Способ получения 3,4-дигидрокарбостирильных производных или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 580835 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

2 (2 ) 3>H eHo 200173 (21) 1873456/23 "04

1 3.0 4.7 2 (23) Поиоритет (32) 14.09.72

3 7181/1972 21,1272 (31) (33) Япония

92557/1972, 92560/1972 128972/1977, (43) Ойубликоватто151177 ьюллетень №42

С 07 D 215/22 //

А 61 К 31/47

Государственный намнтет

Савотв Мнннстроо СССР оо делом нэаоретеннй н открытой (53) УДК

547. 831. 7. 07 (088 .8) (45) Дата опубликования описания 270478

Иностранцы

Кацуюки Накагава, Нанами Мураками, Сиро Есиэаки, Хидео Мори, Митиаки Томинага и Ясумицу Тамура (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Оцука Фармасьютикал Ко., ЛТД (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4 - ДИГИДРОКАРБОСТИРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНИХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых 3,4 — дигидрокарбости-. рильных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известно, что некоторые карбостирильные производные обладают фармакологической активностью (1)

Для получения новых карбостирильных, а именно 3,4 — дигидрокарбостирильных производных, обладающих цен- 10 ными фармакологическими свойствами, общей формулы I

ОН

Х О

I

Вт где R — атом водорода, алкильная группа с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода, аралкильная группа и алкенильная группа с 1-4 ато- 25 мами углерода и R и Н" — одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом вддорода, низшую алкильную группу с 1-4 атомами углерода, аралкильную группу, например фенилалкил- 30

;) СН, С11. — СН вЂ”, Г

ОН

Н о-сН,СН- СН,ЮГ и о.группу, с 1-4 атомами углерода в ал.кильной группе, или циклоалкильную группут или Б и В", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могуф образовывать гетероциклическую групПУ, которая может содержать дополнительный атом азота или атом кислорода-в качестве членов цикла, или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы 11 где Н имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с эпигалогенгидрином формулы где X — атом галогена,в присутствии основания при 0-120 С,с получением

3,4 — дигидрокарбостирильного производного формулы 111

1 й, где Я имеет укаэанные значения, Z — группа формулы где у — атом галогена, и полученное я соединение подвергают реакции с амином фОрмулы

НЯ (и

2О

1 н где .R u R имеют указанные значения.

5 - (3 — Лмино — 2 — насыщенные— .Gp0GoEcH - 3,4 — дигидрокарбостирильные производные (1) являются основными ве щестэами и могут образовывать кислые соли с различными неорганическими кислотами, .например хлористоводородной, серной и фосфорной, и органическими, например щавелевой, маленковой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, ас- ЗО корбиновой и др.

Термин низший алкил означает алкильную Группу с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода, включал метил, этил, н - пропил, иэопропил, Н - бутил, втор. и трет. бутил..

Термин аралкил означает незаме= щенную фенилалкильную группу с 1-4 атомами углерода в алкильной .Группе, например, бензиловую группу. 40 Термин алкенил означает алке" нильную группу с прямой или. Разветвленной цепью с 2-4 атомами углерода.

Термин циклоалкил означает циклоалкильную группу с 4-б атомами углерода, то есть это циклобутнльная, циклопентильная и циклогексильная группы.

Гетероциклическая группа эключабт пиперидино-, пиперазинс- и морфолиноГруппу, каждая иэ которых может быть замещена алкильной группой с 1-4 атомами уГлерода

Реакцию между 3,4 — дигидрокарбостирильными производными формуйы (11) яя и амином формулы (1у) можно проводить как в присутствии растворителя, так и без него. B качестве растворителей

Можно применять низшие алкильные эфиры, углеводороды, низшие алканолы, воду, диалкнлформамнды.

Наиболее предпочтительными являются полярные растэорителн, такие как метанол, зтанол и т.д.

При проведении Реакции амин можно испольэовать в эквимолярном соотноше- @ нии с соединением 1.1 к малярному из" бытку, но предпочтительным является соотношение 6-8 молей амина на 1 моль

3„4 — дигидюокарбостирильного производного (11) 8, Температура реакции не критическая и реакция протекает равномерно при температуре между комнатной и температурой кипения растворителя. Оптимальная температура реакции 40-60 >C независимо от того, присутствует растворитель или нет..З част- ности, когда используют гетероциклический амин, реакция протекает равномерно при температуре кипения растворителя. Реакция протекает нормально при атмосферном давлении, но ее можно проводить и при давлении 1-10 атм. Время реакции колеблется в зависимости от температуры. реакции, но как правило реакция завершается в течение 3-8 ч, предпочтительно э течение 4-5 ч. Целевой продукт можно выделять обычными способами, например фильтрованием, отгонкой растворителя и т.д. Очищают его перекристаллизацией из подходящего растворителя.

Соединения формулы 11 известны.

