Способ получения гетероциклических нитрилов

 

Изобретение касается гетероциклических нитрилов, в частности формулы I А - (CHj)m - С С{СМ) - СН С - К I R-CH- (CHj)n - N- где или метилен; m 1 или 2; п О или 1, причем m + п 1 или 2; R И, СН, CgHy, которые как-полупродукты могут быть использованы синтеза соединений, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов.Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений указанного .класса, которые могут быть полупродукта1 ш для синтеза ингибиторов агрегации тромбоцитов..Получение соединений f ведут из соответствующей N-никотинил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 2-хлоракрилонитрила в среде ()О при 90-95°С. Выпавший осадок I отделяют и очищают. о @ О) KD СО 00 СМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (sg 4. С 07 D 471/04, 513/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

)ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /

lfAfs r.„ - Й..fj

Н flATEHTV с

В а

° Ю Ф (21) 3692003/23-04 (22) 12.01.84 (31) 8300454 (32) 13.01.83 (33) FR (46) 15.03.87. Бюл. Р 10 (71) Рону-Пуленк Санте (РК) (72) Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж, Клод )Камес и Даниель Лаве (FR) (53) 547.741.07(088.8) (56) Joues К.А., Bean G.Р. The chemistry of pyrroles. London, Academic . Press, 1977, р.72. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРИЛОВ (57) Изобретение касается гетероцик" лических нитрилов, в частности. формулы I

„„SU ÄÄ1297730 А 3

A «(CH )m — С C(CN) - СН СН-NfH

f If И

R-CH- (CH )n — N C C --CH=CH где A=cepa йли метилсн; m = l или 2;

n = 0 или 1, причем m + n = 1 или 2;

R = Н, СН, С Н, которые как-полупро— дукты могут быть использованы дпя синтеза соединений, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов.Пелью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений указанного класса, которые могут быть полупродуктами для синтеза ингибиторов агрегации тромбоцитов. Получение соединений ведут из соответствующей N-никотинил-4-тиазолидинкарбоновой кисло- 9 ты и 2-хлоракрилонитрила в среде (CH C0) О при 90-95 С. Выпавший осадок 1 отделяют и очищают.

12977 1О 2

Изобретение относится к способу получения новых химических соедине ний, а именно гетероциклических нитрилов общей формулы . (Н211Т!

+r

Р— CH (сн 1, где А — атом серы или метиленовая группа; ш = 1 или 2;

n = 0 или 1, причем m+n=l или 2;

R — водород, метил или фенил, которые являются промежуточными продуктами для синтеза соединений, спо— собных ингибировать агрегацию тромбоцитов, Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, которые могут быть использованы как полупродукты для синтеза соединений, обладающими ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Суспензию 403 г Nнико тиноил-4 — тиаз олидинкар боновой кислоты в смеси 1350 см 2-хлор-акрилоэ нитрила и.1750 см уксусного ангидриэ о да нагревают до температуры 90 С, которую поддерживают 2 ч 40 мин. В течение этого времени наблюдают переход в прозрачную однородную фазу по прошествии 30 мин, затем через 10 мин выпадает осадок. После охлаждения до

0 температуры приблизительно 4 С, которая поддерживается в течение примерно 16 ч, образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 2 раза э

200 см уксусного ангидрида, 3 раза

300 см ацетона и сушат при пониженэ ,«ом давлении (20 мм рт. ст; 2,7 кПа) о при 20 С в присутствии гидроокиси ка.лия в таблетках. Полученный таким образом продукт используется для приготовления суспензии в 2400 см 2 N э раствора в воде гидрата окиси натрия. а

После перемешивания при 20 С в течение 1 ч 30 мин образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают

5 раз 1250 см дистиллированной воды, э

3 раза 1200 см этанола, 3 раза э э

900 см диэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (?0 мм рт.ст; ?,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси в таблетках.

Таким образом получают 159,7 г 5(3-пиридил) — 111, ЗН-пирроло (1, 2-с| 7— тиазолкарбонитрила в виде кристаллов кремового цвета, которые плавятся при 170 С.

N-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновая кислота может быть получена следующим образом.

