Способ получения @ -метилсульфонил-1,2,8,8 @ -циклопроп(с)- бензо-(1,2- @ :4,3- @ )-дипиррол-4(5 @ )-она

 

Изобретение касается поликонденсированных азотогетероциклических соединений, в частности получения N-мeтшlcyльфoнил-1,2,8,8а-циклопроп(с)-бензо-(1,2-в:4,3-в)-дипиррол-4(5Н)-она (БП) ,который проявляет а21тибактериальное действие.Цель - создание новых активных соединений указанного класса. Получение БП включает следующие стадии: обработку 2-фенил-1,3-пропандиола метансульфохлоридом в присутствии пиридина в инертной атмосфере; восстановление группы водородом в присутствии двуокиси платины и триэтиламина с последующей обработкой оснрванием; переэтерификацию сначала с помощью CHjCOONa в среде диметилформамида и этанола, а затем ()О; нитрование 90%-ной HNOj в присутствии нитрометана; восстановление N0 -группы до NH водородом в присутствии двуокиси платины; обработку полученого амина сначала (CH,) (CH3S)CHC(0)OCJIj: в инертной атмосфере в сухом при 75 С, а затем 1,8-бис-диметиламинонафталеном; перегруппировку образованной азасульфониевой соли по методу Соммле-Гаузера в присутствии основания; восстановление оксииндола борандиметилсульфидом в инертной атмосфере; обработку алкилмеркаптаном в среде гексаметилфосфотриамида; обработку метансульфонилхлоридом в присутствии пиридина; нанесение полученного продукта на толстослойную силикагелевую пластинку. Испытания БП показывают , что они практически не токсичны и активны против ряда бактерий и поэтому могут быть использованы для дизенфекции посуды для пищевых продуктов , зараженной Staphylococcus aureus, для бактериостатического прополаскивания выстиранной одежды, для пропитки бумаг и тканей. I СО со эо Од СП СМ

(1% (ll) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

5 АЗ (59 4 С 07 D 471 04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕДАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ (21) 3353089/23-04 (22) 17.11.81 (31) 207838 (32) 18..11.80 (33) US (46) 15.06.87. Бюл. № 22 (71) Дзе Анджон Компани (US) (72) Венделл Виеренга (VS) (53) 547.741.07(088.8) (56) Martin D.G. и др. Structure

Proof of Antibiotic СС-1065. T.Antibiot, 33, 902 1980.

Патент США ¹ 4169888,кл.424-121, 197.9. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ-1, 2, 8, 8а-ЦИКЛОПРОП (с) -БЕНЗО(1, 2-в: 4, 3-в) -ДИПИРРОЛ-4 (5Н) -ОНА (57) Изобретение касается поликонденсированных азотогетероциклических соединений, в частности получения

N-метилсульфонил- 1,2,8,8а-циклопроп(с)-бензо-(1,2-в:4,3-в)-дипиррол-4(5H)-она (БП),который проявляет антибактериальное действие. Цель — создание новых активных соединений указанного класса. Получение БП включает следующие стадии: обработку 2-фенил-1,3-пропандиола метансульфохлоридом в присутствии пиридина в инертной атмосфере; восстановление NO— группы водородом в присутствии двуокиси платины и триэтиламина с последующей обработкой основанием; переэтерификацию сначала с помощью

CH>COONa в среде диметилформамида и этанола, а затем (СН СО) О; нитрование 907.-ной HNO в присутствии нитрометана; восстановление NO -группы до

NH водородом в присутствии двуокиси платины; обработку полученого амина сначала (CH3)=(CH9S)CHC(0)OC,Н в инертной атмосфере в сухом СН С1 при о

75 С, а затем 1,8-бис-диметиламинонафталеном; перегруппировку образованной азасульфониевой соли по методу Соммле-Гауэера в присутствии основания; восстановление оксииндола борандиметилсульфидом в инертной атмосфере; обработку алкилмеркаптаном в среде гексаметилфосфотриамида; обработку метансульфонилхлоридом в присутствии пиридина; нанесение полученного продукта на толстослойную силикагелевую пластинку. Испытания БП показывают, что они практически не токсичны и активны против ряда бактерий и поэтому могут быть использованы для дизенфекции посуды для пищевых продуктов, зараженной Staphylococcus

aureus, для бактериостатического прополаскивания выстиранной одежды, для пропитки бумаг и тканей.

