Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты

 

ОПИСЛНИВ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ti) 978727 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2 1,08.80 (21) 2968349/23-04 (5l) М. j(a. (23) Приоритет - (З2) 22.08.79

С 07 D 215/22

// A 61 К 31/47

Государственный комитет (31) 54-106776 (ЗЗ) Япония

СССР оо делан изобретений и открытий

Опубликовано 30.11.82.Бюллетень№ 44

Дата опубликования описания 02 .12 .82 (SS) УД К 547. 831. .7 ° 07(088.8) Иностранцы

Цутому Ирикура, Хироси Кога и Сатоси Иуралма -" (Япония): {

4 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

„"Киорин Сейяку Кабусики.КаейЯся" (Япония) (7I) Заявитель

{Б4 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНИЯРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ

ООН

4 О ОН.

{о Изобретение относится к способу получения новых производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы где Р„- атил;

Rg - фтор;

R> " пиперазинил, 4-метил-1"пиперазинил; т5 < " фтор, хлор или Я и R, ко" торые могут вместе замыкать шестичленное кольцо, или к их солям, обладающим антибактериальным действием.

zo

Из вестно вза имодей ст вие пиперази на с галогенсодержащими соединениями С1).

Цель изобретения " синтез новых соединений, обладающих ценными фарма« кологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений указанной формулы проводят реакцию соединения общей формулы! 1 где к, R2 и Q4 определены выше, Х - фтор, с пиперазином общей формулы где Rg - водород или метил, в среде органического растворителя, при кипячении, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример I. 1-Этил-1,4-дигид" ро-4-оксо-6,7,8-трифторхинолин-3карбоновая кислота.

97872

Смесь 3-этоксикарбонил-4-окси-6,7,8-трифторхинолина (3,0 г ), безводного карбоната калия (7,6 г ), иодистого этила (8,8 мл ) и N,й-диметилформамида (ДМЙ ) (100 мл ) нагрева-s ют,перемешивая при 90-100 С в течение

10 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха, добавляют воду, собирают получеыный остаток, промывают водой и сушат. Остаток растворяют в дихлор- 10 метане, фильтруют и выпаривают. К остатку добавляют 184-ную соляную кислоту (50 мл ) и этанол (25 мл). Смесь кипятят в течение 2,5 ч. После охлан<дения остаток филю руют, промывают 1э водой и сушат. Остаток перекристалли. зовывают из смеси ДМФ и этанола и получают 2,1 г l-этил-1,4-дигипро-4-окси "6,7,8-трифторхинолин-3- карбоновой кислоты в виде бесцветных иголь 0 чатых кристаллов, т.пл. 259-261 С.

Найдено, 3: С 53,30; Н 2,88; и 5,24.

С 53,15; Н 2,97; г< 5 16.. 25

Исходное соединение - 3-этоксикарбо„нил-4-окси-6,7,8-трифторхинолин - получают следующим способом.

Смесь 2,3,4-трифторанилина (4,9 r)

30 и сложного диэтилового эфира этокси" метиленмалоновой кислоты (7,2 <1г) на" гревают при 120- 140 С в течение 1 ч.

После охлаждения к смеси добавляют простой дифениловый эфир (50 мл) и кипятят в течение 30 мин. После охлаждения к смеси добавляют бензол, осадок фильтруют, промывают бензолом, сушат и перекристаглизовывают из ДМФ, в результате чего получают 5,7 r

3-этоксикарбонил-4-окси-6,7,8-трифторхинолина в виде бесцветного порошка, т.пл. 280-283ОС (разложение).

Найдено, 3: С 52,83; Н 2,84;

N 5 i0, Вычислено, Ж: С 53,15; H 2,97;

5,16.

Пример 2. Гидрохлорид 1-этил-6,8-дифтор- l,4-дигидро-4-оксо-7,-(1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновой кислоты 50

Смесь l-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6, 7, 8- тр ифторхиноли н- 3- карбоно вой кислоты (1,35 r), пиперазина (2,2 r) и пиридина (10 мл) кипятят в течение

6 ч. Реакционную смесь выпаривают до- H суха, К остатку добавляют разбавленную соляную кислоту и доводят рН среды до величины ниже 1, выпавший оса1

7 ф док фильтруют. Остаток перекристаллиэовывают из воды и получают 1,45 г гидрохлорида l-атил-6,8-дифтор-1,4ди гидро-4-оксо-7 (l -пипераэинил) хинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. r300 С.