В качестве эпигалогенгидринов применяют эпибромгидрин, эпихлоргидрин или эпийодгидрин. Подходящими основными соединениями являются щелочные металлы,их гидроокиси и карбонаты и органические основания, например металлические натрий и калий, гидроокиси натрия и калия, карбонаты натрия и калия, пиперидин, пиперазин, пиридин, низшие алкиламины, такие как ди" этиламнн, триэтиламин, метиламин и теде

Реакция с эпигалогенгидрином может проходить как в присутствии растворителя, так и без него. В качестве растворителей можно использовать низшие алканалы, воду, низшие алкилацетаты и кетоны, н,",пример метанол, этанол, иэопропанол, и - пропанол, ц — бутанол, этил-, метил- или пропилацетат, ацетон и метилэтилкетОн. Хотя и можно использовать любую комбинацию растворителя и основного соединения, рекомендуется выбирать растворитель в зависимости от применяемого.основного сое динения. В предпочтительных вариантах низшие алканолы используют со щелочными металлами, воду с щелочными гидроокисями.

Если основное соединение — органическое основание, то реакцию можно проводить B отсутствие растворителя или с низшим алканалом, низшим алкилацетатом или кетоном.

Если щелочные металлы или Гидроокиси щелочных металлов используются как основное соединение, то температуРа реакции может колебаться от 0 С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 50 >С

580835 до температуры кипения растворителя; время реакции при этом 4-6 ч, предпочтительно 4-5 ч. Если .в качестве основного соединения взяты органичес.кие основания, то температура реакции .!ожет колебаться в пределах 0-120 пред-. !

? почтительно 80-120 С, время реакции

5-6 час. Реакцию обычно осуществляют при атмосферном давлении. В результате этой реакции получают как 5 - или 6 7 10 или 8 - (2,3 - эпокси)пропокси-3,4дигидрокарбостирильные производные, так и 5- или 6,7- нли 8-(2-окси-3-га логено)пропокси-3,4-дигидрокарбостирильные производные формулы (If ), где .15

СИ <Нг или d.н 1,Н2У группа

О ОБ соответственно. Пропорция продуктов 20 меняется в зависимости от типа используемых основных соединений. Первое соединение получают пре>!мущестненно тогда, когда реакция проводится н присутствии сильных основных сое- 25 динений, например щелочных метал"QB и гидроокисей щелачных металлов, а второе соединение получают преиму.щественно тогда, когда реакция Осущесвляется в присутствии слабых Органичес- 30 ких Оснований таких, как например пиперидин и эпигалогенгидрин, которые используются в избытке.

Зтк продукты можно отделять друг от друга Обычными способами, например, 3j

ДРОбнсй кристаллизацией, но предпочтительно их разделять хроматографией на колонке, применяя колонку, заполненную активной Окисью алюминия, силикагелем

H тде 40

Приме р1.1,53г5 — Окси

3,4 - дигидрокарбостнрола и 3 5 Г зпихлоро! ядри на добавляют к

30 мл раствора 0,216 Г натрия н метаноле и пoлученный раствор,@ перемешивают при темгературе 55-60"-С

s течен!1е 4 ч 3111 ем p?lcTBОр Ох,г(аждаат и осажденный хлорид натрия отфильтровывают, а фи>1ьтрат выпар>!веют досуха при пониженном Давлении. К получен- @ ному остатку добавляют,ацетон для кристаллизации продукта. Перекристал" лнзация продукта из .-этано»а дает 0,8 г .5 - (2,3 †.эпокси)пропокси — 3,4 — дигндрокарбостнрила с т.пл, 172-173 с в Виде бесцэетногс> аморфного твердоГо вещества. Раствор фнльтрата н ацетоне выпаривают досуха и полученный в результате остаток перекристаллизоныBamT из этилацетата и получают. 0,05г &- (2 - ÎKGK — 3 — хлор)пропокси - 3,4- 1@ днгидрокарбостирила C r . пл. 157 1 58 C виде бесцветного аморфного Твердого вещества.

Пример 2. К раствору 0,6 г .

Гидроокиси нахрия, растворенной в 65

40 мл воды, добавляют 2,5 г 5 - окси.3,4 - дигидрокарбостирила и 3,0 г эпи« бромгидрина и полученный раствор перемешивают при 60-65 С в течение 4 ч.

После охлаждения раствора осажденные кристаллы отделяют путем фильтронания и перекристаллиэации иэ этанола для получения 1,9 г 5 - (2,3 - зпокси)пропокси - 3,4 - дигидро - карбостирила, имеющего т.пл. 172-173 C.

