Способ получения производных хинолонов

 

Изобретение касается производных хинолинов, в частности соединений общей формулы СН СН-С-С(0 -С-Шг-8(ОЪ-СНз . R-h 1 ,.; СН СН-С-Ъ1(СНз )-СН где а) R С1 при п 0; б) R 7-СГз. 7-F, 7-Вг при п 1; в) R Н, 7-CFj, 7-С1, 7-F, 6-F при n 2, которые обладают антигипертензивной активностью, в связи с чем могут быть использованы в биологии или медицине. Для выявления активности среди производных хинолонов были получены новые I а-в. Их синтез ведут реакцией соединения (1), где вместо группы S(0) СН, содержится галоид, окси-или адетоксигруппа с метансульфинатом щелочного металла (получают 1, где п 2), или с метилтиолатом щелочного металла (получают I, где п 0), с последующим окислением полученного продукта набензойной кислотой (в эквимолярном количестве, если в целевом I п 1, или двухмольном количестве,если в целевом I п 2) и выделением целевого продукта. Испытания 1 показывают , что они обладают лучшим антигипертензивным действием без побочных эффектов, чем известный толмезоксид. 1 табл. g (У) iNd 00 ч м 42 сл см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (50 4 С 07 D 215/06, 215/22, А 61 К 31/47

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3336186/23-04 (22) 25.09.81 (3 1) 803 1106; 803 1162 (32) 26.09.80 (33) GB (46) 30.01 ° 87 ° Бюл У 4 (71) Дзе Бутс Компани ПЛС (СВ) (72) Рой Виктор Дэвиз (GB) (53) 547.831.8.07 (088.8) (56) Doxey J.Ñ. Tolmes oxide,А. Drug

that lowers blood pressuve by a

direct Relaxout effect on vascular

sutootu. — Muscle Br J.Pharmac, 1978, 63, 111 †1. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНОЛОНОВ (57) Изобретение касается производных хинолинов, в частности соединений общей формулы сн=сн-с-c(0) — с — сн -ж01„-сн, Ц-+ 1 сн=сн-с-м(си, -сн где а) К = Cl npu n = 0; б) R =7-СРз

7-F, 7-Br при и = 1; в) R = H, „„SU „„1287745 А 5

7-СР, 7-Cl, 7-F, 6-Р при и = 2, которые обладают антигипертензивной активностью, в связи с чем могут быть использованы в биологии или медицине.. Для выявления активности среди производных хинолонов были получены новые I а-в. Их синтез ведут реакцией соединения (1), где вместо группы S(0)„ СН содержится галоид, окси-или ацетоксигруппа с метансульфинатом щелочного металла (получают I, где n = 2), или с метилтиолатом щелочного металла (получают 1, где и = О), с последующим окислением полученного продукта набензойной кислотой (в эквимолярном количестве, если в целевом I n =1, или двухмольном количестве, если в целевом I п = 2) и выделением целевого продукта. Испытания 1 показывают, что они обладают лучшим антигипертензивным действием без побочных эффектов, чем известный толмезоксид. 1 табл.

1287745

Изобретение относится к способу получения производных хинолонов— новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в биологии и медицине. 5

Цель изобретения — способ получения новых производных хинолонов, обладающих высоким антигипертензивным действием и не дающих побочных эффектов.

Пример 1. (а) Раствор тионилхлорида (9,48 г) в дихлорметане (800 мл) добавляют к перемешиваемой и нагреваемой с обратным холодильниf5 ком суспензии тонкоразмолотого 3-гидроксиметил-1-метил-4-хинолона (15,01 r) в дихлорметане (200 мл) .

Смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 1,5 ч, охлажда20 ют до комнатной температуры и фильтруют с получением нового соединения

3-хлорметил-1-метил-4-хинолон гидрохлорид (т.пл. 178-181 С). Это соединение (12,71 г) добавляют к перемешиваемому раствору метантиолата натрия в метаноле при 0 С (116 мл, содержащие О, 109 моль NaSCH ) в течение 5 мин. Полученной cMpñè дают нагреться до комнатной температуры и оставляют на ночь. Затем смесь охлаждают до О С и добавляют воду до образования раствора. Раствор нейтрализуют до рН 7,0 разведенной соляной кислотой и фильтруют. Мета— нол отгоняют из фильтрата и остаток экстрагируют дихлорметаном (Зх50 мл) . Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают с получением твердого продукта.

Продукт очищают с помощью жидкостной

40 хроматографии под высоким давлением на силикагеле, элюируя смесью изопропанол: дихлорметан 15:85 при скорости подачи 300 мл/мин. Этот же растворитель используют для нанесения продукта на силикагель. Описанный способ дает новый 1-метил-3-метилтиометил-4-хинолон (т.пл. 118120 C) .

50 (g) К раствору вышеописанного

1-метил-2-метилтиометил-4-хинолона (4,86 r) в дихлорметане (220 мл) при -20 С добавляют раствор 3-хлорнадбензойной кислоты (85%, 4,86 r) в дихлорметане (220 мл) в течение

55 часа. Раствору дают нагреться до комнатной температуры и экстрагируют насыщенным водным бикарбонатом натрия до освобождения надкислоты.Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают с получением твердого продукта. Продукт кристаллизуют из ацетона с получением нового 1 †мет-3-метилсульфинилметил — 4-хинолона (т.пл. 93 †95).

К перемешиваемому раствору 1-метил-3-метилтиометил-4-хинолона (1,3 r) в дихлорметане (60 мл) при

-20 С добавляют раствор 3 †хлорнадбензойной кислоты (85%, 2,75 г) в дихлорметане (85 мл) в течение 20 мин.

Перемешиваемому раствору дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают его в течение

jeme часа. Раствор экстрагируют насыщенным водным бикарбонатом натрия до освобождения надкислоты. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают с получением твердого продукта. Этот продукт кристаллизуют из ацетона . с получением нового 1-метил-3-метилсульфанилметил-4-хинолона (т.пл.203—

205 С} .

Пример 2. К перемешиваемому раствору 1-метил-3-метилтиометил-7-трифторметил-4 — хинолона (6,5 r) в дихлорметане (150 мл) при †10 добавляют раствор 3-хлорнадбензой— ной кислоты (85%, 4,2 г) в дихлорметане (90 мл) в течение 30 мин.

Раствор экстрагируют насыщенным водным бикарбонатом натрия до освобождения надкислоты. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают с получением твердого продукта, который затем кристаллизуют из смеси этилацетат: дихлорметан с получением нового

1-метил-3-метилсульфинилметил-7-трифторметил †4 †хино (т.пл . 208210 С).

Пример 3. К перемешиваемому раствору 1-метил-3-метилтиометил-7-трифторметил-4-хинолона (7,8 r} в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре добавляют раствор

3-хлорнадбензойной кислоты (85%, 11,3 r) в дихлорметане (100 мл) в течение 3 мин. После перемешивания при этой температуре в течение еще одного часа раствор экстрагируют насыщенным водным бикарбонатом натрия до освобождения надкислоты.0p-. ганическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают с полу1287745 чением твердого продукта, который затем кристаллизуют из промышленного метилированного спирта: дихлорметана с получением нового 1-метил-3-метилсульфанилметил-7-трифторметил-4-хинолона (т.пл. 240-242 С).

Пример 4. 7-Хлор-4-гидрокси-3-гидроксиметилхинолин обрабатывают диметилсульфатом с получением нового 7-хлор-1-метил-3-гидроксиметил-4-хинолона, т.пл. 204-206 С (из промышленного метилированного спирта). Взаимодействие этого продукта с тионилхлоридом дает 7-хлор †3 †х метил-1-метил-4-хинолон гидрохлорид (т.пл. 205-207 С), который затем взаимодействует с метантиолатом натрия с получением нового 7 †хлор вЂ

-метил-3 — метилтиометил — 4-хинолона, т.пл. 163-164 С (из промышленного метилированного спирта).

