-4-прегнен-3 20-дион

11 3-Гидрокси -бс(-метил-17, 21-дипропионилокси-4-прегнен-3,20-дион

0,00001

0,001

+1,1

-О,1

+1,4

+0,1

0,00001

0,001

+1,9

17 -Бутирилокси-l l p 21-дигидрокси-6е -метил-4-прегнен-3,20-дион

+1 ь1

+О,1

21-Ацетокси-17с4-бутирилокси-11 -гидрокси-6< -метил-4-прегнен-3,20-дион

+l,6

llew-21-Дигидрокси-17 -изобутирилокси-6о -метил-4-прегнен-3,20-дион

+0,3

+1,4

+О,1

11ф-21-Дигидрокси-6 -метил-17oL-триметилацетокси-4-прегнен-3,20-дион

+1,6

21-Ацетокси-11ф-гидрокси-6М-метил-17@. — âàëåðèëîêñè-4-прегнен-3,20-дион

-0,4

+0,9

21-Ацетокси-17Ы-бензоилокси-llew-гидрокси-6g-метил-4-прегнен-3,20-дион

-0,2

+1,4

Отдельные значения оценок были усреднены.

В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяли дифлуктолон-21 — валерианат(-64, d.- äèфтор-llP-гидрокси-163. †ìåò-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион-DFY).

Соответственно определяли разницу A средней степени действия DFY !О определенных в отдельных рядах иссле-, 0,00001

0,001

0,00001

0,001

0,00001

О, 00 1

0,00001

0,001

0,00001

0,001 0,00001

0,001

0,00001