Пример 3. 4,7 г эпихлоргидрина и 3.капли пиперидина добавляют к

5,1 г 1 » »бензил - 5 - окси — 3,4 дигидрокарбостирила и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре 95-100 ?С. Затем реакционную смесь Вина; нн?1ют досуха, а остаток растворяют В 60 мл хлорофорг!а. Полученный таким ОбразО?1 pdcTBOp промы» вают 5Ъ-ным водным раствором гидроокиси натрия и но.!ой и высушивают над безнОДным суль!!>атОм натрия . Высушенный раствор пропускают через хромато-Графическую колонку, эа!>Олненнуlo ВКТНВНОЙ О К!!СЬ Ю Ж>ЮМИН1! Я ? Ь КО>IО Н Х У ИРОЯ Вляют хлороформом. !}арвый эт!к>ат, содержащий 1 - бензил - — (2,3 эпокси) прон:>кои -,4 †.дигидрокарбостирил, выпаривают досуха и Qcr?!тoK 1!Срекрис» тал>!Иэовывают нз зтанола рр!я получения

0,5 Г указанного продукта, имеющего т.пл. 120-122"С, н виде бесцветных амОр4>!!ь«х криcr аллоя ° ПО .ледую!азий злю ат, cor!eржащий 1 — бензил — 5 (2 -ОкСИ"3 — K !lop) - Ilpoпаl!Ол -, 4 - ди1 идрокарбостирнл, выпаривают досуха и остаTQK и;-;:р! крис:; ат! .!1!Эоны>>а!<>." из тетрахлорметана для полученl!я 3,2 Г бесцветных а:.!Орфных ?,1>ис> а lлон !1ро«дv!!Tа с

Y*пл, 1v5 «?г

П! j> . . и с р 4, 3 ? 8 . :.: I!!ц«}>ж !Гидри 3. K 3 к ап Г!и . !!11ер> ци на добавляют к

3,0 1 - >!JI — .) - Ок?:и -. >, "* — ДиГидp(!Kа1,>Ос Ti рK! Ip Iя см ", ь пере?!еши нают !» 1 <«ч,".!1!? ч !! plr — 1 00 С, аг!!ау1«щую с?,;е::;.:: Вы.I«pB;. -...::... Досуха, а

Остаток рас .ь: р-1„?>. н .! ..;".. а>.,етона.

IlocJ!ñ= Доба)!л ни?1 } . м.:: -. >:;,, ;.: и 20 мл бензлна ?,?а; тнор > -.. .н! iml а »«Ом«ятог»

Г1, аф -!чесKу-;: к ЛО!!ку, з.ал л,!г,!!1ую силнкаге.?;.>!4, i ьзл-.!!.;"у !1!.Оян. .я!>т растворите! <:.?!, с :?дэ1>ьй11!!?! Ом-.. .Оь аце foH эфирФ бенэ?1н 1: 1: 2, .рервый >1!!((Ф>т !!ыгаринают дОсуха,, а Ос хатQK !Iã.".}>" - .KpKcr?lл?!!1эовыва»

mT и-.; и — Г=- ксана д,>!!I !10лу Ie!II!?I О, 3 r

1 — эти? - 5 - (2,3 — эцо-: .л) пропокси - 3, 4 — д!!1 ядро!!арбсст1!рл;!а „имеющего т.пл. 50"-52,5цС, з ниде бесцветных аморфных кристаллов. Последующий элюат, содержащий 1 — зтил — 5 — (2 гидрокси — 3 — брамс}пропокг.. — 3,4 дигидракарбостирил выпаривают ДОсуха и Gcrаток 11ерекрнс1ал?!изовывают нз тетрахлорметана для получения 1 9 г в ниде бесцветных аморфных кристалЛО!> укаэанного rlpo>IyKTB с т.нл. 115117„5>С.

Пример 5. 4,2 г эпибромгидрика и 3 капли пиперидкна добавляют к 2,5 г 1 - аллил - 5 — окси - 3,4 дкгидрокарбосткрила. После этого, реагирующую смесь обрабатывают так, как описано в.примере 4, и хроматографируют, используя такую же хроматографкческую колонку, которая описана в примере 4 . Первый элюат иэ колонны выпаривают н получают сырой 1 - аллил, - 5 - (2,3 - зпокси)пропокои

3, 4 — ди гидр о к ар бост ирил .

Перекристаллизация иэ тетрахлорметана дает 0,4 r того же продукта с т.пл. 73,5-75,06С в виде бесцветных аморфных кристаллов. Последующий элю-, ат выпаривают и получают сырой 1 - алкил - 5 - (2 - гидрокси - 3 - бромо) пропокси - 3,4 « дигидрокарбостирил.

Перекристаллиэация иэ тетрахлорметана дает 1,7 г того же продукта с т.пл.

82-84 C s виде бесцветных аморфных кристаллов.

Способом, который. описан в примере 4, были получены следующие соединения:

1 - аллил - Ь(2 - гидрокси — 3 хлоро)пропокси - 3,4 - дигидрокарбоаткрил, т.пл, 65-67 С перекристаллиэован иэ тетрахлорметана)у

1 - этил — 5 - (2 — гидрокси - 3 - 30

-клоро)пропокси - 3,4 - дигидрокарбосткрил, т.пл. 65-67 С перекристаллизован из тетрахлорметана

5 - (2 - гидрокси - 3 — хлоро)пропокси - 1 - метил - 3,4 - дигидрокар- % бостирил, т.пл. 117-119 С (перекрксталлизован из тетрахлорметана).