Пример 3. Способом по .примеру 2 7-хлор-1 †мет-3-метилтиометил-4-хинолон окисляют 3-хлор-надбензойной кислотой с получением нового 7-хлор †-метил-3 †метилсульфинилметил-4-хинолона, т.пл. 181 С (из дихлорметан:петролейного эфира, т.кип. 60-80 С).

Пример 6. Способом по примеру 2, 7-хлор-1-метил-3-метилтиометил-4-хинолон окисляют 3-хлорнадбензойной кислотой с получением нового

7-хлор-1-метил-3-метилсульфонилметил-4-хинолона, т.пл. 215-216 С (из этанола) .

Пример 7. (а) Способом по примеру 3 6-фтор-1-метил-3-метилтиометил-4-хинолон окисляют 3 †хлорнадбензойной кислотой с получением нового 6-фтор-1-метил-3-метилсульфонилметил-4-хинолона, т.пл. 200205 С (из промышленного метилированного спирта). (Ь) Исходное вещество, используемое в вышеописанной методике, получают способом по примеру 3. 6-фтор-4-оксихинолин взаимодействует с

407.-ным водным формальдегидом в водном растворе едкого натра с получением нового 6-фтор-4-окси-3-оксиметилхинолина, т.пл. 310-315 С. IIpoдукт метилируют диметилсульфатом с получением нового 6-фтор-1-метил-З-оксиметил-4-хинолона, т.пл. 209212 С. Взаимодействие этого продукта с тионилхлоридом, а затем с метантиолатой натрия дает новый 6-фтор- — 1-метил-3-метилтиометил-4-хинолон, т. пл . 1 14-1 16" С (из промышленного метилированного спирта) .

Пример 8. (а) Смесь 7-фтор-4-оксихинолина (91,5 г, содержащего некоторое количество 5-фторизомера), водного едкого натра (1,0 и. 666 мл) и водного формальдегида (377, 91,5 мл) перемешивают при 35-37 С в течение 5,5 ч. Добавляют еще одну порцию водного формальдегида (37K, 91,5 мл) и перемешивание продолжают 54 ч. Твердый продукт собирают фильтрацией, добавляют его в воду (600 мл) и смесь подкисляют до рН 4,0 концентрированной соляной кислотой. Твердый осадок собирают, промывают водой и сушат с получением 7-фтор-4-окси-3-оксиметилхинолин,т.пл. 295-300 С (содержащего некоторое количество 5-фтор-, 20

55 ляют в течение 10 мин к перемешиваемому раствору метантиолата натрия в метаноле (из метантиола (10 мл) и метанольного метилата натрия (О, 64 М, 280 мл} при 10 С. Смесь перемешивают при 20 С в течение часа и затем выливают в воду (700 мл). Осадок собирают и кристаллизуют из промышленного метилированного спирта с получением нового 7-фтор-1-метил-3-метилтиометил-4-хинолона (т.пл. 167169 С) . (е) Этот сульфид окисляют эквимолярным количеством 3-хлор-надбензойизомера) . Еще одну порцию продукта (т. пл. 295-300 С) получают из щелочного фильтрата реакционной смесИ путем подкисления до рН 4,0 концентрированной соляной кислотой, после чего обе порции объединяют.

/ (Ь) Этот объединенный продукт перемешивают с водой (1300 мл) едким кали (17,3 r) и диметилсульфатом (35 мл). Смесь перемешивают при

25 С в течение 17 ч и затем подще— лачивают 5 н. водным едким кали.