Найдено, (: С 51,07; Н 4, 79;

N ll,l8.

Вычислено, /: С 51,41 Н 4,85;

И 11,24.

Пример 3. 1-Этил-6,8-диФтор-1,4-дигидро-l-оксо-7-(4-метил-1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь гидрохлорида l-этил-6,8-диФтор-1,4-дигидро-4-оксо-7"(l †пиперазинил)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,75 r) формиата натрия (0,27 г), 874"ной муравьинОЙ кислОты (4 мл) и 371-ного раствора формальдегида (4 мл) кипятят в. течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют воду (10 мл), рН раствора доводят до 7 с помощью 10: †но раствора гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают иэ смеси ДМФ и этанола, в результате чего получают

0,45 r l-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4"оксо-7-(4-метил"1-пипераэинил). хинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 245-246 C

Найдено, 3: С 57,97; H 5,48;

12,02.

Вычислено, б: С 58,11; Н 5,45;

М 11,96.

Пример 4. 8,9-Дифтор-6,7-дигидро-5-метил- t -оксо-l Н,5Н-бенэо (1, <) хинолизин-2-карбоновая кислота., Смесь 5,6"дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (5,0 r) и сложного диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты (5,9 r) нагревают при 120-130 С в течение 5 ч. После охлан<дения к смеси добавляют полифос" йорную кислоту 40 г и нагревают при перемешивании до 120-130"С в течение 20 мин.

После охлаждения к смеси добавляют воду (80 мл), концентрированную соляную кислоту (30 мл) и кипятя т в течение 3 ч. Реакционную смесь ох" лаждают и разбавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и.сушат. Остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанола, 9787

5 в результате чего получают 4,5 r

8,9-дифтор-б, 7-дигидро-5-метил-1-оксо-lH,5Í-бензо(1, )хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 287-288 С.

Найдено, 3: С 60,38, Н 3,84;

N 4,94, Вычислено, б: С 60,22; H 3,97

N 5,02.

Исходное соединение - 5,6-дифтор2-метил-1,2, 3,4-тетра гидрохинолинполучают следующим образом.

К смеси l-бром-3,4-дифторбензола (27 г) и концентрированной серной кислоты (30 мл) при перемешивании по каплям добавляют 90,-íóë азотную кислоту (11,2 г) при 20-30 С и перемешивают затем в течение 2 ч при

50-60ОС. Смесь помещают на лед, экстрагируют бензолом, проиывают водой, 20 сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают 32,7 г 2-бром-4,5-дифтор-l-нитробензола в виде желтоro маслянистого вещества. 25

2-Бром-4,5-дифтор-l-нитробензол (32,7 г) при перемешивании добавляют к смеси порошкового железа (69 г), концентрированной соляной кислоты (6,8 мл) и воды (500 мл) при 80-90 С, ЗО затеи перемешивают в течение 2 ч при

85-90 С. После охлаждения смесь подщелачивают карбонатом калия, экстрагируют бензолом, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпари- M вают.

Оставшийся маслянистый остаток перегоняют, в результате чего получают

19,5 r 2-бром-4,5-дифторанилина в виде маслянистого вещества, т.кип. 120- 4о

125 С (27 мм рт.ст.)..

При перемешивании к смеси 2-бром-4,5-дифторанилина (19,5 г) и полифосфорной кислоты (100 г) добавляют сложный этиловый эфир ацетоуксусной 4s кислоты (13 г) и перемешивают при

140 С в течение 2 ч. Смесь охлаждают и нейтрализуют 107.-ным раствором гидроксида натрия. Выпавший осадок Фильтруют, промывают водой и сушат. Оста- у> ток перекристаллизовывают из ДМФ и получают 11,3 r 8-бром-5,6-дифтор-,4-окси-2-метилхинолина в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл.

278-279оС вЂ” 5S

Смесь 8-бром-5,6-дифтор-4-окси-2-метилхинолина (11,3 г) и оксихло" рида, фосфора (100 мл) кипятят в тече27 6 ние 5 ч, Избыток окгихлорида фосфора выпаривают и остаток нейтрализуют

1 водным раствором карбоната калия в условиях охлаждения льдом. Осадок э кст ра гир уют дихлормет а ком., п ромы вают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 9,3 г 8-бром-4-хлор-5,6-дифтор

-2-метилхинолина в виде бесцветных игольчатых, кристаллов, т.пл. 140142 С.

