Способ получения ортоконденсированных производных пиррола

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности веществ общей формулы (I)j А - СН, - с - (0)NHJ -СА R-C-(CH) -NС-(СН-СН)р -3-Ру, ; где А - СН „ или S; R - Н, низ.алкил, фенил, Ру-пириднл; п и р 0 или 1, которые как обладающие антитромбозным действием и низкой токсичностью могут быть использованы в медицине. С целью выявления физиологической активности получены новые вещества 1 гидролизом соответствующего нитрила щелочью в среде трет-бутанола при кипении смеси. Целевой продукт - кристаллы отделяют и перекристаллизовывают. I имеют т„ в интервале 150- 250 С. Ингибирующая активность I в отношении агрегации тромбоцитов, вызванной коллагеном кролика, находится в пределах 05-10 мг/л; токсичность LD, 100-900 мг/кг. 1 табл. 50 СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР пО делАМ изОБРетений и ОтнРытий (21) 3823559/23-04 (62) 3692010/23-04 (22) 14.12.84 (23) 12.01.84 (31) 8300454 (32) 13.01.83 (33) FR (46) 07.01.87. Бюл. У 1 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж, Клод Жамес и Даниель Лаве (FR) (53) 547.869.1 07(088.8) (56) J.Org,chem. ч.43, 1978, р.4373. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРТОКОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности веществ общей формулы (I):

„Я0„„1282819 А 3 (58 4 С 07 D 513/04 471/04 487/04 13/02

A — cH, - c - нс(с(о)нн ) -сА н н-с-(сн,)„ -н

С (СН СН) -3-Ру, . где А — СН. или $; R — Н, низ.алкил, : фенил, Ру-пиридил; и и р =О или 1, которые как обладающие антитромбозным действием и низкой токсичностью могут быть использованы в медицине.

С целью выявления физиологической активности получены новые вещества 1 гидролизом соответствующего нитрила щелочью в среде трет-бутанола при кипении смеси. Целевой продукт — кристаллы отделяют и перекристаллизовывают. I имеют т„„ в интервале 150250 С. Ингибирующая активность I в отношении агрегации тромбоцитов, вызванной коллагеном кролика, находится в пределах 05-10 мг/л; токсичность

LD 100-900 мг/кг. 1 табл.

5о

)28?8)9

СОМН2

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений ряда пиррола общей формулы где А — группа -СН вЂ” или атом серы;

R — водород или низший алкил, или фенил;

n = Оили 1; р=Оили 1.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых гетероциклических соединений, обладающих выраженным антитромбозным действием и низкой токсичностью.

Пример 1. Суспензию 11,35 r

5-(3-пиРидил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)—

7-тиазолкарбонитрила и 14 г едкого кали в пудре в 100 см трет-бутилово3 о

ro спирта нагревают при 85 С 1 ч.

После 16 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь добавляют к 2 л дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при комнатной температуре 15 мин, затем появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают восемь раз в

1200 см дистиллированной воды, заз тем три раза в 150 см спирта и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и комнатной температуре в присутствии едкого:. али в гранулах. Таким образом получают 10,5 г сырого продукта, который смешивают с 3,9 г продукта, приготовленного ранее таким же образом, и растворяют в

850 см кипящего этанола. К раствору б добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждао ют при температуре около 4 С в течение .трех дней. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, моют три раза 30 см з охлажденного этанола при о температуре около 4 С, сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 11,3 r 5-(3-пиридил) — 1Н, ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кре-, б .о мового цвета, плавящихся при 215 С.

5- (3-Пиридил) — ) 1), ЗН-пирроло (1, 2-с) тиазоп-7-карбонитрип может быть приготовлен следующим образом.

CvcIlpHçèþ 40 ) г N-никотиноилти азолидин-4-карбоновой кислоты н смеси с 1350 см з 2-хлоракрилонитрила и

1750 см ацетангидрида нагревают при

90 С 2 ч 40 мин. В течение этого периода наблюдают переход: через 30 мин образуется прозрачная гомогенная фаза, а 10 мин спустя образуется осадок. После охлаждения при температу10 ре около 4 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают, два раза 200 см о(в сумме) ацетангидрида, три раза 300 см (в сумме) ацетона и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.Продукт, полученный таким образом, переводят в суспензию 2400 см водного з

20 раствора 2N едкого натра. После перемешивания при температуре около

20 С 1 ч 30 мин появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают пять раз в 1250 см (в сумме) дистил5 лированной воды, три раза в 1200 см э (в сумме) этанола, три раза в 900 см з (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) о и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 1 59,7 г 5-(3пиридил-1Н, ЗН-пирроло(1,2-с) тиазол7-карбонитрил в форме кристаллов кремового цвета, плавящихся при 170 С.

N-Никотиноилтиазолидин — 4-карбоновую кислоту можно получить следующим образом.

