Способ получения производных 6 @ -метилпреднизолона

 

Изобретение касается производных преднизолона, в частности 6ci- метилпрёднизолона (МП) общей формулы HO-pk4-ORi ( .CH, где l-OKco-C C -алкил или бензоил; l-OKCo-C -C -алкил, которые обладают активностью при лечении кожных заболеваний. Цель - получение новых производных 6с --метилпреднизолона с лучшими свойствами. Синтез МП ведут отщеплением НВг из положения 9 соответствукицего преднизолона с помощью хлористого лития в,среде гексаметилосфортриамида при 80°С с последующей очисткой. Испытания МП показьшают, что они имеют большую величину терапевтического действия, чем бутирилпропионилбензоилгидрокортизон-17-бутират. 1 табл. СО ю со со ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

Л0 „„1299514

СЮ 4 С 07 3 5/00

4C>(«.<;;.;;:; j ю) 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

В О-и С вЂ” С О

-ОВ, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3673977/23-04 (22) 16.12.83 (3I) Р 3248435.6 (32) 23.12.82 (33) DE (46) 23.03.87.Бюл. У II (71) Шеринг АГ (ПЕ). (72) Клаус Аннен, Хенри Лаурент, Хельмут Хофмайстер, Рудольф Вихерт и Ханс Вендт (ЭЕ) (53) 547.689.6.07 (088.8) (56) Патент США В 3383394, кл.260-397.45, опублик.1965. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6А.-ИЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНА (57) Изобретение касается производных преднизолона, в частности 6 с в метилпреднизолона (ИП) общей формулы

/ где R, 1 — оксо — С С -алкил или бензоил1 R 1 Оксо С С4 алкил кото рые обладают активностью при лечении кожных заболеваний. Цель — получение новых производных 6 .-метилпреднизолона с лучшими свойствами. Синтез МП ведут отщеплением HBr из положения 9 соответствующего преднизолона с помощью хлористого лития в среде гексаметил-фосфортриамида при

80 С с последующей очисткой. Испытания MII показывают, что они имеют большую величину терапевтического действия, чем бутирилпропионилбензоилгидрокортизон-17-бутират. 1 табл.

1299514

Изобретение относится к способу получения новых производных 6Ф-метилпредниэолона общей формулы сн оВ, C=0

О 1

О

СН где К вЂ” 1-оксоалкильный остаток с !5

2-4 атомами углерода или бензоильный остаток;

R — 1-оксоалкильный остаток с

Ф

2-4 атомами углерода, обладающие улучшенными свойствами 20 при топическом применении для кожных заболеваний.

Цель изобретения — получение новых производных 6Ы -метилпреднизолона, обладающих преимуществами в 25 фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами.

Пример I.А.Суспензию 34,0 г

21-ацетокси-9d. †бр-11 р, 17-диокси- .

6d. ìåTèë-1,4-прегнадиен-3,2О-диона 30 в 1,36 л метанола 120 мл 707-ной хлорной кислоты перемешивают 20 ч при комнатной температуре. После осаждения ледяной водой осадок отсасывают, промывают водой до нейтраль- 35 ной реакции и сушат в вакуумном сушильном шкафу. Получают 28,3 г

9д-бром-1) р 17,21-триокси- бс -метил1,4-прегнадиен-3,20-диона. Т.пл.159160 С.

Б. Из раств ора 4,3 r 9d.-бром-l 18, 17,21-триокси-б d -метил-l,4-прегнадиен-3,20-диона и 430 мг пиридинийтозилата в 34,5 мл диметилформамида и 300 мл бенэола при 130 С через во- 45 доотделитель отгоняют 129 мл бензола.

В горячий реакционный раствор при капывают 10,3 мл триметилового эфира ортомасляной кислоты и затем отгоняют далее бензол и другие легколету- 50 чие компоненты реакции. Добавляют

5 мл пиридина и концентрируют в вакууме досуха. В виде масла выделяют

9 бром-11ф-окси-17с,2!†(1-метоксибутилидендиокси)-бд--метил-l,4-прегнадиен-3,20-дион.

В. Сырой 9д=бром-lIР-окси-17о, 21-(1-метоксибутилидендиокси -бо -ме тил-I 4-прегнадиен-3,20-диод растворяют в 129 мл метанола и вместе со смесью из 46,4 мл 0,1 н.водной уксусной кислоты и 5,2 мл 0,1 М водного раствора ацетата натрия перемешивают в течение 1 ч при температуре бани 80 С. Раствор концентрируют до

1/3 его объема, добавляют воду и промывают уксусно-эфирный экстракт до нейтральной .реакции. После высушивания и концентрирования сырой продукт очищают на 200 r силикагеля с помощью градиента гексана с ацетоном (0,607. ацетонаf Выделяют 3,7 г

9d. †áð-17Ж-бутирилокси-ll p 21-диокси-ád-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона. Т. пл. 158-159 С.