Осадок собирают, промывают водой и

35 кристаллизуют из промышленного метилированного спирта с получением нового 7-фтор-3-оксиметил-1-метил— 4-хинолона, (т.пл. 219-222 С). (c) Это соединение взаимодейст40 вует с тионилхлоридом способом по примеру 3 с получением 3-хлорметил-7-фтор-1-метил-4-хинолона, т.пл.169171 С. (d) Это соединение (20, 7 г) добав1287745 ной кислоты способом по примеру 1 с получением соответствующего нового сульфоксида:7-фтор-1-метил-3-метилсуфиннл-4-хинолон, т.пл. 179 †1 С (из промышленного метилированного спирта) . (f) Сульфид из (е) окисляют 2-молярными эквивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты способом по примеру 2 с получением соответствующего нового сульфона: 7-фтор-1-метил-3-метилсульфонилметил-4-хинолон, т.пл. 212215 С (из промышленного метилированного спирта).

Пример 9. Способом по примеру 8 проводят следующие реакции. (cl) 7-Бром-4-оксихинолин взаимодействует с формальдегидом в водном едком натре с получением нового 7-бром-4-окси-3-оксиметил хинолина, т.пл. 300 С. (Ь) Это соединение метилируют кипячейием с обратным холодильником с диметилсульфатом и карбонатом калия в 2-бутаноле. В результате получают новый 7-бром-3-оксиметил-1-метил-4-хинолон, т.пл. > 300ОС (из промышленного спирта). (с) Это соединение взаимодействует с тионилхлоридом в дихлорметане с получением нового 7-бром-3-хлорметил †1 †м-4-хинолон гидрохлорида. (d) Это соединение взаимодействует с метантиолатом натрия в метаноле с получением сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: промышленный метилированный спирт 9:1 с последующей колоночной хроматографией на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента. Это дает новый 7-бром-1-метил-3-метилтиометил — 4-хинолон, т.пл. 168-170ОС. (е) Этот сульфид окисляют эквимолярным количеством 3-хлорнадбензойной кислоты с получением нового 7-бром-1-метил-3-метилсульфонилметил-4 — хинолона, т.пл. 243-245оС (из промышленного метилированного спирта) .

Пример 10. К раствору 3-ацетоксиметил-1-метил-4-хинолона (О, 8 r) в ацетоне (15 мл) добавляют раствор метансульфината натрия (0,53 r) в воде (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч.Добавляют еще одну порцию метансульфи35

40 образом.

55

30 ната натрия (0,14 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение

4 ч. Ацетон выпаривают, в результате чего остается белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из промышленного метилированного спирта с получением 1-метил-3-метилсульфонилметил-4 — хинолона, т.пл. 195-197 С.

Пример 11. К перемешиваемой суспензии метансульфината натрия (5,0 г) в безводном диметилформамице (70 мл) при комнатной температуре в течение одной минуты порциями добавляют 3-хлорметил-1-метил-4-хинолон гидрохлорид (2,0 г) . Смесь перемешивают при этой температуре в течение 16 ч, а затем выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой (50 мл), фильтруют и фильтрат под— кисляют водным едким натром, после чего экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают с получением нового 1-метил-3-метилсульфонилметил-4-хинолона, т.пл. 201 †2 С (из ацетона).

Проведены биологические испытания описываемых производных хинолонов.

Терапевтическая активность хинолонов общей формулы (J) продемонстрирована с помощью тестов, которые включают (А) оральное применение соединений у крыс спонтанно гипертинзивной линии и (В) внутридуоденальное применение соединений у крыс нормотензивной линии.

Тесты были проведены следующим

Тест А. Были использованы крысысамки весом 180-240 г спонтанно гипертензивной линии Аоки-Окамото.