Смесь 8-бром-4"хлор-5,6-дифтор-2-метилхинолина (9,3 r), ацетата натрия (5,2 г), уксусной кислоты (100 мл) и 1004 палладия на активированном угле (3,0 г) подвергают гидрогенизации при комнатной температуре до окончания поглощения водорода. Смесь фильт" руют, упаривают и подщелачивают водным раствором карбоната калия. Затем ее экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают 5,3 г 5;6-дифтор"

-2-метилхинолина.

Смесь 5,6-дифтор-2-метилхинолина (5,3 г), двуокиси платины (0,3 r) и метанола (150 мл) гидрогенизируют при комнатной температуре при давлении

40 атм до полного прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют и вы" паривают, в результате чего получают

5,0 г 5,6-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро"

-2-метилхинолина.

Пример 5. Гидрохлорид 9-фтор-6,7-дигидро-5-метил- 1-оксо(1-пиперазинил )-1Н,5Н-бензо(1, j )хинолизин"

-2-карбоновой кислоты.

Сиесь 8,9-дифтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо- i H-5Н-бензо(1, j 3õèíoëè çèí-2-карбоновой кислоты (1,4 r) пиперазин (2,2 г) и N-пиколина (5 мл) кипятят в течение 7,5 ч. Смесь выпаривают досу:са и подкисляют соляной кислотой.

Выпавший осадок Фильтруют и перекристаллизовывают из смеси воды и этанола, в результате чего получают 1,0 г гидрохлорида 9-фтор-6, 7-ди гидро-5-метил-1-оксо-8 (1-пиперазинил )-1Н,5Н-бензо

ti 1)хинолизин-2-карбоновой кислоты ввиде бесцветных кристаллов,,т.пл.

300 С. . Найдено, Ф: С 52,25; Н 5,64; й-10„43., С Н О N F-ÍÑl-13/4НО.

8йчислено, Ф: С 52,30; Н 5,97

IN 10,17.

9787

П р и и е р 6. 9-фтор-6 7-дигидро-5-метил-1-оксо-8-(4-метил-1-пиперазинил )" 1Н,5Н-бензо (1Яхинолизин-2-карбононая кислота.

Смесь гидрохлорида 9-фтор-6,7-ди- з гидро-5-метил-1-оксо-8-(1-пиперазинил)

-1Н,5Н-6eHaofi,j)хинолизин-2-карбоновой кислоты (0,9 г), формиата натрия (0,64 г), 873-ной муравьиной кислоты (5 мл) и 373-ного раствора формальде- >0 гида (5 мл) кипятят в течение 5 ч.

Смесь выпаривают досуха и добавляют водный раствор гидроксида натрия, llleлочной раствор нейтрализуют уксусной, кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат безводным сульфатом нат-, рия и выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают-из смеси ДИФ и этанола и.получают 0,70 r 9-фтор- 20

-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-8-(4-метил-.1- пиперазинил )-1Н, 5Н-бензсii, j )хинолизин"2-карбоновой кислоты в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл. 261-263 С. 25

Найдено, Ф: С 63,45; Н 6,20;

М 11,65.

CRHn03N3F

Выч сле о, ".: С 63,50; Н 6,17;

N 11,69. б Пример 7. 8-Хлор-1-этил-6, 7-дифтор-1, 4-ди гидро-4-оксихинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь сложного этилового эфира

8-хлор-6, 7-дифтор-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (12,0 r), безводного карбоната калия (29 r), иодистого этила (33,6 мл) и ДИФ (300 мл) перемешивают при 90-1004С в течение 12 ч. К смеси добавляют безводный карбонат калия (14,5 r), йодистый этил (16,8 мл) и нагревают, перемешивая при 90-100 С в течение 9,5 ч.

Смесь упаривают досуха, добавляют во45 ду, экстрагируют дихлорметаном и выпаривают. К остатку добавляют 183-ную соляную кислоту (100 мл) и кипятят в течение 4 ч. К водному раствору до"

5авляют воду (200 мл) и экстрагирфот

;дихлорметаном. Дихлорметановый слой

;промывают и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанола, в результате чего получают

5,7 r 8-хлор-1-этил-6,7-дифтор-1,4-див гидро" 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл. 215"2174С

27 8

Найдено, 3: С 50,40; Н 2,72;.

N 4 93 °

С„,Н О,мГ,С,Е

Вычислено, 3: С 50,11; Н 2,80;

К 4,87.

Исходное соединение — сложный этиловый эфир 8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты - получают следующим образом.