5» (2 - гидроксн — 3 - брома) пропокси - 1 - метил - 3 4 - дигидрокарбостирил, T.ïë. 137-139 С (перекристал- 4(1

8 лизован иэ тетрахлорметана);

5 - (2,3 - зпокси)пропокси — 1 .метил - 3,4 — дигидрокарбостирил, т. пл. 76-78@С (первкристаллизован из тетрахлорметан - н - гексана);. 45

5 - (2 - гидрокси - 3 - бромо) пропокск, — 3,4 - дигкдрокарбостирил, т.

Пл. 133-135 С (перекристаллизован иэ этилового эфира) .

П р к м е р 10. Получение соедине. ния формулы 1.

2,0 r 5 — (2,3 - эпокси)пропокск3,4 - дигидрокарбостнрила к 6,5 г бен зиламина добавляют к 40 мл этанола и. полученную смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем реакционную смесь перегоняют прк пониженном давлении, чтобы удалить зтанол и непрореагировавшкй бензиламин. Полученный в результате остаток растворяют в ацетоне, добавляют раствор хлористого водорода в зтаноле. 46

Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и перекристаллиэовывают из метанола для получения 1,7 г 5 - (2 гидрокси — 3 - бензкламино)пропокси-3,4 - дигкдрокарбостирилхлоргидрата, 65

1 имеющего т.пл. 210-212@С, в виде бес"цветного аморфного твердого вещества. .Пример 11е 1,0 г 5 — (2р3

-эцокси)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирила и 1,5 r ди - н - пропиламина добавляют к 30 мл этанола и полученную смесь перемешивают при темпера

5 туре 50-55 С в течение 4 ч. Затем реагирующую смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления этанола и непрореагировавшего дипропкламина. ПоЛУченный таким образом остаток растворяют в ацетоне и добавляют раствор хлористого водорода в этаноле для образования кристаллов, которые затем отделяют фильтрованием и перекристаллиэовывают иэ этанола для получения 0,7 г

5-(2-.окси-3-ди-ж -пропиламино)пропокси3,4-дигкдрокарбостирила с т.пл. 221222С в виде бесцветных аморфных кристаллов.

Пример 12. 3,0 r S-(2,3-эпок@и) пропокси 3,4-дигидрокарбостиркла и

6,0 г циклогексиламина добавляют к 40мл метанола, и полученную смесь перемешивают при 55-60 С в течение 3 ч. После охлаждения смеси, осажденные кристаллы отделяют фильтрованием, проьывают ацетоном и затем перекристаллизовывают иэ метанола для получения 3,5 г 5-(2окси,-3-циклогексиламино)пропокси3,4дигкдрокарбостирила в виде бесцветного аморфного твердого вещества, Получен ный таким образом продукт растворяют в 100 мл зтанола и добавляют 2 г фумаровой кислоты, Смесь перемешивают до получения кристаллов, которые затем отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают кэ зтанола для получения 4,2 г 5-(2-окси-3-циклогексиламино) -пропокси-3,4-дигидрокарбостирилфумарата, имеющего т.пл. 200202 С, в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Пример 13. 2,0 г 5 - (2,3 эпокси)пропоксн — 3,4 - дигкдрокарбостирила и 5,0 диизобуткламина добавляют к 30 мл тетрагидрофурана, Полученную смесь обрабатывают по примеру

12, для получения сырых кристаллов °

Перекрксталлиэацня продукта нз ацетонадает 1,4 г 5 - (2 - окси - 3 - циизобутиланамино)пропокск- 3,4 - дигид рокарбостирилхлоргидрата с т.пл. 190192 С в виде бесцветного аморфного твердого вещества, П р и и е р 14. 2 г 5 - (2 - окси3 - хлор)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостиркла и 5 rтрекл бутиламина добавляют к 30 мл диоксана, полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, перемешивая. После завершения реакция диоксан и непрорвагкровавший мрещбутипамин отгоняют от смеси при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют раствор хлористого водорода в метаноле, затем до580835

П р и гл е р 21. 2,0 г 1 — зтил

5 — (2 — окси — 3 — хлор)пропокси

° 3,4 — дигидрокарбостирила и 4,0 гваренги. бутиламина добавляют к 20 мл метанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение б ч. Затем из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняют метанол и непрореагировавший береги бутиламин. К полученному остатку добавляют раствор хлористого водорода в метаноле, затем добавляют ацетон для образования осадка, т.е. рекристаллизация осадка дает 1,5г

1 - этил — 5(2 — окси — 3 -г регпбутиламино)процокси - 3,4 — дигидрокарбостирилхлоргидрата с т.пл. 181-183 С в виде бесцветного аморфного твердого вещества. бавляют,ацетон. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием, перекристалпизовывают из смеси метанола и ацетона и получают 1,3 r 5 -(2 - окси - 3 пгр0т.бутиламино)пропокси - 3,4 - дигидрскарбостирилхлоргидрат с т.пл. 277278 С (с разложением) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Пример 15. 1,5 r - (2 — окси

3 - хлор)пропокси - 3,4 — дигидрокарбостирила и 2,5 г изопропиламина добавляют к 25 мл метанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, перемешивая. После заверешения реакции метанол и непрореагировавший изопропиламин отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в аце: îíå и добавляют изопропанол, содержащий хлористый водород и получают осадок, который затем отделяют фильтрованием. 29

Перекристаллизация осадка из смеси метанола и ацетона дает 1,1 r 5 — (2-окси - 3 - изопропиламино)пропокси-3,4 - дигидрокарбостирилхлоргидрата с т.пл. 224-225 С в виде бесцветного ф аморфного твердого вещестйа.