В раствор 400 r 4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 613 г триэтиламина в

4500 см хлороформа добавляют в теэ чение 1 ч при 30 — 52 С 534 г хлор10 гидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор нагревают до температуры

Пример 2. Суспензию 44 г Ns никотиноил-L-пролина в смеси 160 см

30 2-хлоракрилонитрила и 200 см уксусэ ного ангидрида постепенно нагревают до 90 С. После растворения реагентов о в реакционной среде наблюдают образование осадка, в результате чего по35 лучают суспензию. Затем нагревание о продолжают 3 ч 30 мин при 90 С. После о охлаждения до 4 С в течение 1 ч обра-! зующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 2 раза 50 см уксус4р ного ангидрида, 3 раза 300 см ацетона и сушат при пониЖенном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 20 С в . присутствии гидроокиси калия в таблетках. Полученный таким образом про45 дукт переносят в 500 см 1 N водного э раствора гидрата окиси натрия. Обра- зующееся масло растворяют в 250 см э этилацетата. Органическую фазу отделяют декантацией, а водную фазу экс трагируют 3 раза 750 см этилацетата.

Органические экстракты собирают, проэ мывают 3 раза 750 см дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия, добавляют 1 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при о

60 С. Таким образом получают 25,2 г неочищенного продукта. Этот продукт

64 С, которую поддерживают 4 ч. После о о перемешивания при 20 С в течение 16 ч образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза 1500 см э хлороформа, затем 3, раза 1500 см (общее количество) диэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлео нии {20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 403 г

N-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновой

25., кислоты в виде белых кристаллов, ко— торые плавятся при 190 С. о

7730

3 129 подвергают хроматографии на колонне диаметром 4 см, содержащей 250 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), а элюирование осуществляют этилацетатом, при этом собирают фракции 400 см э

Две первые фракции сбрасывают, следующие три фракции собирают и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм ст;,2,7 кПа)

0 при 60 С. Таким образом, получают Ig

21 г продукта. Этот продукт растворяют в 100 см кипящего этанола.Полуз о ченный раствор охлаждают до 4 С в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза 15 з о

30 см этанола, охлажденного до 4 С, затем 3 раза 150 см окиси изопропиэ ла. Таким образом получают 16,1 r 5(З-пиридил)-2,3-дигидро-IH-7-пирролиэинкарбонитрила в виде кристаллов кре-20

0 мового цвета, плавящихся при 112 С.

Пример 3. Суспензию 36,3 г Нникотиноил-2-метил-4-тиазолидинкарбоэ новой кислоты в смеси 115 см 2-хлор-25 з акрилонитрила и 200 см уксусного ано гидрида нагревают до температуры 90 С, которую поддерживают 3 ч. Полученный раствор концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении 30 (20 мм рт. ст; 2, 7 кПа) при 70 С, а э полученный остаток переносят в 200 см дистиллированной воды. рН полученной суспензии доводят до 10 при помощи добавления 80 см водного раствора

3 (10 N) гидрата окиси натрия, при этом поддерживают температуру реакционной о смеси 20 С. В полученную суспензию добавляют 250 см метиленхлорида, 9 о смесь перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Органическую фазу отделяют, декантацией, а водную фазу экстраги- ° руют 5 раэ при помбщи 500 см мети3 ,ленхлорида. Органические экстракты соединяют, промывают 5 раэ 500 см э э дистиллированной воды и 5 раз 400 см

2 N водного раствора соляной кислоты.

Водную фазу отделяют декантацией, в нее добавляют 0,5 г растительной сажи, затем фильтруют, рН доводят до gg уровня 10 при помощи добавления 10 N водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют 5 раз 500 см ме3 тиленхлорида. Органические экстракты соединяют, сушат над безводным суль- фатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, их фильтруют и концент" .рируют до сухого состояния при пони женном давлении (20 мм рт.ст; 2,7кПа) Д при 50 С, таким образом получают !

9,3 г сырого продукта. Этот продукт подвергают хроматографии на колонне диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм). Элюиронание осуществляют смесью циклогексана и этилацетата в объемном отношении: 50-50 при давлении 0,5 бар (51 кПа), при этом собирают фракции

200 см . Первые 8 фракций сбрасывают, з

8 последующих фракций собирают, концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст, 2,7 кПа) при 50 С. Таким образом получают 17,6 г смеси 6-циано- и 7-циано-3-метил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)тиазала в виде желтого масла в 50:50 (согласно ЯМР— спектру) .

