Способ получения оптически активных транс-1н-пропил-6-оксо- гидрохинолинов

Авторы патента:

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

C07D215/14 - радикалы, замещенные атомами кислорода

Изобретение касается замещенных гидрохйнолинов, в частностиоптических , активных тр«нс-1н-прошш-6 оксогидрохйнолинов (ГХ), которые как полупродукты используют в синтезе октагидрош1разоло 3,4-§ хинолина (ПХ), применяемого в медицине.Для выявления среди.замещенных гидрохйнолинов веществ, позволяющих синтезировать ПХ с лучшим выходом по УП-- рощенному процессу, были получены новые ГХ. Его синтез ведут из рацемического тРанс-1н-пропил-6-оксодекагидрохинолина и ди-пс рсх-толуоилвинной кислоты при молярном соотношении (1-0,9): в среде полярного растворителя, например метанола или его смеси с ацетонитрилом, при объемном соотношении 1:(4-10) или смеси метанола с метилизобутилпентоном при соотношении 1:15, при кипении реакционной смеси. После охлаждения смеси и кристаллизации соли ее отделяют и обрабатывают раствором NaOH с последующим выделением ГХ в свободном виде. Получение соли 4aR, 8aR- 1-н пропил-6-оксодекагидрохинолина ведут из (-)-ди-по.рв.-толуош1винной кислоты с граис-(1)-1-н-пропил-6- оксодекагидрохинолином. Получение 4aS, 8а8-1-ч-пропил-6-оксогидрохинолина ведут из (+)-ди-пар -толуолвинной кислоты и трдис-(±)-1-н-пропш1- 6-оксогидрохинолина ведут из ()-дипара-толуолвинной кислоты итранс-()- 1-н-пропил-6-рксодекагидрохинолина. Использование ГХ в синтезе ПХ обеспечивает выход 76% без необходимости разделения полученного продукта на антиподы., 3 з.п.ф-лы, 1 табл. I СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3622809/23-04 (22) 27.07.83 (3!) 439107 (32) 03.11.82 (33) US (46) 07.01.87.Бюл. М- 1 (7!) Эли Лилли энд Компани (T3S) (72) Джон Мехнерт Шаус и Ричард Но лан Бухер (US) (53) 547.831.8.07 (088.8) (56) Патент США У 4198415, кл. С 07 D 471/04, опублик.1980.

Патент США М 4230861, кл. С 07 D 215/04, опублик.1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ транс-1-я-ПРОПИЛ-6-ОКСОГИДРОХИНОЛИНОВ (57) Изобретение касается эамещенных гидрохинолинов, в частности. оптических активных транс-Tí -пропил-6оксогидрохинолинов (ГХ), которые как полупродукты используют в синтезе октагидропиразоло(3,4-8)хинолина (ПХ), применяемого в медицине. Для выявления среди .замещенных гидрохинолинов веществ, позволяющих синтезировать ПХ с лучшим выходом по уп-. рощенному процессу, быпи получены

„,80„„1282815 А 3 (51)4 С 07 D 215/14, 471/04, А 61 К 31 47 новые ГХ. его синтез ведут иэ рацемичесчого транс-1н-пропил-6-оксодекагидрохинолина и ди-.n v -толуоилвинной кислоты при молярном соотношении (1-0,9) 1 в среде полярного растворителя, например метанола или его смеси с ацетонитрилом, при объемном соотношении 1:(4-10) или смеси метанола с метилизобутилпентоном при соотношении 1:15, при кипении реакционной смеси. После охлаждения смеси и кристаллизации соли ее отделяют и обрабатывают раствором NaOH c последующим выделением ГХ в свобод ном виде. Получение соли 4aR, 8aR1"н пропил-6-оксодекагидрохинолина ведут иэ (-)-ди-пара. вЂ” толуоилвинной кислоты с транс.-(+)-1-н-пропил-6оксодекагидрохинолином, Получение

4aS, 8aS-1-я-пропил-6-оксогидрохинолина ведут из (+)-ди- паря -толуолвинной кислоты и транс -(+)-1-н-пропил6-оксогидрохинолина ведут из (+)"дипара -толуолвинной кислоты и тр нс-(+)1-н-пропил-б-оксодекагидрохинолина.

Использование ГХ в синтезе ПХ обеспечивает выход 767 без необходимости разделения полученного продукта на антиподы., 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

)815

1 I ñ" 8

Изобретение относится к сноса(ам получения оптически активных транс1вЂ” н -пропил-6-оксо гидрохинолинов вЂ” новых соединений, которые могут найти применение в синтезе октагидропиразоло-(3,4-g)-хинолинов, используемых в медицине.