I 3 I 8 I 65

Изобретение относится к папучению нового соединения N-метилсульфонил1,2,8,8а-циклопроп(с)-бензо-(1,2-н;

4,3-в) -дипиррол — 4(5H) -она формулы

Найдено,X: С 53,40; Н 5,77;N 5,99.

Стадия 2. Получение 2-арил-1,3пропандиол-бисмезилата (4) из 2-арил1,,3-пропандиола (3).

К 4,7 г (0,2 моль) диола (3) н

100 мл сухого пиридина в атмосфере азота при 0-5 С с перемешиванием добавляют 6,8 r (0,06 моль) метансульфонилхлорида. После перемешивания н обладающего антибактериальным действием.

Целью изобретения является разработка способа получения нового соединения, обладающего ценным фармакологическим свойством повьппенного действия.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Стадия 1. Получение 2-арил-1,3-пропандиола(3) из арилдиэтилмалоната (2) .

К 400 мл ТГФ в атмосфере азота с . охлаждением на ледяной бане добавляют 100 r диизобутилалюмогидрида (0,70 моль) в 400 мл толуола. К пере— мешинаемому раствору добавляют 33,0 r (0,105 моль) арилмалоната (2) в

100 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы температура реакции не преньппала 5

По завершении добавления удаляют ледяную баню. Через реакционный период всего 3 ч реакционную массу охлаждают, добавляя ее порциями с перемешиванием к раствору холодного 3 н. НС1 (около 1„5 л). Смесь затем экстраги;руют 1 л Et ОАс и затем 1000 мл

СН Cl . Собранные органические фазы высушивают. сульфатом натрия и концентрируют в красно-коричневый остаток (21,2 r). Хроматографией остатка с использованием 500 г силикагеля и

á0X. Et ОАс (гексан-100X Et ОАс в качестве растворителя) получают 11,7 r (49X-ный выход) диола (3) (U 62,598) в ниде светло-красного масла (которое затвердевает, если поставить его в холодильник).

ЯИР (CDC1 ): 7,5-7,0 (м,ЗН) ; 3,80 (с,ЗН); 4,0-3,3 (м,7Н включает 2 ОН):

MC вычислено для С« Н, NO„, 227,0794; найдено 227,0780.

Вычислено,X: С 51,86; Н 5,76;

N 6,16.

Д5

К 1,91 г (0,005 моль) соединения

4 в 30 мл ТГФ, 20 мл Ее ОАс и

150 мл абс.этанола добавляют !,5 мл триэтиламина и 400 мг двуокиси глатины. Получаемый раствор подвергают г деиствию давления Н 0,4921-0,703кг/см встряхивая его в течение 30 мин. За® тем раствор фильтруют сквозь Celite и концентрируют н вакууме. После неоднократного образования азеотропных смесей с метиленхлоридом в вакууме остаток наконец растворяют в 100 мл метиленхлорида и охлаждают в азотистой атмосфере в ледяной бане. Потом к перемешинаемому раствору добавляют

1,5 мл триэтиламина и по каплям добавляют еще 900 мкл метансульфонилтечение 30 мин при 5 Си н течение .

90 мин при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме, затем

era растворяют в СНгС1 /Е-н.НС1.Органическую фазу отделяют и высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Растиранием концентрата вместе с Et ОАс в порошок получают не совсем белое тнердое вещество . Хрома— тографией маточных жидкостей через

20 .силикагель (c растворителем Et ОАс) получают общий выход 6,65 г (86X), т. пл. 1 22-1 23"С (после перекристаллизации из ацетона) соединения (4), бис-мезилата (U 62,597);

ЯМР (ацет-d ): 7,7-7,2 (м,ЗН);

4,62 (д,4Н, 1=7 Гц) 4,11 (т.lН, I

=7 Гц); 3,92 (с,ЗН); 3,06 (с,бН).

Вычислено.,7: С 37,59; Н 4,47;

N 3,65.

Найдено,X: С 37,35; Н 4,44;

N 3,59.

Это соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии н пробирке против культуры клеток лейкемии мьппи штамма. L 1210, причем получали следующие результаты:

ЕЭ (мкг/мл) =6,0, Ы3 „ (мкг/мл)=18..