Rf = 0,35 и 0,4; хроматография на тонком слое силикагеля; растворитель циклогексан-этилацетат (объемное отношение 50:50).

Следующую фракцию концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст) при 50 С. Получают

0,5 г 7-циано-3-метил-5-(3-пиридил)1Н,ЗН-пирроло(1,2-с) тиазола в виде желтого масла. Rf = 0,35; хроматография в тонком слое силикагеля; элюент циклогексанэтилацетат 1:1.

N†- никотиноил-2-метил-4-тиазолидинкарбоновая кислота может быть получе- на следующим образом.!

В суспензию 44,1 г 2-метил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 61,8 г триэтиламина в 500 см добавляют в э течение 25 мин при 20 — 47 С 53,4 г хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученную суспензию нагревают до темпео ратуры 65 С, которую поддерживают в течение 1 ч 45 мин, затем полученный о раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм.ст; 2,7 кПа) .при 30 С, а полученный остаток исполь зуют для приготовления суспензии в

- 300 см ацетона. Спустя 2 ч перемеши вания при 20 С образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают Й раза 400 см ацетона и сушат при поник I женном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) о при 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Полученное твердое вещество используется для получения суспензии в 250 см дистиллированной воды, а образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза

450 см дистиллированной воды и 3 раза

5 129773

60 смэ ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при о

20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают

36,5 г N-никотиноил-2-метил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в виде кристаллов кремового цвета, которые плавятся при 190 С.

Пример 4. Суспензию 25,1 г 10 N-никотиноил-(2-фенил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в смеси 64 мл 2хлоракрилонитрила и 100 мл уксусного ангидрида нагревают до 90 С в тео о чение 3 ч и перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Раствор выпаривают при пониженном давлении (20мм рт.ст, 2,7 кПа) при, 60 С, а остаток раствоо ряют при 4 С в смеси 250 см дистила 9 лированной воды, 200 см водного раст- 0 вора lO N едкого натра и 500 см эаи3 этилацетата. Органическую фазу отделяют путем декантации, а водную часть трижды экстрагируют в 750 см (общее количество)этилацетата. Органические экстракты собирают, трижды промывают в 900 см (общее количество) дистилэ лированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, соединяют с

0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при

60 С. Таким образом получают 22,4 r неочищенного соединения. Это соединение подвергают хроматографии в колон-, 35 ке с диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм) .Элюирование осуществляют смесью циклогексана и этилацетата (объемное отношение 50:50) при давлении 0,5 бар

40 (51 кПа), собирая при этом фракции в количестве 100 см . Первые 16 фракций э удаляют, последующие 7 фракций собирают и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) 45 при 60 С. Получают 5,8 г смеси 6-циани 7-циан-3-фенил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗНпирроло(1,2-с) тиазола в соотношении

20-,80 (согласно HNP-спектру), имеющей вид коричневого масла. Rf =- 0,35 и

0,4; хроматография на тонком слое силикагеля; растворитель циклогексанэтилацетат в объемном отношении 50:50.

Последующие 9 фракций объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при

60 С. Таким образом получают 1,3 г

7-циан-3-фенил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗНпирроло(1,2-с) тиазола в виде корич0 6 невого масла. Rf = 0,35; хроматография на тонком слое силикагеля; растворитель;циклогексан-этилацетат=l:1.

N-никотиноил-2-фенил-4-тиазолидинкарбоновая кислота может быть получена следующим образом.

В раствор 94,2 r 2-фенил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 100 г триэтиламина в 1120 см хлороформа доз бавляют в течение 20 мин при 32— о

54 С 88,1 г хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор нагревао ют до 63 С в течение 5 ч, затем пео ремешивают при 20 С в течение 16 ч.