Цель изобретения вЂ” получение ноBbIx оптически активных транГ-1 вЂ” н-пропил-б-оксогидрохинолинов, использование которых позволяет повысить выход и упростить процесс получения оптически активных производных.

Выбор разделяющего реагента.

В качестве потенциальных разделяющих реагентов испытывают ряд оптически активных кислот: (+)-винную,(-) дибензоилвинную, (+)-камфарную, (+)вЂ”

10-камфарсульфокислоту, (-)-миндальную, (-)-яблочную, N-ацетил-1-глютаминовую кислоты и т-бутилоксикарбонил-L-фенилглицин, Эти кислоты либо неспособны образовывать кристаллическую соль с dl-транс-1-пропил-6оксодекагидрохинолином, либо, в тех случаях, когда образуется кристаллическая соль, повторная перекристаллизация не дает эффективной оптической очистки. Таким образом, (-)-дипара-толуоилвинная кислота и (+)-дип«ра -толуилвинная кислота оказываются уникальными легкодоступными эффективными разделяющими реагентами для I рвнс -dl-1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина, Растворительную систему выбирают из тех, которые дают кристаллическую соль с высокой оптической чистотой и с высоким выходом.

В таблице приведены использованные растворительные системы, выходы соли ()-дивЂ пара-толуоилвинной кислоты в расчете на исходный тран -dl25 а5 кетон, точки плавления, (м.1, и д-1

365 (оба при с = 1, СН ОН), Несмотря на то, что пригодны все растворители, перечисленные в таблице, плюс метанол из примера 1, предпочтительным прямоцепные С -С -алка1 3 иолы, такие, как метанол, этанол и н -пропанол, либо каждый в отдельности, либо в сочетании с метилизобутилкетоном или с ацетонитрилом.

Предпочтительно в качестве растворителя для разделения (-)-ди-пппб -òîлуаилвинной кислотой испольэовать смесь метанола и ацетонитрила в соотношении (I:4)-(1:10), хотя эти отношенин Hp являются критич« кими, пока присутствует достаточный процент метанола. Кроме того, лучшее разделение достигается при концентрации соли 0,15-0,16 моль/л, хотя вполне приемлемы концентрации вне этого диапазона.

Пример I. 10 r (-)-ди-naygвЂ” толуоилвинной кислоты растворяют в

75 мл теплого мел анола, Раствор добавляют к раствору 5,05 гтра.нс -dl1 вЂ” м-пропил-6-оксодекагидрохинолина в 15 мл метанола, Реакционную смесь доводят до кипения, а затем ей дают остыть до комнатной температуры.После выдерживания при комнатной температуре в течение ночи стимулируют кристаллизацию путем добавления предварительно полученных затравочных кристаллов. Кристаллическую соль винной кислоты выделяют путем фильтрования, и остаток на фильтре промывают метанолом. Выход 2,813 г (18,77) белого кристаллического твер дого вещества, содержащего (-)-дипара -толуоилтартрат 4aR, 8aR-1-и-пропил-6-оксодекагидрохинолина; к1

-107,49 (СН ОН, с=l). Перекристаллизация соли из метанола дает

1,943 г оптически чистой соли, (d ) = вЂ 1 29 (СН ОН, с 1), Полученйую таким образом (-)-ди- пара-толуоилвиннокислую соль обрабатывают разбавленным водным раствором гидра3э та окиси натрия, и полученный щелочной раствор экстрагируют хлористым метиленом, Экстракт хлористого метилена сушат, концентрируют, и из него под вакуумом удаляют растворитель. Полученный остаток перегоняют, чтобы получить бесцветное масло,содержащее очищенный 4aR, 8aR-1-й-пропил-б-оксодекагидрохинолин, т.кип.

82-86 С при 0,13 торр, выход 40-60Х

Lot,1 = -88ь51 (СН ОНэ с=l).

Другие соли получают путем растворения свободного основания в эфире, пропуская газообразный НСI через раствор, либо добавляя эфирный раствор кислоты с последующим выделением фильтрованием нерастворимой в эфире соли. Альтернативно, раствор свободного основания в низшем

5с алкансле можно смешать с раствором кислоты в том же растворителе, и растворимую соль выделить путем выпаривания растворителя.