40 В раствор 400 г 4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 613 г триэтиламина в

4500 см хлороформа добавляют в тез чение 1 ч при температуре 30 — 52 С

534 г хлоргидрата хлорида никотинои45 .ла. Полученный раствор нагревают при температуре около 64 С 4 ч. После перемешивания при температуре около

20 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 1500 см (в сумме) хлороформа, затем три раза 1500 смз(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 403 r N-никотиноил4-тиазолидинкарбоновой кислоты в форме белых кристаллов, плавящихся при

190 С.

819 4

500 см з водного раствора 1 N едкого натра. Появившуюся маслянистую жидкость растворяют в 250 см ацетата этила. Органическую фазу отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют три раза 750 см в сумме) аце— тата этила. Органические экстракты объединяют, промывают три раза 750 см дистиллированной воды, сушат над безводным углекислым калием, затем доба-. вляют 1 г растительной сажи, экстрак— ты фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт . ст . ) и температуре около 60 С. Таким образом получают 25,2 r сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке 4 см диаметром, содержащей 250 г двуокиси кремния (0,063—

0,2 мч), промывая ацетатом этила и собирая фракции из 400 см . Две перВ вые фракции отделяют, три следующих соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст. ) и температуре около 60 С. Таким образом получают 2) г продукта. Этот продукт растворяют в 100 см кипящего

3 этанола. Полученный раствор охлажо дают при 4 С 1 ч. Появившиеся крис— таллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 30 см э (в сумме) этанола, охлажденного при температуре около 4 С затем три раза 150 см з (в сумме) оксида изопропила. Таким образом получают 16,1 г 5-(3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирролизил-7-карбонитрил в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 112 С.

Пример 3. Суспензию 4,9 г

6-(3-пиридил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло(2,1-с) 1,4-тиазин-8-карбонитрила и

6,7 г едкого кали в пудре в 50 см э трет-бутилового спирта нагревают до кипения в течение 1 ч 15 мин. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 C, затем остаток переводят в суспензию в 150 см дис-. тиллированной воды. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 150 см (в сумме) дисз тиллированной воды и сушат при пони.женном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С. Получают 5,2 г сырого продукта, плавящегося при

186 С. Этот продукт объединяют с 4,5 г продукта, приготовленного тем же способом ранее, и растворяют в 250 см З кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной са-.

3 1282

Пример 2. Суспензию 14,6 г

5-(3-пиридил)-2 3-дигидро-1Н-пирролипониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 15,5 г сырого продукта, плавящегося при 206 С. Этот продукт растворяют в 150 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0 5 г растительной сажи и фильтруют;. фильтрат охлаждают при

10 С 2 ч. Кристаллы отделяют фильтро- 30 ванием и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом, получают 9,6 r 5-(3-пиридил)-2,3-дигидро- 35

lH-пирролизин-7-карбоксамид в форме кремовых кристаллов, плавящихся-при

210 С. 5-(З-Пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирролизил-7-карбонитрил может быть при- 40 готовлен следующим образом.

Суспензию 44 r N-никотиноил-L-пролина в смеси 160 см 2-хлоракрилонитэ э рила и 200 см ацетангидрида нагрева-. ют с увеличением температуры до 90 С. 45

После растворения реактивов в реакционной среде наблюдают осадок, образующий суспензию. Продолжают нагревание суспензии 3 ч 30 мин при 90 С.

После охлаждения при температуре око- 50 ло 4ОС в течение 1 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием,промывают два раза 50 см З(в сумме) ацето-ангидрида, три раза 300 см (в сумме) эфира и сушат при пониженном дав- 55 ленин (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулиро-,.; ванного едкого кали. Полученный таким .образом продукт экстрагируют зин-7-карбонитрила и 23,1 г едкого кали в пудре в 140 см трет-бутилоэ вого спирта нагревают при 82 С 2 ч.

3а это время наблюдают переход через

10 мин в гомогенную прозрачную фазу и через 20 мин в осадок. После охлаждения при температуре около 20 С растворитель выпаривают при понижен- 10 ном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Полученный кристаллический осадок переводят в сусз пензию в 250 см дистиллированной воды и перемешивают при температуре 15 около 20 С 30 мин. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают четыре раза 00 см (в сумме) дистиллирован9 ной воды, затем три раза 150 см (в з сумме) оксида изопропила и сушат при 20

6-(З-Пиридил)-3,4-дигидро-1Н-пир-. роло(2,1-с) 1 4-тиазин — 8-карбонитрил может быть приготовлен следующим образом.

Нагревают, постоянно увеличивая температуру, суспензию 27,9 r N-никотиноил-1,4-тиазин-3-карбоновую кислоту в смеси 89 см (2-хлоракрилонитз 25 рила и 117 см уксусного ангидрида.