Стадия 3. Получение 6-метоксииндолин-биспезилата (5) из 2-арил-1,3пропандиола-бисмезилата (4).

3 1318 хлорида. После перемешивания в течение 30 мин раствор охлаждается до комнатной температуры в течение

60 мин . Потом раствор промывают 1 н. раствором хлористого водорода, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Получаемый остаток быстро хроматографируют с помощью 150 г силикагеля; элюируя сначала 500 мл 60Х-ного

Et ОАс гексана и потом 1000 мл 10

80Х-ного Et ОАс гексана. Получают

1,3 г (выход 78Х) беловатого соединения 5 6-метоксииндолин-бисмезилата (U 62, 586) с т. пл. 122-123 С (после перекристаллизации из этанола) . 15

ЯМР (ДМФ вЂ” с1т): 7»36 (д, IН, I

=8,5 Гц); 7,00 (д,1Н, ?=2 Гц); 6,69 (дд, IН, I=285 Гц); 4,47 (2Н, д, I=6; 4, 3-3, 6 (м,; 3, 80 (с, ЗН);

3,20 (с.ЗН); 3,07 (с,ЗН) . 20

Вычислено,X: С 42,97; Н 5,11;

N 4,18.

С „Н,„1 18,0, Найдено,X: С 42,87; Н 5,27;N4,29.

Это соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма L 1210 причем получали следующие результаты;

LD< (мкг/мл)=4,8;1 Р (мкг/мл)=10.

Стадия 4. Получение 6-метоксииндолинацетата (6) из 6-метоксииндолинбисмеэилата (5).

К .13 О г (39 ммоль) 6 †метокси †инЪ

35 долин-бисмеэилата (5) в 30 мл ДМФ добавляют 800 мл абс.этанола, а затем

32 г ацетата натрия. Получаемьй гете-рогенный раствор нагревают с обратным холодильником в азотистой атмосО фере в течение 24 ч, после чего его охлаждают и концентрируют в вакууме.

Остаток обрабатывают в течение 2 ч

100 мл ангидрида уксусной кислоты (с перемешиванием при комнатной темпе- 4> ратуре) и концентрируют в вакууме.

Остаток вносят в СН С1 /Н О, отделяют органическую фазу, высушивают сульфатом натрия, фильтруют через древесный уголь и концентрируют с получением масла, которое затвердевает; выход 11,6 r соединения 6, 6-метоксииндолин-ацетата 100Х,при необходимости возможна дальнейшая очистка хроматографией с использованием силикагеля и 60Х-ного Et ОАс (гексана в качестве растворителя).

ЯМР (CDCI ) 7,17 (д,IН,I=8,5 Гц);

7,02 (д.IН, I=2 Гц); 6,60 (дд, IН, 165 4

I=2, 8,5 Гц); 4,18 (д,2Н, I=á Гц);

4, 1 "3,4-(м,ЗН); 3,78 (с,ЗН); 2,91 (с,3Н); 2,05 (с,ЗН).

Вычислено,X С 52,16; Н 5,76;

N 4,68.

С„,Н НО S

Найдено,1: С 52,13; Н 5,79;

N 5,27.

МС вычислено 299,0827; найдено

299,0823.

Стадия 5. Получение 5-нитро-метокси — индоин — ацетата (7) иэ 6-метокси-индолин-ацетата (6).

К 500 мг (1,67 ммоль) 6- метоксииндолин-ацетата (6) в 20 мл нитрометана добавляют 90 мкл 90Х-ной азотной кислоты. Затем охлажденный до

0-5 С раствор перемешивают 30 мин, а затем нагревают до комнатной температуры еще в течение 30 минут. Раствор разбавляют метиленхлоридом и водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу выделяют, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют с помощью 50 r силикагеля (элюент 60Х-ный Et ОАс) гексан100Х-ный Et ОАс. Таким образом, получают 440 мг желтого твердого вещества (выход 76X), т.пл. 175-177 (после перекристаллизации из этанола) представляющего собой соединение (7), 5нитро-6-метокси-индолин-ацетат (U

62,696) ° (ДМФ вЂ” d,): 7,91 (c,IH);

7,20 (с.IН); 4,27 (д,2Н,?=6 Гц); 4,33,7 (м,ЗН); 3,98 (с,ЗН); 3,17 (с,ЗН), 2,07 (с,ЗН).