1282815

Пример 2. Следуя методике примера 1, 48,8 г таанс -dl-1-и -пропил-6-оксодекагидрохинола в 200 мл ацетонитрила добавляют к теплому раствору 101 r (-)-ди-пара -толуоил5 винной кислоты в 1 л ацетонитрила и

300 мл метанола. Смесь нагревают до температуры флегмы, а затем оставля\ ют стоять при температуре окружающей среды в течение ночи, Выпадают 1О кристаллы. Первый сбор составляет

32 r (выход 22%) 4aR, SaR-1-н-пропил6-оксодекагидрохинолина (-) -ди napq толуоилвинной кислоты, имеющего т. пл. 158-9 С; Ы7 = вЂ” 107,5 (с =, 1, 15

СН ОН);Ы7з65 = 515,5 (с=,!,СН ОН) .

Указанное разделение проводят также, используя 41,4 г. panic -dl1- я -пропил-6-о к соде к а гидр охи н олина и 80,8 г моногидрата (-)-ди-пара -толуоилвинной кислоты в 500 мН безводного метанола. Bblxop 34,5 г (28%), Ы . (оба при c=l, СН ОН); оптическая чистота 97%, 25

Пример 3. Получение 4aR, 8aR-1-н-пропил вЂ -оксодекагидрохинолина и его (-)-ди вЂ” пса -толуоилтартрата.

Раствор 10 г (1 экв.) (-)-ди-паратолуоилвинной кислоты в 75 мл теплового метанола вводят в раствор

5, 05 г транс вЂ” (+) -1- н-пропил-6-оксодекагидрохинолина в 15 мл метанола.

Реакционную смесь доводят до кипения, 35 а затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор выдерживают в течение 12 ч при комнатной температуре и индуцируют кристаллизацию, добавляя ранее полученные затравочные кристаллы. Кристаллический тартрат выделяют фильтрованием, и осадок на фильтре промывают метанолом.Получают 2,813 r (18,7X) белого кристаллического твердого вещества,пред 45 ставляющего собой (-)-ди-пае -толуоилтартрат 4aR, 8aR-1-Н-пропил-6оксодекагидрохинолин,Cd J т о в

= -107,49 (метанол, с = 1,0) -Cd 3

= -512,89 (метанол, с = !,О).

Полученный (-)-тартрйт (2,77 г) растворяют в 60 мл горячего метанола, фильтруют и концентрируют до

30 мл, Кристаллизацию инициируют добавлением затравочных кристаллов.

После прекращения кристаллизации кристаллы фильтруют ° Получают (-)ди- пса -толуоилтартрат 4aR, SaR-1-нпропил-6-оксодекагидрохинолин в виде белого твердого вещества с т.пл.

165,5-166,5 С (разл.), Выход 1,943 r г5 (70%), (с!), = -108,29 (метанол, с = 1,0); (d) = -516,48 (метанол, с = 1,0)

Рекристаллизацию полученного (-)тартрата (1,903 r) производят из

50 мл метанола при встряхивании колбы для инициирования кристаллизации.

Получают тонкие белые иглы, которые собирают фильтрованием с выходом

863 мг (45%) (-)-ди-паРа-толуоилтартрата 4aR, 8aR-1-н-пропил-6-оксодекагйдрохинолина; т,пл. 169 5 о

Ф ° ° °

172 (разл.) оптическая чистота

97%.Cd 7 = -107,89 (метанол, 25 с = 1,0); Cd 7 = -516,48 (метанол, Т5 о с= 10) збь

В 600 мл воды суспендируют 22 r (-)дi,-пааа -толуоилтартрата 4aR, 8aR-1й-пропил-б-оксодекагидрохинолина.

Раствор подщелачивают путем добавления водного раствора гидроокиси натрия. Полученный мутный раствор экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с образованием 4aR, 8aR-1-Hпропил-6-оксодекагидрохинолина в виде коричневатого масла, т.пл, 84вЂ”

87 С (0,25 торр). Выход 17,52 r 25 о (93%) .(1)р = -87,9 (метанол, с =

g5 о

1,0); (д) = -380,2 (метанол, с = 1,0)..Оптическая чистота 99%.

Пример 4. Получение 4aS, SaS-1-H-пропил-6-оксодекагидрохинолина и его ()-ди-napciтолуоилтартрата.

К раствору 192,0 г (0,95 экв.) моногидрата (+)-ди-пааа-толуоилвинной кислоты в 1 л метанола добавляют 97,5 г таам (+)-1-и-пропил-6-оксодекагидрохинолина в 200 мл метанола (1-и-пропил-6-оксодека гидро хинолин обогащают в отношении 4aS-, 8aS-изомера). Раствор перемешивают, встряхивают для инициирования кристаллизации, оставляют для выстаивания в течение двух дней, затем фильтруют получают белый кристаллический (+)вЂ” дивЂ napa-толуоилтратрата 4aS, SaS-1вЂ” н-пропил-6-оксодекагидрохинолина; (d) + = + 106,0 (метанол, с = 1,0); (с!) 5 = +507,0. (метанол, с = 1,0).