2"Хлор-3,4-дифторанилин {9,6 г) и сложный диэтиловый эфир этоксиметиленмалоновой кислоты (12,8 r) смешивают и нагревают в течение 2 ч при

120-130 С. После охлаждения к смеси добавляют простой дифениловый эфир (100 мл) и кипятят в течение 30 мин.

Реакционную смесь охлаждают, промывд ют бензолом и сушат. Остаток перекристаллизовывают из ДИФ, в результате чего получают 13,3 г сложного этилового эфира 8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4"оксохинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка, т.пл. 292-293 С (разложение).

Пример 8. Гидрохлорид 8-хлор-l-зтил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1"пиперазинил)хинолин 3-карбоновой кислоты.

Смесь 8-хлор-1-этил-6,7-дифтор-1 4"дигидро-4-оксохинолин-3-карбо" новой кислоты {0,65 r), пиперазина (1,0 г) и пиридина (5 мл) кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривают и подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси воды и зтанола, в результате чего получают

0,60 г гидрохлорида 8"хлор-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7- {1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка, т.пл. > 300 С.

Найдено, Ж: C 49 30; H 4 59

N 10,25.

С.„Н„О,й,РС1 НС1 1!4C H OH .

Вйчислейо, б: С 49,33; Н 4,89; и 10,46.

D р и м е р 9. 8-Хлор-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил )хинолин-3- карбоновой кислоты (0,25 r >, формиат натрия (0,5 r), 873-ную муравьиную кислоту (5 мл ) и 373"ный раствор формальдегида (5 мл смешивают и кипятят в течение 6,5 ч.

Раствор упаривают и подщелачивают водным раствором гидроксида натрия.

Ще3очный раствор нейтрализуют уксусной кислотой, экстрагируют дихлормеТаблица 1

Иинимальная ингибируащая концентрация, мг/мл

wа «еее е

Соединение по примеру

Организм

-ИА PPA

2 3 5 6 8 9

ЮЮВВЮВ ЮФИЮФВ Ю Ю Ю °

9 9?87 таном и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола, в результате чего полу ают 0,21 r 8-хлор-1-этил-б«фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(4-метил-1-пиперазинил)хинолин-3-карбоно- вой кислоты в виде бесцветного порошка, т.пл. 2i3-216 С.

Найдено, Ф: С 54,98; Н 5,20; и 11,14.

С1,Н,ф з N ЗРС 1 ° 1/4Н О. 10

Вычислейо, i : С 54,84;.H 5,28; и 11,29.

Пример 10. 1"Этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил )-4-оксохинолин-3-карбоновая 15 кислота.

Смесь l 35 г 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 2,5 гй -метилпиперазина и 10 мл пиридина.кипятят с об- 20 ратным холодильником в течение 2 ч.

Смесь выпаривают досуха, нейтрализуют водной уксусной кислотой и экстраги-. руют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом 25 натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола, получает 1,5 г (863) l-этил-б,8-дифтор-1;4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил )-4-оксо- 30 хинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 242244О С.

Найдено, 4: С 57 941 Н 5491 и 11,83. Зз

С)1111 "з 0s

Вычислено, Ъ: С 58 11; H 5,451 и 11,96.

Эксперимент 1. Антибактериальное действие соединений, полученных со- 4в гласно данному изобретению, оценивают с помощью стандартного метода агарового разбавления против грамположи,1тельных и грамотрицательных бактерий. Полученные результаты в сравнении с данными для известных соедиВас111цз subtiiis РС1219 0,10 0,20

Staphy1ococcus aureus 209Р 0>39 0э39

27 10 нений представлены в табл. 1. Соединения примеров 2, 3, 5, 6, 8 и 9 более активны, чем налидиксиновая (NN)и пипемидиновая кислот (PPA) против грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Эксперимент 2. Антибактериальное действие соединений примеров 2, 3 и 6 определяют методом системных заражений. Результаты испытаний представлены в табл. 2 в сравнении с данными для ИИ-71, налиди ксиновой (й А ), пипемидиновой кислот (РРА ) и милоксацина ,(И Х). Системные заражения проводят на мышиных мужских особях (весом 20) внутрибрюшинным споообом, с помощью суспензий следующих испытуемых штаммов в 0,5 мл вытяжки центральной части мозга, содержащей 53 муцина: Pseu"

domonas aeruginosa бй11187,.3,3 х х 10 клеток, Settatia. narcescens

6N7577 2,2 х 10 клеток и ЯйарЛу1о coccus aureus Sruti th 3,0 х 10 клеток.

