Калиевая соль s- бензимидазолил-(2)-метил -тиосерной кислоты,проявляющая противосудорожную активность

Авторы патента:

ЧИЖЕВСКАЯ И.И.

ЯЦЕВИЧ Н.М.

ЗАХАРЕВСКИЙ А.С.

МЕЛЕНТОВИЧ Л.А.

C07D235/28 - атомы серы

A61P25/08 - противоэпилептические средства; противосудорожные средства

A61K31/4184 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Калиевая соль 8-[бензимидазолил-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2363902/23-04 (22) 24.05,76 (46) 07.05.88. Бюл. К 17 (71) Институт биоорганической химии

АН Белорусской ССР и Минский Государственный медицинский институт (72) И,И. Чижевская, Н.M. Яцевич, А.С. Захаревский и Л,А. Мелентович (53) 547.785.5(088;8) (5e) Авторское свидетельство СССР

У 372912, кл. С 07 Ь 49/38, 1972.

Авторское свидетельство СССР

У 496035 кл. А 61 К 27/00, 1975. (511 4 С 07 D 235/28 А 61 К 31/415 (54) КАЛИЕВАЯ СОЛЬ S-(БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ(2) -METNJIJ -ТИОСЕРНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯКЩАЯ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Калиевая соль S- (бензимидаэолил(2) -метил)-тиосерной кислоты формулы

О О+

С вЂ” СН-S вЂ” S-0 К

Г 2 ll о

Н. проявляющая противосудорожную активность, 589747

Изобретение касается биологически активного соединения, в частности калиевой соли S- (бензимидазолил-(2)метил) -тиосерной кислоты, которая про 5 являет терапевтическое действие по отношейию к экспериментальным гиперкинезам, вызываемым стрихнином, гарнином, кьразолом и ареколином.

Указанные свойства позволяют при- 10 менять калиевую соль S- (бензимидазолил-(2)-метил) -тиосерной кислоты в медицине в качестве противосудорожного средства.

Известны натриевые соли S-(бензими15 дазолил-(1)-метил) вЂ, S-(2-метилбензимидазолил-(1)-метил) вЂ” и S-(5,6-диметил-бензимидазолил-(1)-метил)-тиосер" ной кислоты.

Известна также натриевая соль S- 20

-(1-N-метилбензимидазолил-(2)-метил)тиосерная кислота, обладающая высокой противосудорожной активностью.

Препарат отличается низкой токсичностью и более высоким противосудо- 25 рожным действием в отличие от широко применяемых в клинике противосудорожных лекарственных препаратов вЂ” дифенина и триметина.

Целью изобретения является улучше-30 ние противосудорожной активности, уменьшение токсичности нового производного S-(бензимидазолил-(2)-метил)вЂ” тиосерной кислоты и расширение арсенала средств воздействия на живой ор 35 ганизм.

Указанные свойства определяются новым химическим соединением калиевой солью S-(бензимидазолил-(2)-метил)тиосерной кислоты формулы 4р

О О+ о

„! С вЂ” СН;Б-S-0 К

Калиевую соль S-(бензимидазолил-, (2)-метил1-тиосерной кислоты получают взаимодействием хлоргидрата 2-хлорметилбензимидазола с тиосульфатом натрия при температуре 20-70 С в среде смеси этилового спирта или ацетона с водой. Образующуюся S-(бензимидазолил-(2)-метил -тиосерную кислоту подвергают взаимодействию со спиртовым раствором гидроокиси калия или натрия55

П р и и е р 1. Получение $-(бензи-. мидазолил-(2)-метил), тиосерной кислоты. К 7, 1 r (0,035 моля)хлоргидрата

2-хлорметилбензимидазола (т.пл.229 С из метнлового спирта), растворенного в 30 мл 90 -ного спирта прибавляют при энергичном перемешивании механи-. ческой мешалкой 9,8 r (0,04 моля) тиосульфата натрия. Смесь нагревают на водяной бане при 50-60 С в течение 1 час. Обильный кристаллический осадок, выделившийся при охлаждении реакционной смеси, отфильтровывают, промывают на фильтре дистиллированной водой, а затем спиртом и эфиром, Получают 7, 1-7, 17 r. Выход 83, 184,0, считая на исходный хлоргидрат 2-хлорметилбензимидазола. Бесцветные мелкие кристаллы т.пл.1971.98 С.

; Найдено, : С 39,66, Н 3,55 °

С,Н,Н $,0,.

Вычислено,%: С 39,34, Н 3,24.