Оптйческая. чистота составляет 90% (примесь вЂ” избыток энантиоморфных изомеров).

1282815

Полученную соль рекристаллизуют из метанола с образованием в виде белого твердого вещества 126,6 г (с)ди- пора-толуоилтартрата 4aS, 8aS-1H пропил-6-оксодекагидрохинолина т.пл . 166,5-167,0 С (разл.);(с11 >

25 вЂ” + 107,0 " (метанол, с = 1,0);(1)э =

+512,0 (метанол, с = 1,0). Оптическая чистота 95 . °

Полученную соль (81,3 г) вводят в разбавленный раствор гидроокиси натрия, экстрагируют дихлорметаном и сушат над сульфатом натрия с образованием 29,7 г светло-розового мас" ла. Масло перегоняют и получают

26,1 г бесцветного маслянистого продукта, кипящего при 79-97 С и давлении 0,2 торр, которое представляет собой 4aS 8aS-1-н-ппопил-6-оксодеУ

25 кагидр охин олин; f d l + = -34, 9 о(ме т анол, с = 1,0); 1 gq» = 370,5 (мета365 нол, с = 1,0) .Оптическая чистота 96, Пример 5, Получение (-)-дип ро-толуоилтартрата 4aR, SaR-1-нпропил-б-оксодекагидрохинолина, К раствору 82,6 r (0,92 экв.) (-)ди-парц-толуоилвинной кислоты в 400 мл метанола добавляют 43,5 г rpnHc (+)1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина в 100 мл метанола. Раствор перемешивают, затем вносят затравку и оставляют выстаиваться в течение ночи.

Раствор взбалтывают несколько раз в день на протяжении следующих пяти дней. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, получают 38,8 r (30 ) белого твердого вещества, представлянЯцего собой (-)-ди пара-толуо ил т ар трат 4aR, SaR- l -и.-пропил-боксодекагидрохинолина; (d 1 >

= -106,6 (метанол, с = 1,0);(с )

-507,8 (метанол, с = 1,0).Оптическая чистота 92

Полученную соль соединяют сдругими фракциями (114,5 r) и рекристаллизуют из 100 мл метанола. Фильтрация образовавшегося белого твердого вещества позволяет получить 82,3 r (72 ) (-)-ди-nova-толуоилтартрата

4aR 8аЕ.-l-н-пропил-б-оксодекагидрохинолина с т.пл. 174-,176 С (разл.);

25 о (4 ) р = -108, 10 (метанол, с=1,0); (1) = -516,3 (метанол,. с=1,0).

Оптйческая чистота 100%.

Пример 6. Получение хлоргидрата 4aR, 8aR-5-н-пропил-4,4а, 5,6, Пример 7, Получение хлоргидрата 4aS, SaS-5-й-пропил-4,4а,5,6, 7, 8,8а,9-октагидрэ-lН(и 2Н)-пираэоло (3,4-8)хинолина.

7,7 г трет -бутилата калия растворяют в 85 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают примерно

7,8,8а,9-октагидро- Ill(> 2ll)-нпраэоло (3,4-g) хинолина.

Раствор 52 r оптически чистого

4aR, SaR-1-H-пропил-6-оксодекагидрохинолина и 79 г этилформиата в

250 мл тетрагидрофурана вводят в раствор 59,8 г тРет -бутилата калия в 600 мл тетрагидрофураиа, предварительно охлажденного примерно до 0 С.

10 Во время добавления выделяется газ .

Реакционную смесь перемешивают при температуре 0 С в течение получаса, а затем при температуре окружающей среды еще в течение одного часа, 15 В эту смесь добавляют 25,6 г гидразина, и рН раствора доводят до 9 с помощью 10%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты (примерно 500 мл). Реакционную смесь интен20 сивно перемешивают 2 ч при температуре окружающей среды, после чего ее выливают в воду. Водную смесь подщелачивают (рН 13) добавлением разбавленного водного -раствора гидроокиси

25 натрия. Щелочную смесь экстрагируют дихлорметаном, дихлорметановый экстракт отделяют и высушивают. Растворитель упаривают, в остатке получают желтую пену, которая, как покаэы-30 вает тонкослойная хроматография,содержит необходимый пиразолохинолин и незначительное количество загрязняющей примеси. Остаток растворяют в 1 л горячего метанола, в который

35 добавляют 250 мп 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты.Раствор концентрируют, получают 65,4 г хлоргидрата 4aR, SaR-5-И-пропил-4, 4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-lН(и 2Н)40 пиразоло(3 4-g)хинолина в виде светло-желтого твердого вещества. В результате рекристаллизации из смеси метанола и этилацетата получают

51,7 г (76X) слегка желтого гранули45 рованного твердого вещества;И

-12110 (Н О с = )) сс1)™ Э

= -377,40 (Н О, с 1) .