Вычислено, Х.: С 45,34; Н 4,68;

N 8,14.

С „ Н И О В

Найдено,X: С 44,81; Н 4,77;

N 8,16.

Данное соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мьппи штамма L 1210, причем получали следующие результаты:

LD (мкг/мл) =)50, Щ, (мкг/мл) =r50.

Стадия 6. Получение 5-амино-6-метокси-индолин-ацетата (8) из 5-нитро-6-метокси-индолин-ацетата (7) .

К 4,5 r (13 ммоль) 5-нитро-б-метокси-индолин-ацетата (7) в 50 мл

ТГФ и 150 мл абс.этанола добавляют

500 мг двуокиси платины и встряхивак ют под давлением водорода 0,703 кг/см до завершения поглощения водорода

5 13181 (приблизительно через 60 мин). Затем фильтруют и концентрируют в вакууме.

После концентрирования выпадает 3,0 г продукта. Последний фильтруют и маточные растворы быстро хроматографируют на 100 - силикагеля с Et ОАс в качестве элюента, чем попучают еще

0,6 r продукта. Общий выход составляет 3,6 г (88X); точка плавления соединения 8,5-амино-б-метоксииндолин- 10 ацетата (U 62,697) 134-135 после перекристаллизации из ацетона, циклогексана .

-ЯМР (CDC1 ): 7,02 (с,lН); 6,65 (с,1Н); 4,16 (д,2Н,1=6 Гц); 4,1-3,5 (м,ÇH); 3,83 (с,ÇH); 3,6 (ш,с,2Н);

2,83 (с,ЗН)..

Вычислено,X: С 49,67; Н 5,77;

N 8,91.

С, Н, NÄo 8

Найдено,X: С 49,74; Н 5,72, N 8,94.

Соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма L 1210, при этом получали следующие результаты:

ЕВ,.О(мкг/мл)=>5О,Ж,ю (мкг/мл)= )50.

Стадия 7. Получение 4,5-пирроло-б- 30 метокси-индолина (9) из 5-амино — 6-ме— токси-индолин-ацетата (8).

К 14 мл сухого СН С1 в азотистой атмосфере при -75 добавляют 6,0 мл раствора С1 /СН С1, 20 мкл С1 /мл

СН С1 . К получаемому перемешиваемому раствору добавляют 370 мкл (2,5 ммоль) СН (СН,Б), CHCO С Н (полученного из CH )Br/CÍCÎ C Н и метилкеркаптида, по методу авторов 40

Mick E.Н., Jamanishi Т., Mertheimer Н.С., Hoff I.E., Proctor В.F. и Goldblith S.À. I.Arg.Food chem., 9,289/1961/. Через 5 мин по каплям в течение 15 мин добавляют раствор

470 мг (2,2 моль) 1,8-бисдиметиламинонафталена и 628 мг (2,0 ммоль) анилиноиндолина (8) в 3,0 мл сухого

СН С1 . Красный раствор перемешивают 2 ч, при -75, затем в течение нескольких минут по каплям добавляют

350 мкл триэтиламина в 650 мкл

СН C1 . Удаляют охлаждающую баню.

Когда температура реакционной массы достигает комнатной температуры, мас- 5 су кратковременно концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 5 мл

Et ОАс, 25 мл эфира и 6 мл 2н.НС1 и интенсивно перемешивают в течение

ЯМР (CDC1>) 8,3 (ш.с., (с,2Н) „ 4,2-3,5 (м,5Н+ОН) (с ÇH); 2 87 (c ЗН); 2 41

Вычислено, %: С 54,17;

N 9,03.

С „ Н, И,o„S

1Н); 6, 96

3,92 (с,ЗН) .

Н 5,84;

65 6

2 ч. Отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют смесью

Et OAc и ЕtzO (1:1), собирают органические слои, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Остаток затем вносят в 10 мл ТГФ и обрабатывают 3,0 мл 2 М, ВН SMe в течение ночи при комнатной температуре в азотистой атмосфере. По другому варианту диастереомерные оксииндолы (В), полученные в результате обработки ки— слотой можно выделить на этой стадии хроматографией с помощью силикагеля (50 г; элюент 60-90% Et ОАс, гексан).

ГХ вЂ” MC: Me М 414 (15%); 227 (100%);

-2 1% SE-30.