Г. Суспензия 3,0 г 9ы-бром-17д.— бутирилокси-li P, 21-диокси-бд-метил1,4-прегнадиен-3,20-диона в 60 мл гексаметилфосфортриамида вместе с

3,0 г хлорида лития перемешивают в течение 1 ч при температуре бани

80 С. После осаждения ледяной водой б остаток отфильтровывают, промывают водой и сырой продукт очищают на

105 r силикагеля с помощью градиента метиленхлорид-ацетон (0,207. ацетона). выделяют 938 мг 17d. †бутирилокси-II p, 21-диокси-бс!.-метил-1,4, 8-прегнатриен-3,20-диона в виде пены, /d. / = -53,8 (хлороформ).

П р и и е р 2 . А. Аналогично примеру IБ 17,4 г 9cL-бром-11 P,17d21-триокси-6d. †ìåò-1,4-прегнадиен3,20-диона вводят во взаимодействие с 42,0 мл триэтилового эфира ортобензойной кислоты и обрабатывают. Выделяют 9с1=бром-l7d, 21-(1-этоксибензилидендиокси -IIP-окси-бд.-метил1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде масла.

Б.Сырой 9 -бром-17d., 21-(I-этоксибензилидендиокси -11 -окси-6Ф-метил1,4-прегнадиен-3,20-дион гидролизуют при условиях примера IВ и обрабатывают. Сырой продукт очищают на

1 кг силикагеля с помощью градиента гекаан-ацетон (0,502 ацетона). Выход 12,47 r 17!.-бензоилокси-9d. †áðîìI 1 Р, 21-диокси-бо!-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона. Т. пл. 159 С.

3. Раствор 2,0 r 17d. †бензоилокси9 -бром- I 1 р, 21-дио.<си-бд.-метил- I, 4прегнадиен-3,20-диона вводят во взаимодействие с 2,0 r хлорида лития аналогично примеру I! и обрабатывают. Сырой продукт очищают на 105 г силикагеля с помощью градиента ме1299514

СНэ сн ов, 1

C=0

-081

О снэ ерез 8 ч

Бутирил Ацетил . +0,9

Пропионил Пропионил +1,3

+1,2

+0,7.3 тиленхлоридацетон 0-20% ацетона j.

Выход 1,2 r 173.— бензоилокси-I I p, 21 -диокси-6d. †ìåòèë â,4,8-прегнатриен3,20-диона. Т. пл. 206-208 С.

Пример 3. А. 3,0 г 17d-бензоилокси-9й"бром- l l p, 21-диокси-63= метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в .

30 мл пиридина вместе с 15 мл ацетангидрида перемешивают 3 ч при комнатной температуре. После обычной обра- !0 ботки получают 3,2 r 21-ацетокси174-бензоилокси-9о -бром-II/-окси6д-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Т.пл. 172-173 С.

Б. 3,3 r 21-ацетокси-!А!.-бензоил окси-9д;-бром-1!Р-окси-бо -метил-1,4прегнадиен-3,20-диона аналогично примеру IГ вводят во взаимодействие с 3,3 г хлорица лития и обрабатывают. Сырой продукт очищают на 200 r 20 силикагеля с помощью градиента метиленхлорид-ацетон (0-15% ацетона). Выход !078 г 21-ацетокси-17с -бензоилокси-1!В-окси-Ы-метил-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона. Т.пл. 229-230 С.

Пример 4. А. Аналогично примеру ЗА 3,0 r 17d--бензоилокси-98бром-llР,21-диокси-бо -метил-1,4-прег— надиен-3,20-диона вводят во взаимодействие с ангидридом пропионовой кислоты и обрабатывают. Получают

3,1 г 17с -бензоилокси-9с -бром-IIРокси-6oL-метил-2!-пропионилокси-1,4 †. прегнадиен-3;20 †дио. Т. пл.155156 С.

Б. 3,2 r 17oL-бенэоилокси-9<<-бром11р-окси-бо =метил — 21-пронионилокси-

1,4-прегиадиен-3,20-диона при условиях примера IГ вводят во взаимодействие с хлоридом лития, обрабатывают 40 и очищают. Выделяют 1,96 г 17с -бенэоил-окси-IIP-окси-Ы-метил-2!-пропионилокси-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона.

Т.пл.225-226 С.

В таблице .показаны данные биоло- 45 гических испытаний по сужению сосу дов для предлагаемых целевых соединений.

При этом аналогично известному контрольному веществу не наблюдалось никаких летальных эффектов до дозировки не меньше 100 мг/кг.

Принимая во внимание сравнительно высокую эффективность предлагаемых веществ, можно сделать заключение о более значительной величине терапевтического действия.

Формула изобретения

Способ получения производных

6 -метилпреднизолона общей формулы. где R — 1-оксоалкильный остаток с

2-4 атомами углерода или бенэоильный остаток;

R — 1-оксоалкильный остаток с

2-4 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы

/ где R и . имеют указанные значеГу ния, для отщепления бромистого водорода обрабатывают хлористым литием в среде гексаметилфосфортриамида при

80 С.

Продолжение таблицы

1299514

Бензоил Ацетил +1,2

+0,9

Гидрокортизон-17бутират (известный) -0,3

-0,2

Составитель И.Федосеева

Техред М.Моргентал Корректор С.Черни

Редактор И.Шулла

Заказ 906/64 Тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул. Проектная, 4