Пример 16. 1,5 r - 1 — метил»

-5 (2,3 — эпокси) пропокси - 3,4 — дигидрокарбостирила и 2,0 ггирегп-.бутиламина добавляют к 30 мл бензила и по- у лученную смесь перемешивают при температуре 55-60 С в течение 4ч. После завершения реакции смесь перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить бензин и непрореагировавший гпрегп З5

-бутиламин. Полученный остаток растворяют в ацетоне и добавляют раствор малеиновой кислоты в ацетоне; получае- мый продукт выпадает в осадок, который затем отфильтровывают. Перекристаллизацией продукта из этанола получают 1,3 г 1 - метил — 5 - (2 — окси3 -mph,áóòèëàìèíî)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирилмалеата, с т.пл. 160163 С в виде бесцветного аморфного щ твердого вещества.

Пример 17. 1,0 г 1 — этил - 5-(2,3 - эпокси)пропокси " 3,4 — дигидрокарбостирила и 2 r изопропиламина ( добавляют к 20 мл толуола, и полученную смесь перемешивают при 50-55 гС в течение 5 ч. После завершения реакции толуол и непрореагировавший изопропиламин отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ацетоне и к раствору добавляют изопропанол, содержащий хлористый водород, выпадающий в виде крис галлов продукт отфильтровывают. Перекристаллизация продукта из этанола дает 0,85 г 1 этил — 5 — (2 — окси — 3 — изопропиламино) - пропокси — 3,4 — дигидрокарбостирилхлоргидрата, с т.пл. 154,5156,5@С в виде бесцветного аморфного твердого вещества. 65

Пример 18. 1,3г-1 — аллил

5 - (2,3 - эпскси)пропокси — 3,4 — дигидрокарбостирила и 1,5 ггирепгбутиламина добавляют к 30 мл этанола и полученную смесь перемешивают при 6065 гС в течение 4 ч. После завершения реакции зтанол и непрореагировавший й(еабутиламин отгоняют и полученный остаток растворяют в ацетоне, добавляют раствор фумаровой кислоты в метаноле для кристаллизации продукта, который затем отделяют фильтрованием.

Перекристаллизация продукта из этанола дает 1,0 r 1- аллил - 5- (2 - окси - 3 -mph .áóòèëàìèí)пропокси - 3,4дигидрокарбостирил Фумарата, с т.пл.

208-210 С в виде бесцветного аморфно»о твердого вещества.

Пример 19. 2,0 г 1 - бензил

5 - (2 3 - гпокси)пропоксн - 3 4 дигидрокарбостирила и пиперидина добавляют к 30 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при 6065 гС в течение 4 ч. После завершения реакшли смесь обрабатывают по примеру 10 и получают 1,2 r 1 - бензил

5 - (2 - окси — 3 — пиперидино)пропокси — 3,4 — дигидрокарбостирилхлоргидрата, с " пл. 216,5-218,5йС в виде бесцветных аморфных кристаллов.

Приме р 20, 1,5 г 1 - метил

-5 — (2 - окси - 3 — хлоро)пропокси

3,4 - дигидрокарбостирила и 3,0 г изопропнламина добавляют к 20 мл этанола, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч.

Затем из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняют этанол и непрореагировавший изопропиламин. К полученному остатку добавляют раствор хлористого водорода в метаноле и затем ацетон; осажценные кристаллы перекристаллизовывают из смеси .метанола и ацетона и получают,1,4 г 1 — метил5 » (2 — окси — 3 — изопропиламино)

-.пропокси — 3,4 - дигидрокарбостирилхлоргидрат, с т.пл. 157-159 С, в виде бесцветных игольчатых кристаллов.

580835

Пример 23. 1,5 г 1 - аллил5 - (2,3 - эпокси)пропокси - 3,4 дигидрокарбостирила и 2,0 г Ы»!Фбутиламина добавляют к 30 мл бензина и полученную смесь обрабатывают способом, который описан в примере 22, получают кристаллы, после перекристаллизации которых из этанола получают

1,1г 1 - аллил - 5 - (2 - окси - 3

Ьмор.. бутиламино)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирилфумарата с т.пл. 183184,5 С, в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Пример ы 24:59. Способом, описанным в предыдущих примерах, получают соединения, приведенные в табл.

1 и 2.

Таблица 1

ОН

Н!