ЯМР (CDC1 ): 8,4 (ш,с,lН); 7,11 (с, 1Н); 4,5-3, / (м, 5Н); 3,90 (с, ЗН);

2,95 (с,ЗН); 2,!0 (с,ÇH);1,92(с,ÇH);

l, 82 (с, ЗН) — больший диастореомер; меньший диастореомер показывает следующие различия: 1,99 (с,ÇH); 1,76 (с,ЗН), для SCH> л СН, группа NH обнаружена при 7,7 область группы СН составляет 4,3-3,6 ч/млн. Водную фазу, полученную в результате обработки кислотой нейтрализуют и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор высушивают, концентрируют и хроматографируют на силикагеле

50% ацетона (циклогексана), чем получают обратно 40% исходного материала (анилининдолина) и 20% диацилированного исходного материала.

Восстановительное отщепления (оксииндола В) борандиметилсульфидом осуществляют путем охлаждения 1 н. соляной кислотой до завершения вьделения газа и растворением в метиленхлориде, воде. Вьделенную органическую фазу высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (50%) ацето- на (циклогексан), чем получают 155 мг продукта (9), 4, 5 — пирроло-6-метоксииндолин (U 62,233); выход составляет

25% (85% в пересчете на полученный обратно исходный материал), т.пл. о

182-183 (после перекристаллизации из хлороформа„ температура фазового перехода 160 "С).

7 13

Найдено, : С 53,49; H 5,96;

N 9,42.

ГХ-MC: О-ацетата — м(еМ 352 (13 )

213(100 )-2-1XSE-30; температура

1 50-260 ) 10 (мин), один пик . Это сое- динение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма Ь 1210, причем получали следующие результаты:

?.0 „ (мкг/мл)=14;Ш (мкг/мл)= 4.

Стадия 8. Получение 4,5-пирроло6-оксииндолина (10) из 4,5-пирроло6-метокси-индолина (9) .

К 10 мл сухого, обеагаженного триамида гексаметилфосфорной кислоты в азотистой атмосфере при комнатной температуре добавляют 350 мкл бутилмеркаптана. Раствор охлаждают на бане с ледяной водой и по каплям добавляют 2,0 мл 1,5 M. н-бутиллития в гексане. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры с перемешиванием добавляют 100 мг (0,3ммоль) индола (9). Раствор наго ревают до 100 С в течение 2,5 ч. Реакцию проверяют с помощью тонкослойной хроматографии (с помощью 50 ацетона) (циклогексана) и когда превращение завершено примерно в 75Х (с помощью напрыскивания ванилина) фосфорной кислоты, прекращают нагревание. Охлажденный раствор выливают в

1 н. НС1 (100 мл) и экстрагируют

20 мл Et ОАс. Отделенную органическую фазу промывают дополнительно

50 мл воды. Водные фазы собирают и экстрагируют обратно 20 мл Et OAc.

Затем собирают органические фазы, высушивают сульфатом натрия, концент— рируют в вакууме и вносят в колонку с 100 r силикагеля, элюируя раствором

50 †но ацетона (циклогексана). По—, лучают 25 мг исходного материала и

45 мг продукта 10,4,5-пирроло-б-оксииндолина (U 62,370) (выход 44 изолированного продукта и 69Х в пересчете на полученный обратно исходный материал).

SIMP (ацет — с1 ): 7,8 (ш,с,lН);

7, 03 (с, 1Н); 6,83 (с, 1Н); 4, 25-3, 25 (м,5Н); 2,86 (с,ЗН); 2,36 (с,ЗН) .

Этот продукт обрабатывают ангидридом уксусной кислоты (1,0 мл) и 20 мг.

Na0Ac в течение ночи, после чего его вносят в смесь метиленхлорида и воды.

Органическую фазу отделяют, высушивают сульфатом натрия и концентрируют.! 8165 8

t0

)5

ЯМР (CDC1 ): 7,8 (ш с. l Н); 7, 16 (с, 1Н); 6,97 (с, IН); 4,42, 4,20 (дц, 2H); 4, 2-3, 7 (м, ЗН); 2, 86 (с, ЗН);

2, 40 — (с, ЗН); 2, 35 (с, 3H); 2, 06 (с, ЗН), ГХ MC: м/е М 380 (25 ); 199 (200Х)-2-1X; SE-30. Это соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток к лейкемии мыши штамма

12)0 и получали следующие результаты.