Продукт кристаллизуется. Суспензию о охлаждают до 4 С и поддерживают эту температуру в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза 300 см хлороформа э и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) и температуре

20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом, получают

145 г неочищенного продукта, плавяо щегося при 150 С. Этот продукт используется для получения суспензии в 750 см дистиллированной воды. Крис" таллы отделяют фильтрацией, промывают

3 раза 750 см дистиллированной воды и сушат воздухом. Получают, таким образом, 90,9 г продукта, плавящегося о при 182 С 15 г этого продукта раствоэ раяют в 200 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи, раствор фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлажда.

D ют до 4 С и поддерживают эту темпера- туру 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 2 раза

50 см (общее количество) этанола и

3 раза 75 см диэтилового простого

3 эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 С о в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом, получают 11, 11,4 г N-никотиноил-2-фенил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в виде белых кристаллов, плавящихся при 186 Х.

П р и.м е р 5. Суспензию 14,7 г

N-никотиноил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в смеси 50 см 2-хлор-акрилонитрила и 65 см уксусного ангидри9 о да нагревают до температуры 90 С, которую поддерживают 4 ч. После перемео шивания в течение 16 ч при 20 С кристаллы отделяют фильтрацией, промывают

3 раза 75 см уксусного ангидрида и 3 сушат при пониженном давлении!

297730 (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. 10 r полученногО таким образом продукта растворяют в 100 см диэ стиллированной воды. После добавления при !О С 50 см 10 N водного раствора гидрата окиси натрия получают суспензию, которую перемешивают при о

20 С в течение 1 ч, затем экстрагируют 3 раза 450 см этилацетата. Ор3 ганические экстракты собирают, промывают 3 раза при помощи 300 см дис3 тиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, в них добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 60 С. Таким образом, получают

8,8 г продукта, который подвергают хроматографии на колонне диаметром

6 см, содержащей 480 r двуокиси кремния (0,04-0,063 мм) элюирование осуществляют при помощи этилацетата под давлением О, 5 бар (51 кПа), при этом собирают фракции по 100 см . 14 пер3 вых фракций сбрасывают, 6 последующих фракций собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.с.; 2,7 кПа) при 60 С. Таким образом, получают 5,2 г 3-(3-пи ридил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизинкарбонитрила в виде кристаллов каштанового цвета, плавящихся при

112 С.

N-никотиноил-2-пиперидинкарбоновая кислота может быть получена следующим образом.

Раствор 34,1 r N-никотиноил-2-пи9 перидинкарбоксилэтила в смеси 130 см

2 N водного раствора гидрата окиси натрия и 325 см этанола перемешивают э о при 20 С в течение !6 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при о

60 С. Полученный остаток растворяют в 250 см дистиллированной воды. В

3 полученный мутный раствор добавляют

0,5 г растительной сажи, а затем его фильтруют. рН фильтрата, температура которого поддерживается иа уровне

20 С доводят до 3 при помощи добавлео ния 80 см водного раствора (4 N) соэ ляной кислоты. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение 1 ч а и образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 4 раза 200 см

Э

3 дистиллированной воды, 3 раза 150 см ацетона и 1 раз 50 см диэтилового простого эфира, затем сушат при пони-. женном давлении (20 мм рт.ст;2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси као лия в таблетках. Таким образом, получают 14,8 г И-никотиноил-2-пиперидин-! карбоновой кислоты в виде белых кри— о сталлов, плавящихся при 194 С.

N íèêîòèíîèë-2-пиперидинкарбоксилат этила может быть получен следуюf0 щим образом.

В раствор 72,9 г 2-пиперидинкарбок силата этила в 1120 см хлороформа

3 добавляют сначала 182 г триэтиламина о при температуре 20 — 31 С затем на

35-й минуте при температуре 26 — 50 С добавляют 160,2 г хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученную суспензию пео ремешивают при 20 С в течение 16 ч, 3 затем промывают 5 раз 1500 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют

0,5 r растительной сажи, смесь фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 60 С. Таким образом, получают 174 г неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на колонне диаметром

8 см, содержащей 1740 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), элюирование осуществляют с использованием смесей циклогексана и этилацетата, при этом собирают фракции объемом 1000 см

Первые 5 фракций получают в результа" те элюирования смесью циклогексана и этилацетата в объемном отношении (80:20), 5 последующих фракций получают в результате элюирования смесью