О-СН,СН- CH ыг

Я

М О

Солеобразующая кислота A

Растворитель для перекристаллиэации

Кристалличес кая Форма

Пример И»

° пл ° С о

-СИСА Щ HC.C

Н Н

Этанол

Н Н

-СНСН(СН) СНСООН Этанол

СНСО0Н

26 — (СН,СН, НС Е

Н Н

Этанол метанол.« ) нс !

Н Н

Этанол

208-21 0

Изопропанол

Бесцветное аморфное

-твердое вещество

-СН.»

-СН з

СНСООН ! °

ТО же! !

То же! !

139-140

136-138

136-138

30

«! !

Н вЂ” -СН э

«! !! °

31 н -сн, ° !

Иэопропанол

181-183

Пример 22. 2,5 r 1 - бенэил-5 - (2,3 — эпокси)пропокси - 3,4

-дигидрокарбостирила и 2г нзопропиламина добавляют в 40 мл этанола и полученную смесь перемешивают при 60-65ВС в течение 4 ч. Затем этанол и непрореагировавший изопропиламин отгоняют из реакционной смеси при пониженном дав» лении. Полученный остаток растворяют в ацетоне и добавляют раствор хлористого водорода в этаноле. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают иэ этанола и получают 1,8 r 1 - бензил — 5 - (2 — окси — 3 - иэоропиламино)пропокси3,4 - дигидрокарбостнрилхлоргидрата с т.пл. 192-194ОС в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

H -cH (cEV -сн (cHL нсе

»2

Аморфное 228-2 31 твердое вещество

Аморфное 194-196 твердое вещество

Аморфное 203-205 твердое вещество

Бесцв етные 251-.253 игольчатйе кристаллы

580835

13,Н -СН

-(сщсн„

То же

121-123

Н - (Сн) CH - (СНЛ CH

t °

139-140

34 сн н

СНСН (г и) з -уу

Ацетон

-СН Н

«11»

То же

161-163

36 -Си, CH

126-128

Этанол

То же

1 °

155-157

216-217

То же

Ацетон

«1 1«

Этанол

128-13l

192-193

Метанол

-сн(сф

192-194

-сн(сн1

Изопропанол

177-) 78

Н Н

-С (C93

206-207

Н Н

Этанол

Изопропанол

168-169

Н Н

37 -СН СН Н

38 -CB> СН Н

39 4-СН СНЗ -СНЗ

40 -с -сн, 41 ""С1 Н

42 СИ На.СН Н

-(Cry СН HC e

1 ) НСЕ

-СЯ, HCt

1 н, нсй

«С(СН3)3 HC t

Продолжение табл. 1

Т °

Бесцветные 152-155 игольчатые кристаллы

Бесцветное аморФное твердое вещество

Бесцветное аморфное твердое вещество

Бесцветные 185-186 игольчатые кристаллы

Бесцветное аморфное твердое вещество

580835

16

»»Родолжение табл. 1

Н Н

-cHcHgqq

Этанол

Бесцветные 142-144 игольчатые кристаллы

190-192 н -сн

СНСООН

Ф!

121-123

-СНрН -СНЗ

Таблица2

Т. пл., С

Н

СНСООН Метанол

Бесцветные 215-217 игольчатые кристаллы

То же

1 52-154

2. НСЙ

То же

2 НСВ ! !

123-1 25

2- НС g Этанол

-СН2! г

Р"

Солеобра- Растворитель Кристаллнче з1!ющая для перекрис- кая форма кислота талдизации

Бесцветное аморфное твердое вещество

256,5 (разложение) 247 (разложение) 580835

П р и и е р 55. 2,0 г 6 - (2,3

-эпокси) пропокси - 3,4 " дигицрокарбостирола и 4, 5 г2?)р82?)-бутиламика добавJIHQT N 30 мл метанола, H проводят ре» ак.ию в те. -е «* при 50-60еС Из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняют метанол и любой избыток непрореагкровавшегое ре п-бутиламина, а полученный остаток растворяют

s ацетоне, и добавляют малеиновую кис» лоту. Осажденные кристаллы отфильтро" вывают, перекристаллкзовывают из эта» нала и получают 1,5 r (2 - гидрокси3 "и?Рзпьбуткламино)пропокси - 3,4 дигицрокарбостирилмалеата в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 163166о

П р к м е р 56 2,5 г 7 - (2 3 эпокск)пропокси - 3,4 - дигкдрокарбосткркла к 5,0 г изопропкламкна добавляют к 60 мл зтанола и дают выдержку в течение 8 ч прк 40-.50ЭС. Затем из реакционной смеси отгоняют прк пониженном давлении избыток непрореагкровавшега изопропкламкна, а остаток растворяют в ацетоне к добавляют кзопропа- 2(> нол, содержащий хлоркстый водород. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,7 r 7 - (2 — окси - 3 — кзопропиламино) пропокск - 3,4 - дкгидро- 80 карбостирклхлоргидрата в виде бес цветного твердого вещества с ,т.пл. 207-209 >С. Температура плавления свободного соединения 147-149 С (перекрксталлкзовано кз ацетона) . 35