ЕР (мкг /мл) = >5, Щ, (мк г/мл) =) 5 .

Стадия 9. Получение 4,5-пирроло6-оксииндолинбромида () )) из 4, 5 — пир— роло-6-оксииндолинового спирта (10) .

К 25 мг (65 мкмоль) спирта 10 в

1,0 мл сухого ацетонитрила в азотистой атмосфере при комнатной температуре добавляют 33 мг (100 мкмоль)

CBr4 и 26 мг (100 мкмоль) трифенилфосфина. После перемешивания в течение 30 мин добавляют еще ll мг CBr и 8 мг РЬ Р. Потом реакционную массу растворяют в метиленхлориде (воде) всего за 60 мин. Затем органическую фазу выделяют, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Получаемый остаток помещают на три пластинки каждая из 250 мк силикагеля размером

20х20 см и элюируют 50 ацетона (циклогексана). В результате получают ок.

8 мг продукта с более высоким значением Rf (0,64; значение Rf спирта

0,45), представляющего собой соединение 11,4,5-пирроло-б-оксииндолин-бромид (U 62,694).

ЯМР (CDClg ): 8,5 (ш, с, 1Н); 7, ) (с. 1Н); 6,9 (с,)H); 4,23 (д,2Н, I

=6 Гц); 4,0 — 3,5 (м,ЗН); 2,89 (с,ЗН);

2,38 (с,ЗН) . .Проба Бейльштейна положительная.

MC BbrvHcaeHo paH < Н N О, 8rSSi=

=430.0382, найдено 430,0375 (моноTMC); м/е М 430/432 (14 ), 271 (90X)

147 (l00X).

Это соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма L 1210, причем получали следующие результаты:

?Л) о (мкг/мл)=0,12, LD» (мкг/мл)=0,37 или получение 4,5-пирроло-б-оксииндолинмезилата (!1) иэ 4,5-пирроло-боксииндолинового спирта (10).

К 20 мг (65 мкмоль) спирта ()0) в 1,0 мл пиридина в ледяной бане с перемешиванием в азотистой атмосфере. добавляют 8 мкл метансульфонил9 13 хлорица (70 мкмоль). Чрез 30 мин добавляют еше 2 мкл СНдБО С1. Реакционную массу растворяют в 2 н.соляной кислоте (метиленхлориде) эа

60 мин. Потом выделяют органическую фазу, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. По данным ТСХ в большем количестве получают продукт с более низким значением Rf (0,28 в

50% ацетона) циклогексана, значение

Rf спирта, 0,46) и в меньшем количестве продукт с более высоким значением

Rf (0,66), Препаративным ТСХ (3 пла— стинки каждая из 250 мк сипикагеля размером 20х20 см) получают 2 мг материала с более высоким значением

Rf (данные ЯМР спектра указывают на присутствие лишь одной группы СН ЬО, которая возможно представляет собой хлорид) и 9 мг материала с более низким значением Rf, т.е. соединения (11) (U 62,695).

SIMP (ацет. ds): 8,6 (ш,с,1Н);

6,97 (с., l Н); 6,74 (с, 1Н); 4,3 (м,2Н);

4,1-3,6 (м,ÇH); 2,96 (с,ÇH); 2,79 (с,ЗН); 2,26 (с,ЗН).

Это соединение испытывали в стан-. дартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма L 1210, причем получали следующие результаты:

ТЛ) (мкг/мл) =1, О; 1.D> (мкг/мл) =3, 3.

Стадия 1О. Получение 1 2,8,8а-циклопропан (с)бензо — (1,2 b:4,3 — Ь )— дипиррол-4-(5H)-она (12, N-метилсульфонил) .

Если использовать прием для получения 4,5-пирроло-б-оксииндолинбромида (стадии 10) и концентрировать в вакууме и нанести реакционную массу до ее окончательной обработки непосредственно на пластинки с толстым слоем силикагеля вместо выделения бромидного продукта с более высоким значением Rf (0,64), обнаруживают продукт с более низким значением Rf (0,32), который получают как соеди"нение 12.

