Способ получения производных 17 @ -окси-прегн,-4-ен-3,20- диона

 

1. СПОСБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ .ВОДНЫХ 17 /с-ОКСИ-ПРЕГН-4 ЕН-3,20 ДИОНА общей формулы 1 GH3 СО R 1 с-О-Х Цг lO где R, - метил или этил, RJ, - атом водорода или метил, )( - формил, ацетил или атЬм водорода; - - возможная двойная свядь, взаимодействием 1 7jB-зфиррв ly L-STHнил 17 -оксигонанпроизводных с муравьиной иди уксусной кислотой в присутствии каталитических количеств диссоциирующих солеёй ртути (II) в качестве катализатора в среде диполярных апротонных или основных растворителей , отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 7)8-эфир о в 1 7Л-этинил-1 7j8окси онанпроизводных используют 1 7Д.-ЭТИНШ1-1 7 б-трифторацетоксигон-4-ен-З-он производное общей формулы (П) СОСГз О R, R I СО I О где R.,, и RI и имеют указанные значения, и процесс проводят при 50-80 С, после чего у полученных производных прегн-4-ен-3,20-дионов, где X - формип , при желании отщепляют последний путем кислотного гидролиза. .2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве диполярного апротонного или основного растворителя используют диметилформамид , гексаметилфосфортриамид или триэтиламин. 3. Способ по п.1, отличающий с я тем, что в качестве солей ртути (П) используют ацетат ртути (П/ или нитрат ртути (П).

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ фк- „. Я

К flATEHTV

C ==CH

0 (21) 3419746/23-04 (22) 13.04.82 (31) 989/81 (32) 16,04.81 (33) ВНР .(46) 30.12.84. Бюл.N- 48 (72) Анна Боор, Йожеф Тот, Тамаш Сен,.

Ласло Габор, Пирашка Майор и Шандор

Холли (ВНР) (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ВНР) (53) 547.689.6.07(088.8) .(56) 1. Патент BHP В 1 74982, кл. С 07 J 7/00,. онублик. 31.12.80 (прототип). ! (54)(57) 1. СПОСБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 17 РОКСИ-ПРКГН-4=ЕН-3,20. ДИОНА общей формулы 1

С1Н3

С0

I где, - метил или этил, Я„- атом водорода или метил, )(- формип, ацетил или атом водорода, — — - возможная двойная связь, взаимодействием )7j3 -эфиров 17J-этинил-17Я-оксигонанпроизводных с муравьиной или уксусной кислотой в

1(Д) С 07 J. 5/00 // А 61 К 31 565 присутствии каталитических количеств диссоциирующих солей ртути (П ) в качестве катализатора в среде диполярных апротонных или основных растворителей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве !7Я-эфиров 17А-этинил-17Роксигонанпроизводных используют

17g-этинил-178-трифторацетоксигон-4-ен-3-он производное общей формулы (П) COCF з где К, и R и -- - имеют указанные значения, и процесс проводят при 50-80 С, после чего у полученных производных

° прегн-4-ен-3,20-дионов, где X - формнл, при желании отщепляют последний путем кислотного гидролиза, .2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве диполярного апротонного или основного растворителя используют диметилфор" мамид, гексаметилфосфортриамид или триэтиламин.

3. Способ по и.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве солей ртути (П) используют ацетат ртути (П) или нитрат ртути (П). сн, !

С0!

СОСГ !

0= — СН

1 1327

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 174.-окси-прегн-4-ен-3,20-диона общей формулы

0 где К„ — метил или этил, R атом водорода или метил, — формил, ацетил или атом водорода"

- — — возможная двойная связь, являющихся известными кортикоидами, Известен способ получения производных 17А-окси-прегн-4-ен-3,20-дно- 20 на взаимодействием !7-нитратных эфи" ров 17А-. этинил-!А-оксигонана с муравьиной кислотой в присутствии каталитических количеств диссоциирующих солей ртути (П! в среде гексаметилфосфортриамида при комнатной тем/ пературе с последующей хроматографи ческой очисткой (Ц .

Недостатками данного способа являются: трудоемкость процесса, а так- Зб же сложность получения исходных нитратных производных наряду с их.взрывоопасностью.