Препараты вводят мышам орально дважды в день: сразу после и через 4 ч после заражения. Терапевтическое действие препаратов оценивают по выживаемости.

Сравнение антибактериального действия

in vivo проводят на основе средней эффективной дозы {ЕД ц), рассчитанной по данным анализа проб. Анти6актериальное действие .in vivo соединений примеров 2, 3 и 6 значительно больше, чем активность соединений АМ-715, HA, PPA и милоксацина против системных заражений мышей каждым из типов бактерий.

В табл. 2 даны сравнительные результаты действия соединений примеров 2, 3 и 6, AM-715, 8 A, PPA u MZX против системных заражений (АМ-715: 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(1-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

NA - .налидиксинов я кислота; РРА - пипемидиновая кислота).

0,10 0,10 0,20 0,20 6,25 6,2

0,78 0,20 0,78 0.,78 100 25

978727

Продолжение табл. 1

Организм

Соединение по примеру

PPA

2 3 5 6 8 9

S. aureus АТСС14775

EscfierichIa coII IIIHJ. М

1,56 0,78 3,13 0 39

0,05 . 0,05 0,025 0,10

1, 1,56

0,05

)100

3 13

1,56

0,05

0,05 3,13 1,56

0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

0,025 0,05 0,025 0,05 0,05

0,05 3,1 3 3,13

0,20 0,20 0,10 0,39 3,13 6,25

KIebsielIa pneumoniae IF0

3512

Ps««manas a«ugl»» -1 0,39 1,56 6,25 3,13 i 56 6,25 100 12,5

> 200 50

) 200 25

3,13 12,5

0,78 ..3,13

Salmonella enteritidis

110604

0,20 0,39 О 39 1,56

0,05 0,05 <0,05 <0,05

12,5 12 5

1,56 1,56

ShigeI1a sonnei 11D969

Serratia Oarcescens 1106.8 0,10 0,20

S narcescens 110619

S.narcescens 110620

0,20 0,39

0,10 0,20

Yers nfà entегоcolitIca

11D981

0,10 0,20 0 39 0,39 0,20 0,39

AcInetohacter anitratus

11D876

0,78 0,20 О,78 0,20 Оэ39 Ов39

5taptiyfoñoñcus ерidermidis ,110866

0,78 0,78 1,56 0,39 1,56 1,56

)100 ЯОО

>100 >100

S. faccaIis 110682

Dlр1ососсоз pneunoniае

1ID552

>100 %100

CorynebacierIum pyogenes

110548

3,13 6,25

100

Е. со1 АТСС10536

Proteus vuIgarIs 3167

P. vulgaris ХК Denken

P. aeruginosa fF012689

P. aerugiriosa 11D1210

P. aeruginosa 1101130

Streptococcus pyogenes

I10692c

S.pyogenes S-8

Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мл

0,025 0,025 0,025.0,025 0,05 0,05 1,56 1,56

0,78 3,13 6,25 6,25 3,13 12,5 >200 25

3,13 6,25

12,5 12,5

6,25 6,25

6,25 6,25

978727

14

Таблица 2

»»

Соединение

FD<» мг/кг

P.aeruglnosa S marcescens S.aureus Sntth

CN11187 ">N7577

Пример

11,2

<175

14 5

2F,3

<17,5

24 5

38,0 38,0

44,9

АИ-715

)400 .

> 400

> 400

PPA

280

> 400

183

MLX

78,6

150

98,4

Формула изобретения

25 соан,Способ получения производных линкарбрновой кислоты общей мулы хияофор30

COOH

Составитель Г. Жукова

Редактор Т. Лопатина Техред M,Êoøòóða Корректор Н. Король

Заказ 10265 Тираж л45 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11ДОЯ Иосквад И-Я Раушскаяя» наб. g. 4/$ филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, где К, этил 1

Фтор;

К л - пиперазинил, 4-метил-1-пипе; разинил; 40

R4 - Йтор, хлор Hill R g @ R4, КоТо рые могут вместе замыкать шестичленное кольцо, или их солей, отличающийся тем, что проводят реакцию соединения 45 общей формулы 4

rye R 1у,R Z H R 4 определены выше;

- QTopi с пиперазином общей формулы

1 5

H где  — водород или метил, в среде органического растворителя, при кипячении, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

l. Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения . Т. 6, M., "Иностранная литература", 1980, с. 349.