Крыс делят на группы по четыре и в течение ночи перед применением испытуемого вещества не кормят. Кровяное давление определяют следующим образом. Крыс помещают в ящик,температура в котором поддерживалась на уровне 38С С, причем их хвосты были высунуты наружу через отверстия в ящике. После 30 мин пребывания в этом ящике измеряют кровяное давление, используя накачиваемую манжету, обернутую вокруг основания хвоста, и артериальную пульсацию, контролируемую с помощью пневматического датчика пульса. В манжете создают

1287745

Испытуемое соединение

Пороговая доза, мг/кг

cH25(01ncH3

1 НЗ

Пример

10 — 30

30-90

7 † з

7 † з

7-С1

30-90 "

30-90

10-30

30-90 "

7-С1

7-С1

6-F

7-F

7-Br

30-90 При дозе 90 мг/кг не наблюдалось побочных действий в противоположность толмезоксиду, для которого серьезные побочные эффекты наблюдались при дозах 90 мг/кг, как было указано ранее. давление, превышающее предполагаемое кровяное давление., после чего его медленно снижаюг. Давление в манжете, при котором вновь появлялась артериальная пульсация, принимают за кровяное давление. Крыс вынимают иэ ящика и каждой группе через рот вводят данную дозу тестируемого соединения в виде раствора или суспензии в 0,25%-ной водной карбоксиметил- 10 целлюлозе. Через 1,5 и 5,0 ч после введения вещества измеряют кровяное давление. Соединение считают активным, если оно дает снижение кровяного давления на 20% или более в любом из этих временных интервалов.

Тест В. Использовались нормотензивные крысы самцы (линия Вистар) весом 210-240 r. Крыс анестеэируют и вводят канюлю в каротидную артерию и в 12-перстную кишку. Кровяное давление регистрируют с помощью электронного датчика, соединенного с артериальной канюлей. Испытуемое соединение вводят в 12-перстную кишку в виде раствора или суспензии в

0,25%-ной водной карбоксиметилцеллюлозе. Кровяное давление регистрируют перед дачей препарата и спустя

30 мин после введения его. Результаты получают в виде среднего значения определений у трех крыс на каждую дозу. Соединения, которые вызывают явное снижение кровяного давления на

14% или более в течение 30 мин после введения, обозначают как активные.

В таблице приведены пороговые доэы активности предлагаемых соединений.

128774

5 где п = О, 1, 2; если п = О, R7— хлор; если n = 1, R 7-трифторметил, 7 †хл или 7-бром; n = 2, R — водород, 7-трифторметил, 7-хлор, 7-фтор, б-фтор, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

СН Х

0 сн,йо)„сн, (T) ЗО

Составитель В.Волкова

Редактор В.Ковтун Техред И.Попович Корректор Л. Пилипенко

Заказ 7732/61

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Из таблицы видно, что предлагаемые соединения были активны в дозе

9О мг/кг и меньше.

Причем "пороговая" доза активности для наиболее активных соединений

10-30 мг/кг, другие соединения имеют пороговую дозу активности ту же, что и толмезоксид 30-90 мг/кг, однако при дозах 90 мг/кг у толмезоксида обнаруживаются вредные побоч- 10 ные эффекты седативности и летаргии.

У некоторых крыс наблюдалось затрудненное дыхание и они впадали в прострацию.

Предлагаемые производные хинолонов или более активны, чем толмезоксид, или их активность соответствует уровню токсичности толмезоксида, однако они не вызывают серьезнЫх побочных эффектов, которыми об- 2С ладает толмезоксид в дозах 90 мг/кг. формула изобретения

Способ получения производных хино-25 лонов общей формулы где Х, — галоид или ацетоксигруппа;

R — имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с метансульфонатом СН S0, щелочного металла

3 с получением соединений общей формулы (Т), где п = 2, или, если Х— галоид, подвергают взаимодействию (-) с метилтиолатом СНа S щелочного металла и, при необходимости, с последующим окислением полученного соединения общей формулы (Х), где

n = О, эквимолярным количеством хлорнадбензойной кислоты до соединения общей формулы (I), где n = 1,или двухмолярным количеством хлорнадбензойной кислоты до соединения общей формулы (I) где п = 2, с последующим выделением целевого продукта.