40 циклогексана и этилацетата 70:30, 7 последующих фракций получают при элюировании смесью циклогексана и этилацетата 60:40, а последующую фракцию, получающуюся при элюирова45 нии смесью циклогексана и этилацета1та. 50:50, сбрасывают. 8 последующих фракций, полученных при элюировании смесью циклогексана и этилацетата

;50:50, и ? последующих фракций, полу50 ченных в результате элюирования этилацетотом (чистым), собирают и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20мм рт.ст.;

2,7 кПа) при 60 С. Таким образом, по55 лучают 99,3 r N-никотиноил-2-пипери динкарбоксилатэтилав виде оранжевого масла. Rf = 0,46; тонкослойная хроматография на силикагеле; элюент этилацетат.

1297730

Пример б. Постепенно нагревают суспензию 27,9 r N-никотиноил-2,3, 5,6-тетрагидро-1,4-тиаэин-3-карбоновой кислоты в смеси 89 см 2-хлоракрилонитрила и 117 см уксусного ангидрида. Когда температура достигнет 70 С, наблюдают повышенИе темпео ратуры до 90 С и после растворения спустя 5 мин после достижения этой .температуры следует кристаллизация, которая приводит к образованию сусо пензии. Нагревание продолжают до 90 С в течение 2 ч, затем реакционную

Q смесь охлаждают до 20 С, кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза 75 см уксусного ангидрида, заЭ э тем 3 раза 150 см ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.

2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 6,3 г продукта. Этот продукт используется для получения суспензии в 100 см дистиллированной воды. В полученную суспензию добавляют 50 см 5 N водного раствора гидЭ рата окиси натрия, затем она экстрагируется 3 раза 300 см этилацетата.

Органические экстракты собирают, проэ мывают 3 раза 150 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, в них добавляют 0,5 г растительной сажи, затем фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при,-60 С. Таким образом, по— о, лучают 5 r 6-(3-пиридил)-3,4-дигидро1Н-пирроло (2,1-с) 1,4-тиазин-8-карбонитрила в виде прозрачных оранжевых о кристаллов, плавящихся при 150 С.

N-никотиноил-2,3,5,6-тетрагидро 1,4-тиазин-3-карбоновая кислота может быть получена следующим образом.

Раствор 2,8 r N-никотиноил-2,3,5, б-тетрагидро-1,4-тиазин-3-карбоксилатэтила в смеси 25 см этанола и

Э

10 смЭ 2 N водного раствора гидрата о окиси натрия перемешивают при 20 С в . течение 3 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении о (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 С. ПоЭ лученный продукт растворяют в 50 см дистиллированной воды и подвергают очистке пропусканием этого раствора через 30 r смолы Dowex 50 W X-2 (50100 меш, диаметр отверстия 0,34—

0,149 мм), содержащейся в колонне диаметром 1,6 см. Первую фракцию получают в результате элюирования дистил!

0 лированной водой, вторую — в результате элюирования метанолом, третью— при элюировании дистиллированной водой; эти фракции сбрасывают так же,. как две следующие фракции, получающиеся в результате элюирования 27. водным раствором пиридина. Две последующие фракции, получающиеся при элюировании 27. водным раствором пиридина, 10 собирают и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 С. Таким образом, получают 2,3 г неочищен ного продукта. Этот продукт растворя-

15 ют в 50 см кипящего метанола и полуЭ ченный раствор охлаждают до температуо ры 4 С, которую поддерживают в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 2 раза э э

20 100 см метанола, затем 3 раза 45 см окиси изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом полу25 чают 1,5 г N-никотиноил-2,3,5,6-тетрагидро-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, плавящихся при 212 С.

N-никотиноил-2,3,5,6-тетрагидро1,4-тиазин-3-карбоксилатэтила может быть получен следующим образом .

