Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола, обладающий антигипоксической и стрессопротекторной активностью

 

Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтио-бензимидазола формулы обладающий антигипоксической и стрессопротекторной активностью.

Изобретение относится к новым производным 2-меркаптобензимидазола, а именно к гидрохлориду 5-этокси-2-этилтиобензимидазола формулы I обладающему антигипоксической и стрессопpопротекторной активностью.

Известен гидробромид 2-этилтио-бензимидазола (биметил), обладающий способностью стимулировать умственную и физическую работоспособность [1] Однако это соединение проявляет недостаточную биологическую активность.

Цель изобретения поиск новых соединений в ряду тиобензимидазола, обладающих энтигипоксическим и стрессопротекторным действием.

Новое соединение формулы I, обладающее антигипоксической и стрессопротекторной активностью, получают конденсацией 4-этокси-1,2-фенилендиамина с этилксантогенатом калия с последующим алкилированием полученного соединения бромистым этилом.

П р и м е р 1. 5-Этокси-2-этилтиобензимидазол и его гидрохлорид.

К раствору этилксантогената калия, полученному из 7,56 г (0,135 моль) гидроксида калия, 10,27 г (0,135 моль) сероуглерода, 9,8 г воды и 240 мл спирта, прибавляют 20,4 г (0,135 моль) 4-этокси-1,2-фенилендиамина, нагревают до кипения и кипятят 7 ч. К горячей реакционной массе добавляют 140 мл горячей воды, 15 г активированного угля и кипятят 10 мин. Раствор фильтруют горячим, охлаждают и подкисляют 12 мл уксусной кислоты.

Выпавший осадок 5-этокси-2-меркаптобензимидазола отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 19,5 г (74%) технического продукта с температурой плавления 240 241oC.

Суспензию 19,4 г (0,1 моль) технического, 14,6 г (0,135 моль) бромистого этила в 22 мл абсолютного этилового спирта перемешивают при слабом кипении до полного растворения исходного продукта (около 2 ч) и выдерживают при этих условиях 1 ч. Реакционную массу охлаждают, подщелачивают 120 мл 5%-ного раствора гидроксида калия и перемешивают 1,5 ч. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой, сушат при комнатной температуре. Получают 17,8 г (80% от теоретического) технического 5-этокси-2-этилтиобензимидазола. Аналитически чистый продукт предпочтительнее выделять из гидрохлорида путем подщелачивания водного раствора раствором аммиака. Получают белое кристаллическое вещество с т.пл. 116 118oC.

Найдено, C 60,52; H 6,55; N 12,51; S 14,51.

C11H14N2OS.

Вычислено, С 59,46; Н 6,31; N 12,61; S 14,41. Вещество труднорастворимое в воде, растворимо в спирте. 17,8 г технического 5-этокси-2-этилтиобензимидазола заливают 40 мл 15-ной соляной кислоты, нагревают до кипения и кипятят 40 мин. Раствор фильтруют, охлаждают, выпавший осадок гидрохлорида отфильтровывают, отжимают и кристаллизуют из 150 мл 1 н.соляной кислоты с добавлением активированного угля. Получают 10,3 г (49%) гидрохлорида 5-этокси-2-этилбензимидазола в виде белого кристаллического порошка, т.пл. 160 162oC. Содержит молекулу кристаллизационной воды.

Строение полученного соединения подтверждено данными элементного анализа, ИК- и УФ-спектрами.

Найдено, C 46,63; H 5,59; Cl 13,01, N 9,71; S 11,59.

C11H17ClN2O2S.

Вычислено, C 47,71; H 6,19; Cl 12,80; N 10,12; S 11,58.

В ИК-спектрах полученного вещества имеются полосы поглощения при 3330 ( NH-группы), 1640 (n C-N-группы) 1620, 1523 (n C=C-аром), 628 см-1 (n C-S-группы).

В УФ-спектрах (в спирте) имеются два максимума поглощения при l 250 нм (1g e 3,86) и 300 нм (1g e 4,14), характерные для производных бензимидазола.

1. Антигипоксическая активность гидрохлорида 5-этокси-2-этилтиобензимидазола при различных видах гипоксий.

Предлагаемое соединение вводят профилактически за 1 ч до гипоксии в дозах 20, 40 и 80 мг/кг внутрибрюшинно.