П р к и е р 57. 1,8 r 8 - (2 - окск — 3 — хлоро)пропокск — 3,4 - дкгкцрокарбосткрила к 3,5 г изопропкламина добавляют к 30 мл кзопропанола, реакционную смесь нагревают в течение 40

5 ч с обратным холодкльнкком. Затем кз реакционной смеси отгоняют прк пониженном давлении кзапропанол к избыток непрореагировавшего кзопропиламкна, а полученный остаток растворяют в ацетоне к добавляют кзопропанол, содержащий хлоркстый водород. Осажденные кристаллы отфкльтр>аызавт H перекрксталлкзавывают из зтанола. Получают 0 7 - 8 — (2 - окан — 3 — кзо50 nponHJIBImHo) nponoecк - 3, 4 - д|II:идрокарбосткрклхлоргкдрата в виде бес.цветного твердого вещества с т,пл.

230-232 С. Соответствующее свободное

coeJJHненке имеет т.пл. 157-1594>С после перекрксталлкзацкк кз ацетона.

Описанным способом были получены следующие соединения:

6 (8 - окси — 3 - изопропкламино) пропокск — 3,4 — дкгкдрокарбостркл,фумарат, „т.nJI. 242-245 С (перекрксталлкзован кз ацетона), 7 - (2 — скск — 3 -mpem.e>óтиламкно) пропокск — 3, 4 — дигкдрокарбосткрклхлоргкдрат, т.пл. 251-253 С перекристаллкзован кз зтанола) температура 65 плавления свободного соединения после перекристаллизации из ацетона 122125 С и 8

8 - (2 - окси - Зя?рмбутиламино)пропокси - 3,4 - дигидрокарбостирилхлоргидрат, т.пл. 236-238 С (перекристаллизован из этанола), температура плавления свОбодного соединения после перекристаллизации иэ ацетона .158-161э С. П р и м.в-р 3,8. 1,53 r 5 - окаикарбостирил и 3,5 r" эпихлоргидрина добавляют к 30 мл раствора 0,216 г металлического натрия в метаноле и полученный раствор перемешивают при 55-60 С в течение 4 ч. После охлажденйя осаж денный хлорид натрия отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток затем экстрагкруют при нагревании этилацетатом, который затем отгоняют, Остаточное вещество перекрксталлкзовывают из смеси ацетонЬтиловый эфир к получают 1,0 r

5 - (2,3 - эпокаи)пропокси - 3,4 - дигкдрокарбостирила в виде бесцветнбго аморфного твердого вещества, с т.пл.

172-173 С. ИК- спектр поглощения продукта показал характерные полосы поглощения при 3020 см; 1665 см и 1590см

Найдено, В: С 65,55; Н 5,84; М

6,47.

СН МО

Вычислено, Ъ| С 65,74I Н 5,98; N

6,39.

П р к м е р 59. Смесь 1 63 r 5 окск — 3,4 - дигидрокарбосткркла, 2,5 r зпкбромгидрина и 2 капли пкперкдкна нагревают при 95-100 С в течение 4 ч прк перемешиванкк. Реакционную смесь выпаривают досуха прк пони>кенном давлении и остаток перекрис-,аллизонывают кз ацетона; получают

1,2 г 5 — (2,3 — зпокси)пропокси

3,4 — дигидрокарбосткрила, в виде бесцветного порошка с т.пл. 172-173 С.

Пример 60. К раствору 0,6 гидроокиск натрия в 40 мл воды добавляют 2,45 r 5 — окси — 3,4 — дигидрокарбостирила к 3,5 r эпихларгкдркнау полученный раствор перемешивают при

30-40 С в течение 4 ч. После охлаждения осажденные кристаллы отфильтровывают к перекрксталяизовывают из ацетона. Получают 1,75 г 5 — (2,3 эпакск)пропокск — 3,4 — дигидрокарбостиркла в виде бесцветного аморфного твердого вещества, с т.пл. 172-173 С. .П р к м е р 61. 1,5 r изопропиламина к 30 мл метайола добавляют к 1,0 r

5 - (2,3 — эпокси)пропокси — 3,4 - дигкдрокарбосткркла и полученную смесь перемешивают прк температуре 45-50 С в течение 4 ч, Затем отгоняют метанол к непрореагкровавший изопропиламин.

Остаток растворяют в ацетоне и смешивают с ацетонозым раствором малеииовой кислоты, Осажденные кристаллы от580835

1. 9

ОВ, г

Таб лица 3 исе

Н нсе и Иалеат нсе

Фумарат

-сн (сн) 1

НСР

-сн

CC(СНА

Иалеат

-снз фильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола и получают 2,1 г 5 (2 - окси - З,-изопропиламино)пропок.си - 3,4 - дигидрокарбостирилмалеата в виде бесцветных аморфных кристаллов, с т.пл. 218-220 С (перекристаллизован из этанола) .