В раствор 8,8 г 2,3,.5,6-тетрагид-, ро-1,4-тиазин-3-карбоксилатэтила и

10,1 г триэтиламина в 125 см хлоро9

35 форма добавляют в течение 25 мин при о температуре 24 — 38 С 8,9 r хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученный о раствор перемешивают 3 ч при 20 С, 40 затем последовательно добавляют 10,1 r триэтиламина, затем в течение 15 мин при 24 — 36 С, 8,9 г хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор

0 перемешивают 16 ч при 20 С, затем 2 ч

45 при температуре кипения. Реакционную о смесь охлаждают до 20 С и в нее добавляют смесь 250 см хлороформа и

Э

100-"..см дистиллированной воды. Орга". ническую фазу отгоняют декантацией, э

5 промывают 100 см дистиллированной во ды, затеи 2 раза 300 см 2 N водного

Э раствора гидрата окиси натрия и 4 раза 200 см дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия, затем в нее добавляют 0,5 г растительной сажи, смесь фильтруют и концентрируют до сухоro состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;

2,7 кПа) при 60 С. Таким образом полуо

<(а(«т 1 7, 5 г не(чишенно го продук та .

KoTopbtA ITo)!B(pI 2pTc5i хрома тогp фH на колонне диаметром 6 см, содержащей

480 г двуокиси кремния (0,04-0,063мм), Элюирование осуществляется смесью 5 этилацетата и метанола (98:2 по объему) при давлении 0,5 бар (41 кПа), при этом собирают фракции !00 см . !

4 первых фракций сбрасывают, 9 последующих фракций собирают и концент- 10 рируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа) при 60 С. Таким образом получают о

9,6 r N-никотинаил-2,3,5,6-тетрагидро — 1,4-тиазин-3-карбоксилатэтила в 15 виде желтого масла. Rf = 0,35; тонкослойная хроматография Иа силикагеле; растворитель этилацетат-метанол (98:

:2 по объему).

Пример 7. Нагревают в течение 20

3 ч 30 мин при 95 С суспензию 34,5 г

N-никотиноил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-, 1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты и

119 r 2-хлоракрилонитрила в 600 см

3 уксусного ангидрида. Полученный раст- 25 вор охлаждают при перемешивании до о температуры 4 С, которую поддерживают 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 2 раза

10 см уксусного ангидрида, охлажденного до 4 С, и 2 раза 30 см окиси о з изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 ;2,7 кПа) о при 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом, 35 получают 16,4 г 6-(3-пиридил)-1,2дигидро-4Н-пирроло (1,2-cj 1,3-тиазин8-карбонитрила в форме хлоргидрата в виде кристаллов охрового цвета, плавящихся при 195 С. о

I рН раствора 0,8 r хлоргидрата 6(З-пиридил)-1,2-дигидро-4Н-пирроло (1,2-cjoy,3-тиазин-8-карбонитрила в

25 см дистиллированной воды доводят 4 до 10 добавлением водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют

3 раза IOO см этилацетата. Органик ческие экстракты собирают, промывают

3 раза 90 см (общее количество) дис- 50

3 тиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,1 r растительной сажи, затем смесь фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 50 С.Таким образом получают 0,5 г 6-(3-пи ридил)-1,2-дигидро-4Н-пирроло (1,2-cj

1,3-тиазнн-8-карбонитрйла в форме к(}нс тл.(ц(<}н (} х р(}в(}го цвета, I (}I <в яп!их (} ся прн 156 С.

N-íèêoòèHîèë-3,4,5,6-тетрагндро—

2Н-I,Ç-тиазип-4-карбоновая кислота может быть получена следующим образом.

Раствор 37,8 r N Hèêoòèíîèë-3,4, 5,6-тетрагидро-2Н-I,З-тиазин — 4-карбоксилатэтила в смеси 80 см 5 N водного раствора гидрата окиси натрия и з (}

80 см этанола перемешивают при 20 C в течение 16 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 С. Остаток растворяют в 100 смз дистиллированной воды и подвергают очистке пропусканием полученного раствора че— рез 630 г смолы Dowex 50 MX-2(50— .100 меш; 0,34-0,149 мм), содержащейся в колонне диаметром 4,5 см. Элюирование осуществляют 4000 см дистил9 лированной воды, затем 1000 см сме3 си воды и метанола (50:50 по объему), затем 2000 см метанола, затем

2000 см дистиллированной воды. Все соответствующие фракции сбрасывают. з

6 последующих фракций по 1000 см каждая, полученных в результате элю— ирования 27. водным раствором пир. дина, собирают, концентрируют до сухоro состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при темперао туре примерно 50 С. Остаток переносят в 150 см этанола и растворитель выз паривают при пониженном давлении (:} (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 С.