Вычислено,X: С 61,04; Н 8,67;

И 16,43; C l 13 86.

Найдено,X: С 61,32; Н 8,53;

N 16,22; Cl 14,08.

1? 8281".

1 и вЂ” С ЗБ 7

40 до Оо(;. В этот раствор добавляют смесь 6,7 r 4а, 8а вЂ” I -н-пропил-6-оксодекагидрохинолина и 10, 2 r этилформиата в 40 мл тетрагидрофурана.

Во время добавления выделялся газ.

Реакционную смесь затем оставляют для нагревания до комнатной температуры. Тонкослойная хроматография показала отсутствие исходного материала. В эту смесь затем добавляют !О шесть мл гидразингидрата с последующим введением достаточного количества 10 -ного водного раствора хлористоводородной кислоты для доведения рН примерно до 9. Эту смесь интенсив-15 но перемешивают при температуре окружающей среды до полного отсутствия по данным тонкослойной хроматографии промежуточного формилкетона,Реакционную смесь затем выливают в раэ- 20 бавленный водный раствор гидроокиси натрия, и щелочную смесь экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт высушивают, растворитель удаляют в вакууме с образованием 9 г бесЦветной пены. Полученную пену растворяют в 100 мл метанола, в раствор добавляют эквивалентное количество 1 M водного раствора хлористоводородной кислоты.

Полученный раствор концентрируют с образованием белого твердого вещества, которое рекристаллизуют из смеси растворителей метанола и этилацетата. Белое твердое вещество от- 35 фильтровывают, получают 5,68 r (65 ) хлоргидрата 4aS 8аБ-5-н-пропил4,4a,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-IН(и 2Н) пиразоло--(3,4-р)хинолина; (с1), 25

=+120,6 о (Н О, с = 1,0); (d) э

+375,6 (Н О, с = 1,0), Оптйческая чистота 992.

Вычислено, : С 61,04; Н 8,67;

К 16,43; Cl 13,86.

Найдено, : С 61,10; Н 8,45;

N 16 ° 601 СI 13,83 °

Осуществление предлагаемого способа позволяет получить оптически активные траяне "1-н-пропил-б-оксогидрохинолины, которые 5О затем используются в синтезе оптически активных производных пиразолохинолинов, что позволяет получа гь последние rro более простой схеме и с более высоким выходом эа счет отсутствия необходимрсти разделения на антиподы конечного продукта.

Формула изобретения

1. Способ получения оптически активных "транс 1- н -пропил-6-оксогидрохинолинов формулы 1 отличающийся тем, что, рацемический транс-1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолин вводят во взаимодействие с ди- пара-толуоилвинной кислоты при молярном соотношении исходных реагентов (1-0,9):1 в полярном органическом растворителе при температуре кипения реакционной массы, после охлаждения реакционной массы и кристаллизации соли последнюю отфильтровывают и полученный тартрат обрабатывают раствором едкого натра с последующим выделением целевого продукта в свободном виде.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ювЂ” шийся тем, что в качестве полярного органического растворителя используют метанол, смесь метанола и ацетонитрила в объемном соотношении от 1:4 до 1:10, смесь метанола и метилизобутилкетона в объемном соотношении 1:15.

3. Способ по п.1, или 2, о т л ич а ю шийся тем, что получение соли 4aR, SaR-1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина путем взаимодействия (-)-ди-пара-толуоилвинной кислоты с транс (+)-1-H. â€” nðonèë-6-оксодекагидрохинол. ном.

4. Способ по пп.1-3, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что получение

4aS, SaSI-н-пропил-6-оксогидрохинолина осуществляют путем взаимодействия (+)-ди-аара.-толуоилвинной кислоты с транс(+)-1-й-пропил-6-оксодекагидрохинолином.

1282815

Выход, (д, 25

Х град

Ы) град

Растворительная система

Т. пл.

Число соли винной кислоты, С

Метилэтилкетон

20 -105,39 -503,39

Ацетонитрил

Метилизобутилкетой

156-7