Найдено, 3 С 57,84> Н 6„37> И

7,25.

Сн Нрь Муз

Вычислено, В: С 57,86) Н 6,64) и 7Р10, Полученный таким образом 5 - (2 анси - 3 - изопропиламино) пропокси3,4 - дигидрокарбостирилмалеат затем

)6 обрабатывают гидроокисью натрия или калия и получают бесцветные аморфные кристаллы 5 - (2 - окси - 3 — изопропиламино)пропокси -3,4 - дигидрокарбостирила с т.пл, 145-145,5 С, Найдено, Ъ: С ..65,00; Н 7 с 751 <

l0 21.

СИНАЯ Р3

Вычислено, В: С 64,721 Н 7,97> И

10,06. 26

Пример 62. Опыт, описанный в примере 74, повторяют, заменив малеиновую кислоту на соляную, и получают бесцветные аморфные кристаллы — 5 -(2- З) окси - 3 — иэопропиламино)пропокси

3,4 - дигидрокарбостнрилхлоргидрат с т . пл. 224-225 С .

Найдено, В: С 57,38> Н 7,10р; и

9,06

С„н„сЕ М, О, Вычислено, В С 57,23; Н 7,26 и

8,90. .Пример 63 ..Смесь 0,75 г 5 (2,3 - эпокси) пропокси - 3,4 - днгидрокарбостирола, 1, 0 гтрк,бутиламина и

25 мл этанола перемешивают прн температуре 50-55 С в течение 4 ч, Этанол и непрореагировавшийтрещ.бутиламин отгоняют прн пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в ацетоне. Полученный ацетоновый раствор сливают с малеиновой кислотой для осажцения кристаллов, которые затем отделяют фильтрованием. После перекристаллизации кристаллов из этанола получают 1,05 г 5 — (2 — окси - 3 -epeeè. бутиламино)пропокси - 3,4 — днгидрокарбостирилмалеата в виде бесцветных. аморфных кристаллов с т.пл. 206-207 С.

Ф

Найдено,,В: С 58,72; н 7,5 и

7с14 °

СН ио

Вычислено, %: С 58,81" Н 6,91;

К 6,86.

Способом, описанным выше, получают соединения приведенные в табл. 3, 4, 5 и 6.

580835

Соединение

Фумарат

Н

НС1

Та бли ца рат

H>+ H61

6(Сна

О н,. НСхОСкфн1н ь»

За

ОН

0<Н, áH HÐ

В ю А

Продолжение табл. 3

Та блица 4 580835

ОН обн, анен,мне ф, Та бли ца б

R - Этил

R — Изопропил г — И бутил

R — Изобутил

R — 6mop.Бутил

R — третВутил

j б °

17

18

19

21 г

Соединение

Соединение

Соединение .Соединение

Соединение

Соединение

Н- и И

И О

XC,Н Су1 — СН—

2 1

Формула изобретения

Способ получения 3,4 - дигидрокарбостирильных производных общей формулы

Я1

35 где .Я вЂ” атом водорода, алкильная группа с прямой или разветвленной це пью с 1-4 атомами углерода, аралкильная группа и алкенильная группа с

l-4 атомами углерода и Я и К" одинаковые или различные и каждый иэ них представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу.с 1-4 атомами углерода, аралкильнуй группу или циклоалкильную группу, или R u R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетвроциклическую группу, которая может содержать дополнительный атом азота или атом кислорода в качестве члена цикла, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулыЙ, I

5 $

t где R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с эпигалогенгидрином формулы где Х вЂ” атом галогена, в присутствии основания при 0-120 С с получением

3,4 - дигидрокарбостирильного производного формулы Щ

ОСн 2

З, 1 гдв R имеет указанные значения, и

Z представляет собой группу формулы

- бН- СНг и ги - СН вЂ” CHгУ

,б г

О ОЕ гдв У вЂ” атом галогена, и полученное соединение подвергают реакции с амином формулы где R u R имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам

13.04 ° 72 при и и R" — одинаковые или различные и означают низший апкил а 1-4 атомами углерода или атом водорода;

Rq — атом водорода;,,R

Заместитель О-CH — H — - СИ,й R""

Н находится в положении 5.

14.09.72 при Я и R" — одинаковые или различные и означают низший алкил, атом водорода, аралкильную или циклоалкильную группу или R и К вместе

580835 находится в положении 5.

Составитель Г-Жукова

Техред З.Фанта Корректор A. Власенко

Редактор Л.Емельянова

Заказ 3862/712 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный атом азота или атом кислорода в качестве члена циклами

И вЂ” низший алкил, атом водорода, алкенил или аралкил. Й

Заместитель О-СН вЂ” CH — CH N

Й № он И р) 21.12.72 при Р— атом водорода; к1 и Я№ могут быть одинаковые или различные и.означают атом водорода или низший алкил.

Заместитель 0-CHQH-CH2é он находится в любом положении бензольного кольца хинолинового цикла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Японии 9 1182/1967, 2с, 1924 .