Биметил в эквимолярных дозах вводят также за 1 ч до гипоксии.

Циркуляторную гипоксию на мышах создают подкожным введением нитрита натрия в дозе 200 мг/кг.

Данная доза нитрита натрия является абсолютно смертельной и вызывает гибель всех мышей через 25-30 мин после введения. В опытах регистрируют длительность жизни мышей.

Результаты данной серии опытов представлены в табл. 1.

Гистотоксическую гипоксию создавали внутрибpюшинным введением цианида калия в дозе 10 мг/кг, который согласно литературным данным вызывает 100%-ную гибель мышей в интервале 2-3 мин.

Согласно полученным данным длительность жизни контрольных животных составляет 136,7 3,71 с, длительность жизни мышей при введении предлагаемого соединения в дозе 40 и 80 мг/кг за 1 ч до введения цианида калия 156,3 9,1 с и 227 30,8 с. Кроме того, на фоне предлагаемого соединения в дозе 80 мг/кг в группе выжило 12,5% взятых в опыт мышей. Различие между контролем и опытом (80 мг/кг) достоверно при р <0,02.

Как следует из приведенных данных, во всех моделях гипоксии предлагаемое соединение обладает отчетливым защитным действием.

2. Защита мозга на фоне хлоргидрата 5-этокси-2-этилтиобензимидазола при дозированной гипоксии.

Опыты выполняют на крысах, обездвиженных дитимином и находящихся на искусственном дыхании. Состояние временной ишемии мозга создают путем отключения аппарата искусственного дыхания на 90, 120, 150 и 180 с. Интервал между периодами аноксии 10 мин.

Устойчивость мозга к гипоксическому воздействию оценивают по времени исчезновения корковой энцефалограммы (ЭЭГ) после начала аноксии, скорости появления ЭЭГ после включения аппарата искусственного дыхания и общей длительности электрического "молчания" коры. Кроме того, регистрируют количество выживших животных и количество животных, у которых не исчезла ЭЭГ после периода первой аноксии мозга (табл. 2).

3. Оценка антистрессорной активности гидрохлорида 5-этокси-2-этилтиобензимидазола в сравнении с аналогом.

В качестве модели дозированного стресса используют методику лишения мышей сна, пищи и воды в медленно вращающемся барабане. Опыты выполнены на 104 мышах-самцах. Одновременно используют 4 группы животных. После суточного пребывания в медленно вращающемся барабане животным 1, 2 и 3 групп предоставляют суточный отдых, пищу и воду, после чего их снова помещают в барабан. Указанную последовательность стрессирующего воздействия сохраняют до гибели всех животных контрольной группы.

Интактных животных (4-я группа) в той же последовательности лишают пищи и воды (пассивный контроль). Препараты вводят 2 раза в сутки, подкожно (в объеме 0,1 мл): мышам 1-й группы биметил (10 мг/кг), мышам 2-й группы гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола (5 мг/кг), мышам 3-й и 4-й групп - физиологический раствор на протяжении всего эксперимента. Два раза в сутки регистрируют количество выживших животных. Результаты опытов представлены в табл. 3. Полученные данные свидетельствуют, что предлагаемое соединение оказывает достоверное (р <0,05) положительное влияние на динамику выживаемости животных в условиях дозированного стресса и в этом качестве существенно превышает сравниваемый аналог.

Таким образом, предлагаемое соединение формулы 1 обладает ярко выраженными антигипоксическими и стрессопротекторными свойствами и может быть рекомендовано для применения в медицинской практике. ТТТ1

Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола формулы обладающий антигипоксической и стрессопротекторной активностью.

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому производному имидазола, а именно к дигидрохлориду 2-морфолиноэтилтио-4,5-дифенилимидазола формулы I обладающему противогипоксической активностью и ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок и длительного стресса

Изобретение относится к органической химии, а именно к гидрохлориду 4,5-дифенил-2-этилтиоимидазола формулы I обладающему стресс-протективной активностью и повышающему устойчивость организма к гипоксии

Изобретение относится к нитрофенилимидазолам, а именно 4(5)- (3-нитро-4-(3,3-диметилтриазено-1)фенил)имидазол формулы: N N-N(CH3)2 (I) обладающему противоопухолевой активностью

 

Наверх