Эту операцию повторяют еще один раз. Полученный остаток растворяют в з

350 см кипящей смеси этанола и воды (60:40 по объему). В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и смесь фильтруют в горячем виде; фильтрат охлаждают до 4 С в течение о

I ч. Образующиеся кристаллы отделяют ° фильтрацией, промывают 3 раза 60 см смеси этанола и воды (60:40 по объему), затем 3 раза 60 см (общее коли3 чество) этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,2,7 кПа) о при 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 24,2 r N-никотиноил-3,4,5 6-тетрагидро-2Н-I,З-тиазин-4-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, плавящихся при 214 С.

N-никотиноил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-1,3-тиазин-4-карбоксилат этила может быть получен следующим образом.!

297730

В суспензию 37,2 г хлоргидрата

3,4,5,6-тетрагидро-2Н-I,З-тиазин-4карбоксилатэтила в 350 см хлороформ ма добавляют в течение 15 мин при о

Э

20 С смесь 75 r триэтиламина и 100 см хлороформа. В полученный таким образом раствор добавляют в течение о

10 мин при 20 С 50,4 хлоргидрата никотиноилхлорида. Реакционную смесь нагревают до температуры 65 С, кото- 1О о рую поддерживают в течение 1 ч 45 мин затем перемешивают при 20 С в тече- о ние Iб,ч. Реакционную смесь. промывают 3 раза 600 см дистиллированной воды,-затем 3 раза 600 см насыщенно- 15

9 го водного раствора бикарбоната калия, сушат над безводным сульфатом магния, s нее добавляют 0,5 г растительной сажи, далее смесь фильтруют и концентрируют до сухого состояния 20 при пониженном давлении (20 мм рт.ст.

2,7 кПа) при 50 С. Таким образом, получают 52 r продукта; Этот продукт подвергают хроматографии на колонне диаметром 5,2 см, содержащей 520 r двуокиси кремния (0,063-0,2 мм) при этом собирают фракции 500 см . Первую э фракцию, получающуюся при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50:50 по объему), сбрасывают, 3 следующие фракции, получающиеся в результате элюирования смесью этилацетата и циклогексана (50:50 по объему), две последующие фракции, получающиеся при элюировании смесью этил- 35 ацетата и циклогексана (70:30 по объему), и последующую фракцию, получающуюся при элюировании смесью этилацетата и циклогексана (80:20 по объему), собирают и концентрируют до сухого 40 состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 С. Таким образом получают 37,8 r N-никотиноил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-I 3-тиазин-4-карбоксилатэтила в виде желто- 45 го масла. Rf 0,33; тонкослойная хроматография из силикагеля; растворитель этилацетат-циклогексан (80

20 по объему).

Хлоргидрат 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-. 50

1,3-тиазин-4-карбоксилатэтила может быть получен следующим образом. г

14

Насыщают в течение 4 ч при 20 С суспензию 47,7 г 3,4,5,6-тетрагидро2Н-I,З-тиаэин-4-карбоновой кислоты в э

650 см этэнола потоком сухой соляной кислоты. Суслензию перемешивают о в течение 3 дней при 20 С, затем ее нагревают при перемешивании до темпео ратуры 80 С, которая поддерживается

3 ч 20 мин. После охлаждения полуо ченного раствора до 4 С образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза 30 см этанола, охлаж 3 денного до 4 С, затем 3 раза 120 см диэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.

2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидо роокиси калия в таблетках. Таким образом получают.37,2 г хлоргидрата

3, 4,5,6-тетрагидро — 2Н вЂ” 1,3-тиазин-4-. карбоксилатэтила в виде белых кристаллов, которые плавятся при 185 С. о

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических нитрилов общей формулы

4 (3m

Я вЂ” СН ,г (сн „ где А — атом серы или метиленовая группа;

m = --1 или 2; п = 0 или 1, причем m+n=l или 2;

R — водород, метил или фенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы (сн соон

А О

I 1!

Я вЂ” СН Ъ вЂ” С N (сн,)„ где А, m, и, R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 2-хлоракрилонитрилом в среде уксусного ангидрида при 90-95 С.

ВНИИПИ Заказ 800/64 Тираж 372 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4