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения произУ водных 17А-окси-прегн-4-ен-3,20-диона общей формулы .1 взаимодействием

l",11-эфиров. 17 .-этинил-17g-оксигонан- 4р производных с муравьиной или уксусной кислотой в присутствии каталитических количеств диссоциирующих солей ртути (П ) в качестве катализатоРа в сРеде диполярных апротонных 45 или основных растворителей в качестве 17ô-эфиров 17À-. этинил-178-оксигонанпроиэводных используют 17А-этинил

17j9-трифторацетоксигон-4-ен-3-он производное общей формулы

91 1 где R, 11 и-- -имеют указанные значения, и процесс проводят при 50-80 С, пос. ле чего у полученных производных прегн-4-ен-3,20-дионов, где К вЂ” фор" мил, при желании отщепляют последний путем кислотного гидролиза.

В качестве диполярного апротонного или основного растворителя предпочтительно используют диметилформамид, гексаметилфосфортриамид или триэтиламин.

В качестве солей ртути (П) используют ацетат ртути (П)или нитрат ртути (П).

Преимуществами способа являются доступность исходных !7ф-эфиров, а также упрощение процесса вследст вие легкости выделения целевых продуктов.

Пример 1 ° 400 мл концентрированной муравьиной кислоты смешивают при охлаждении льдом с 200 мп триамида гексаметилфосфорной кислоты.

Смесь обрабатывают 40,8 r (0,1 моль)

17А. — этинил-17Р-трифторацетоксиандрост4-ен-3-она и 6,12 r ацетата ртути (П), нагревают до 50-55 С и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь .выливают в 4 л воды, выделяющийся продукт отфильтровывают, промывают водой, после чего высушивают. Получают 34,0 г (95,07.) 174.-формилоксипрегн-4-ен-3,20-диона. Продукт, перекристаллизованный из метиловога спиро о та, плавится при 217-219 С. (А) о

=+87,0 (c= 1 X, хлороформ).

Пример 2. 400 мл концентрированной муравьиной кислоты и 300 мп триэтиламина смешивают друг с другом при охлаждении льдом. Смесь обрабатывают. 40,8 (0,1 моль) !74=этинил-17Д-трифторацетоксиандрост-4-ен3-она и 6,12 г ацетата ртути (П), прн 55 "С перемешивают в течение 4 ч и затем выливают в 4 л воды. Выделяющийся продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 34,3 г (95,8X)

17cj-формилокси-прегн-4ен-3,20-диона.

Продукт перекристаллизованный из ме« танола, плавится при 218-221 С.

Пример 3. 40,8 г (0,1 моль)

17д(-этинил-179-трифторацетоксиандрост-4-ен-3-она обрабатывают способом, описанным в примере 1, но при меняя вместо триамида гексаметилфос" форной кислоты 300 мл диметилформамида. Получают 33,6 r (93,07) неочищенс

3 1132791. а ного )7а!.-формилокси-лрегн-4-ен-3,20- . вают, промывают водой до нейтральной диона, который после лерекристалли- реакции промывных вод и затем высузации из метанола плавится при 217- шивают. Получают 0,74 г (84,3X)

220 С. Q) =84,6 (c=)X, хлороформ). 174-формилокси-18-метил-19-норпрегнПример 4. 4,08 г (0,01 моль) 4-ен-3,20-диона, который после пере)7o(-. ýòèíèë-1 gтрифторацетоксиандрост- кристаллизации иэ смеси ацетон — эфир о

4 ен-Э-она обрбатывают способом,опи-: плавится при 193-195 С. (А) =+31,0 санным в примере 1, но прибавляя в (c=)X, хлороформ). качестве катализатора 0,62. г нитра-. - Пример 8. 19 мп муравьиной та ртути (П ) в смеси из 40 мл му- 10 кислоты и lp мл диметилформамида равьиной кислоты и 20 мл триамида смешивают друг с другом при охлаждегексаметилфосфорной кислоты. После нии. Смесь обрабатывают 1 г (2,5 моль) обработки получают 3,35 г (93,6X ) 17А-этинил-17j3-трифторацетокси-эстр17а(-формилокси-прегн-4 ен-3,20-диона, 4-ен-3-она и 0,27 r ацетата ртути (П), который после перекристаллизации иэ-- перемешивают 3 ч при 50 С и затем !