Когда температура достигает 70 С, наблюдают повышение температуры до

90 С и последующее растворение при этой температуре, затем 5 мин спустя 30 кристаллы снова образуют суспензию. о

Продолжают нагревание при 90 С 2 ч, затем охлаждают реакционную смесь до о температуры около 20 С. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 35 три раза 75 см (в сумме) уксусного э ангидрида, затем три раза 50 см ацетона и сушат при пониженном давлении (200 мм рт ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулиро- 40 ванного едкого кали. Таким образом получают 6,3 r продукта. Этот продукт переводят в суспензию в 100 смЗ дистиллированной воды. В полученную суспенэию добавляют 50 см водного 45

: раствора 5 N едкого натра, затем экстрагируют три раза 300 см (в сумме) уксусного этила. Органические экстракты объединяют, промывают три раза

150 см (в сумме) дистиллированной во- 50 ды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и температуре около 60 С. Получают 55

5 r 6-(3-пиридил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло (2,1-с) 1,4-тиазин-8-карбонитрила в форме светло-оранжевых кристаллов, плавящихся при 150,С.

5 12828 жи и фильтруют горячим; фильтрат охлаждают при температуре около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 50 см этанола, охлажденного до температуры около 4 С, затем три раза 75 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении

0(20 мм рт.ст.) и температуре около

20 С в присутствии гранулированного 10 едкого кали. Таким образом получают

7,1 г 6-(3-пиридил)-3,4-дигидро-1Нпирроло (2,1-с) 1,4-тиазин-8-карбоксамида в норме желтых кристаллов, плавящихся при 192 С. f5

19 6

N-Никотиноил-1,4-тиазин-3-карбоновую кислоту можно приготовить следующим образом.

Суспензию 2,8 г N- zoxvvov -1,4тиазин-3-карбоксилат- этила в смеси

25 см этанола и 10 см водного раствора 2 N едкого натра перемешивают при температуре около 20 С 3 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Полученный продукт растворяют в 50 см дистил3 лированной воды и очищают при прохождении этого раствора через 30 г смолы. Dowex 50тж -2(50-100 mech) „ содержащейся в колонке диаметром 1,6 см.

Первую фракцию — при промывании дистиллированной водой, вторую фракцию— при промывании метанолом и третью фракцию — при промывании дистиллированной водой удаляют, так же, как и две следующих фракции — при промывании водным раствором пиридина 2 X (об./об.). Две следующих фракции— при промывании водным раствором пиридина 2Х (об./об.) объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Таким образом получают

2,3 г сырого продукта. Этот продукт растворяют в 50 см кипящего метаноз ла и полученный раствор охлаждают при о температуре около 4 С в течение 1 ч.

Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза в

100 см (в сумме) метанола, затем три з раза 45 см (в сумме) оксида изопропиз ла и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают

1,5 r N-никотиноил-1,4-тиазин-3-карбоновой кислоты в форме белых кристаллов, плавящихся при 212 С.

N-Никотиноид-1,4-тиазин-3-карбоксилатэтила может быть получен следущим образом.

К раствору 8,8 г 1,4-тиазин-3-карбоксилатэтила и 10,1 г триэтиламина в 125 см хлороформа добавляют в течение 25 мин при 24 — 38 С 8,9 г хлоргидрата хлорида никотиноила. Перемешивают полученный раствор 3 ч при температуре около 20 С, затем последовательно добавляют 10,1 r триэтиламина и в течение 15 мин при 24— о

36 С 8,9 г хлоргидрата хлористого никотиноила. Полученный раствор перемешивают 16 ч при температуре около

7 I

20 С, затем 2 ч кипящим. Реакционную

0 смесь охлаждают до 20 С и в нее добавляют смесь 250 см хлороформа и

100 см; дистиллирозанной воды. Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 100 см дистиллированной э воды, затем два раза 300 см (в сумз ме) водного раствора 2 N едкого натра и два раза 200 см (в сумме) дис3 тиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Таким образом получают 17,5 г сырого продукта.

Продукт хроматографируют на колонке .

6 см диаметром, содержащей 480 r двуокиси кремния (0,04-0,063 мм). Промывают смесью ацетата этила и метанола (98-2 об) под давлением 0,5 атм, собирая фракции из IOO см !4 первых фракций удаляют; девять следующих фракций собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

60 С. Таким образом получают 9,6 г

N-никотинорл-1,4-тиазин-3-карбоксилатэтила в-виде желтого масла.

R 3 =0,35; хроматографируют на тонком слое силикагеля, растворитель: ацетат этила-метанол 98-2 об.