ЯМР (CDC1 ): 9,5 (m,c,!Н): 6,83 (дд,Ha); 6,34 (с,НЬ); 4,10 (д,Нс);

3,93 (дд,Hd); 3,04 (с,ЗН); 2,93 (M,Не); 2,00 (д,ÇH); 1,97 (дд,Hf), 1,37 (дд,Hg). с-е 0» 0 Гц >е- 4э 4

3! 4,7 JNH,ц 2,0

MC: силилация с помощью BSTFA (ДМФ, содержащий 1% ТМС-Cl) дает м/е!

8!65 10

M + 386(388) 22,12% соответствует продукту 1+ Ме SiC1.

УФ: (метанол) 224,272,338.

Это соединение испытывали в стан5 дартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма L 1210, при этом получали слецующие результаты:

?.П (мкг/мл)-0,13, 1.0 (мкг/мл)

=0,42.

Полученное соединение оказалось активным против определенных бактерий, например, Bacillus subtilis, Klebsiella pneumonia, Sarcina lutea, Staphylococcus aureus, Мусо bacterium avium. Следовательно его можно использовать для дезинфекции промытой и штабелированной посуды для пи. щевых продуктов, зараженной Saureus.

Предлагаемое соединение можно исполвзовать для бактериостатического прополаскивания выстиранной одежды, для пропитки бумаг и тканей; Кроме того, оно пригодно для подавления роста чувствительных микроорганизмов в тестах по методу диффузии в чашке и других микробиологических средах, его можно применить для тех же целей, что и антибиотик СС-1065. Назначение подобных соединений хорошо известно в области антибиотиков.Для применения этих соединений можно пользоваться обычными, известными бактериологическими приемами.

Полученное соединение (12) показы.вает меньше токсичности, чем противоопухолевое вещество СС-1065,.например, при внутривенном одноразовом введении мышам, значение LD через

60 дней составляет приблизительно

0,009 мг/кг, а при внутрибрюшинном через 120 дней — приблизительно

0,001 мг/кг. В противоположности этому одноразовая внутрибрюшинная цача

100 мг/кг соединения (12) вызывает только 2/6 летальности во второй день, а через 66 дней летальности вообще не наблюдается. При даче отдельных доэ и количестве менее

100 мг/кг летальности вообще не наблюцается через 66 дней.

Формула и э о б р е т е н и я

Способ получения N-метилсульфонил-1,2,8,8а-циклопроп(с)-бензо(1,2-в : 4,3-в)-дипиррол-4(5H)-она фо рмулы

13!8165

12 ососн ог

С% ! зо,сн, N

l ю,сн, восстанавливают водородом в присутствии двуокиси платины, на полученное соединение формулы отличающийся тем, что на 1О 0СОСН

2-фенил- l, 3-пропаидиол формулы г 3

I снЗо

Nl

so>cv, 15 действуют СН (СН S)CHCOOC Н . в инертной атмосфере в сухом хлористом метио лене при -75 С и 1,8-бисдиметиламинонафталеном, образовавшуюся таким об20 разом п я1йи азасульфониевую соль подвергают перегруппировке па Соммле—

Гаузеру в присутствии основания с получением соответствующего оксиндо— ла, который далее восстанавливают борандиметилсульфидом в атмосфере инертного газа до соединения формулы сн о хо> действуют метансульфонилхлоридом в присутствии пиридина в атмосфере инертного газа, полученное нитросое1 динение формулы

502Снъ о®2снЗ с 40 2

Н

СН восстанавливают водородом в присутст- -З0 вии двуокиси платины и триэтиламина с дополнительным добавлением метансульфохлорида и последующей обработкой основанием до образования соединения формулы

so сн

35 на последний действуют алкилмеркаптаном в гексаметилфосфотриамиде, получая соединение формулы

0$0 СН

40

so,ñí которое подвергают взаимодействию с ацетатом натрия в среде днметилформамида и эталона и затем с ангидридом уксусной кислоты, полученное при этом соединение формулы

45 so,ñí которое обрабатывают метансульфонилхлорндом в присутствии акцептора кислоты, такого, как пиридина, с пос— ледующим нанесением образовавшегося

50 соединения формулы ососнз

I яо,сн, 0802СН

I

БО2снз на толстослойную силикагельную пластину. обрабатывают 90Х-ной азотной кислотой в присутствии нитрометана, образовавшееся соединение формулы