Пример 2. Получение калиевой соли $-(бензимидазолил-(2) -метил)-тиосерной кислоты.

К 15,1 r (0,062 моля) S-(бензимидазолил-(2)-метил) -тиосерной кислоты в 30 мп абсолютного этилового спирта прибавляют 3,5 r (0,062 моля) гидроокиси калия, растворенного в 20 мл абсолютного спирта, встряхивают в течение 5-10 мин и оставляют в холодильнике для кристаллизации. Парекристаллизовывают из абсолютного спирта т.пл. 182-183 С. Вес 15, 14 r °

Выход вЂ” 86,3%, считая íà S-(бензимидазолил-(2)-метил) -тиосульфокислоту.

Бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде.

Найдено, : С 32, 91, Н. 3, 13.

H H1N 8 O . 1/2 Н О

Вычислено,%: С 32, 98, Н 2, 75.

Экспериментальное изучение противосудорожной активности калиевой соли S- (áåíçèìèäàçîëèë-(2) -метил -тиосерной кислоты выполняют на лабораторных животных (мьппн, крысы) и устанавливают, что калиевая соль S- . бензимидазолил-(2)-метил) -тиосерной кислоты обладает более высокой противосудорожной активностью по сравнению с противосудорожной актив- ностью натриевой соли $- (1-N-метилбензимидазолил-(2)-метил)-тиосерной кислоты.

В таблице приведены данные противосудорожной активности и токсичности сравниваемых соединений вЂ” калие-. вой соли S-(бензимидаэолил-(2)-метил)Способ Ст Зв иовва» эпиленсния кд из

Элект

КД Из ривкин .I

Соединение

620 В мелу» 1130 . 0, 34 450 лок

1130 2о ке 320 3,6 783

1,38

Дн4енин

73 . 83

1 4б

Катриевая соль

8-(1-метилбензимияазо" лнл-(Z) «метил)-тиосериой

Вкслоты

Калиевая cons 8- 1бенакиидазолнл-{2)-метип) тиосерной кислотм

1148 То же 40,3

1300 Внутри- 623 брнвян» но

68ФЗ 164 76

270 3,36

28 3 3,18

2 4 106

Натриеван соль

8- (1-метнлбенэнмияаволнл-(2)" метка)-ткосер-. ной кислоте 423 То ке

129 8 3394 31Э 4 139 3

Калиевая соль

8 4 (бензимилазолил (2)», метя )-«ФИМ акт 36 то же

16 4 .16,14

10,2 30,2 11

Составитель Е. Любимова

Редактор Н. Сильнягин Техред. И,Ходанич Корректор И.Муска

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3382

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 58974 тиосерной кислоты и натриевой соли

S- (1-N-метилбензимидаз олил- (2) -метил)-тиосерной кислоты, а также известных противосудорожных лекарствен5 ных соединений при введении последних в желудок и. внутрибрюшинно, где:

ЛД вЂ” доза соединения, вызывающая гибель 507. животных (белых мышей), 10

ЕД вЂ” доза соединения, защищающая от гибели 50% животных (белых мыщей), ИЗ вЂ” индекс защитной противосудорож15 ной активности

ЕД, Исследуют острую токсичность калиевой соли S- (бензимидазолил-(2)-Mermigтиосерной кислоты для белых мьппей 20 при различных способах введения.

Острая токсичность соединения ЛД50 для кроликов при внутривенном введении составляет 344,9-13,9 мг/кг.

Хроническая токсичность калиевой соли S-(бензим щазолил-(2}-метил)вЂ” тиосерной кислоты изучают в опытах

4 на белых крысах. Соединение вводят в дозе 50 мг/кг под кожу в течение

30 дней.

Полученные результаты показывают, что при указанной дозировке, длительности и способе введения в динамике нарастания веса морфологической картины крови существенных изменений не происходит.

Исследуют влияние калиевой соли

S-(бензимидазолил-(2)-метил)-тиосерной кислоты на эффекты парализаторов нервной системы и судорожных ядов.

Устанавливают, что калиевая соль

S-(бензимидаэолил-(2)-метил) -тиосерной кислоты в дозе 1/10 от,1Щ,. при, внутрибрюшннном введении уменьшает выраженность ориентировочно-исследовательской реакции, потенцирует снотворное действие хлоралгидрата и уретана, значительно уменьшает продолжительность судорожных проявлений при введении гармина и коразола и полностью предупреждает развитие судорог, а также гибель животных при введении стрихнина.