5 (- метанола плавится при 219-221 ОС. выливают в ледяную воду. Выделившееся +88,3 (c=), хлороформ!. ся кристаллическое вещество отфильц р и м е р 5. 12 мл уксусной кис- тровывают, промывают и высушивают. лоты при охлаждении льдом смешивают Получают 0,80 г (94,4X) 17А-формйлос 5 мл диметнлформамида, обрабаты20 кси-19-норпрегн-4-ен-3 20-диона

У Ф вают 1,00 г (2,4 ммоль) 17Аэтинил- который после ° перекристаллизации

)7> тР Фторацетоксиандрост-4-ен-Э-она из метанола плавится при 201-203 С и 0,24 г ацетата ртути (П), нагре« Щ +32,0 (с=), CHCl>) . вают до 80 С и при этой температуре Пример 9. К раствору 3,12 r перемешивают в течение 10 ч. Затем 0,01 моль) 17А-этннил-17Яокснандростсмесь выливают в воду, выделившие- 4-ен-Э-она в 31 мл диметилформамися кристаллы отфильтровывают, промы-,да при 0 5 С прибавляют 2,09 мл вая водой, и затем высушивают. По- (0,025 моль) ангидрида трифторуксуслучают 0,75 г (84,6X) 171-ацетокси- ной кислоты. Смеси перемешивают при прегн- -ен-3,20-диона. Продукт пере- этой температуре 10 мин. Затем смесь

30 кристалпиэовывают из смеси ацетона обрабатывают 3! мл муравьиной кислос гексаном, после чего он,плавится ты и 0,46 r ацетата ртути (I)1 пе- . о о, 1

Э Ф

:.при 240-244 С. Щ =+69,9 (c)X, .ремешивают 9 ч при 50-55 С и затем

:хлороформ). выливают в воду. Высадившееся вещестПример 6. )0 мл муравьиной во отфильтровывают, промывают и выкислоты и 10 мл диметилформамида 5 сушивают. Получают 3,40 r (94,9X) смешивают при охлаждении льдом друг )74.-формилокси-прегн-4-ен-3,20-диос другом. Смесь обрабатывают 1,00 г,на.Продуктпосле перекристализацнииз (2 ° 4 ммоль) 174.— этинил-17 трифтораце- метанола плавится .при 217-2)9

: токсиандрост-1,4-диен-Э-она и 0,15 r Пример !О. 3,12 г (O,OI моль) ацетата ртути (П }, перемешивают при 4О 17< .-этинил-)78-окси-андрост-4-ен-360 С в течение 10 ч и затем выли- она обрабатывают аналогично примеру вают s воду. Выделяющееся вещество 9, но после реакции, катализнруемой отфильтровывают, промывают водой ацетатом ртути (П), реакционную .и затем высушивают. Получают 0,78 r смесь не выливают в воду, а обраба

f 9l,8X) 17!,;формилокси-прегн-)-4- <5 тывают смесью 24 мл концентрировандиен-3,20-диона, который после пе- ной соляной кислоты и 40 мл иетанорекристаллизации из метанола плавит- ла. Затем смесь перемешивают 8 ч о ся при )98-20) С. при 48-60 С и затем выпивают в воду.

Пример 7. 12 мл муравьиной Выделившийся продукт отфильтровывают, кислоты и 10 мл диметилформамида 5О промывают водой и затем высушивают. смешивают при охлаждении льдом друг Получают 2,70 r (82,)X) 17<(=оксис другом. Смесь обрабатывают 1,00 г прегн-4-ен-3,20-диона, который после(2,4 моль) 17А-этинил- 7g-трифтораце- перекристаллизации иэ метанола плавится

e so o т токси-18-метил-эстр-4-ен-3-оиа и . при 212-217 С.Qlg+89(c)X,õëîðîôîðè).

0,24 г ацетата ртути(Д}, при 45-50 p . 55 Таким образом, предлагаемый споперемешивают в течение 3 ч и затеи соб позволяет получать производные выливают в воду. Выделившееся крис- o6uteN формулы 1 более простым и таллическое вещество отфильтровы-,удобным методом.