Пример 4. Суспензню 11,2 r едкого кали в пудре и 10,2 г смеси (в пропорции 69-31) 6-циан-6 и 7-циан -5(2-(3-пиридил)винил)-1Н, ЗН-пирроло(1,2-с)тиазола в 110 см трет-бу3 тилового спирта нагревают с дефлегматором l ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

50 С. После добавления 200 см дистиллированной воды появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промы-. вают четыре раза 120 см (в сумме) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали, Таким образом получают ll r сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке 3,2 см в диаметре, содержащей !10 r двуокиси кремния (0,063—

0,2 мм), собирая фракции из 1000 cM

Первую фракцию — при промывании чистым хлоридом метилена, вторую фракцию — при промывании смесью метилен" хлорида и метанола (97,5-2,5 об.).

282819 8 третью фракцию — при промывании смесью метиленхлорида и метанола (95-5 об.), четвертую фракцию — при промывании смесью метиленхлорида и метанола (92,5-7,5 об.) удаляют. Пятую фракцию — при промывании смесью метиленхлорида и метанола (90-10 об.) и шестую фракцию — при промывании смесью метиленхлорида и метанола (85-15 o6.)

10 объединяют и концен трирую т досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и о температуре около 40 С. Таким образом получают 3,7 г продукта с т.пл. около 180 С. Этот продукт растворяют

15 в 700" см кипящего ацетонитрила. После охлаждения при температуре около

4 С в течение 1 ч появившиеся кристаллы отфильтровываются и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и

20 температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом .получают 2,4 г продукта, который объединяют с 0,9 r продукта, приготовленного тем же способом ра25 нее и хроматографируют на колонке

2,8 см диаметром, содержащей 35 r двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), собирая фракции из 500 см . Две первых фракции — при промывании чистым хло30 ридом метилена, как и две следующие— при промывании смесью хлорида метилена и метанола (97,5-2,5 об) — удаляют.

Пятую и шестую фракции — при промывании смесью метиленхлорида и метанола

35 (95-5 об.), как и седьмую фракцию— при промывании смесью метиленхлорида и метанола (90 — 10 об.) объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температу4С ре около 40 С. Таким образом получают 3,1 г продукта, который растворяют в 900 см кипящего ацетонитрила. э

В раствор добавляют 0,3 r растительной сажи и фильтруют горячим. После

45 охлаждения при температуре около 4 С в течение 2 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 60 см (в сумме) ацетонитрила и сушат при пониженном давлении

50 (20 мм рт.ст.) и температуре около

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают

2,1 г 5-(2-(3-пиридил)винил) — 1Н,ЗHпирроло(1,2-с)тиазол-7-карбоксамида, 55 плавящегося при 242 С.

Смесь (69-31) 6-циан и 7-циан-5l2-(3-пиридил)винил!-1Н,3Н-пирроло (1,2-с)тиазола может быть приготовлена следующим образом.

9 12828

Суспензию 13,2 r N- (3-(3-пиридил) акрилоил1-тиазолидин-4-карбоновой кислоты в смеси 39,6 см 2-хлоракрилоЭ нитрила и 52 см Э уксусного ангидрида нагревают при температуре около 83 С

4 ч. После охлаждения в течение 16 ч при температуре около 4 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 10 см (в сумме) уксусного ангидрида и три раза 60 см

Э (в сумме) ацетона. Полученный таким образом продукт переводят в суспензию в 70 см дистиллированной воды.

Смесь доводят до рН около 10 добавлением водного раствора 2 Н едкого кали. После перемешивания при темпео ратуре около 20 С в течение 1 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтЭ рованием, промывают три раз а 60 см (в сумме) дистиллированной воды, два 0

Э раза 40 см (в сумме) ацетона, два раза 40 см Э(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.), и температуре около

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают смесь 6-циан и 7-циан-5-(2-(3-пиридил)винил)-IН,ЗН-пирроло (1,2-c)тиазола в форме бежевых кристаллов, плавящихся при 170 С.

Б- !.3- (3-Пиридил) -акрилоил) тиаз олидин-4-карбоновую кислоту можно получить следующим образом.

К раствору 22,5 г тиааолидин-4карбоновой кислоты в смеси 47 см Э 35 триэтиламина и 250 смЭ хлороформа добавляют в течение 30 мин при 20—

35 С 34,1 r хлоргидрата хлорида 3-(3пиридил)акрилоила. Реакционную смесь нагревают 16 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,). В полученный остаток добавляют 500 смЭ дистиллированной воды и нагревают с дефлегматором. После добавления 1 r растительной сажи 45 смесь фильтруют горячей и фильтрат охлаждают при температуре около 4 С

16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза

100 смЗ(в сумме) дистиллированной во- 50 ды и один раз 30 см Э зтанола, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около о

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 55

21-,1 r сырого продукта, плавящегося при 173 С. Этот продукт растворяют в

400 см Э кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 1 r, расти19!

О тельной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при температуре около о

4 С 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 40 см (в сумме) этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) . и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 13,5 г N†- (3 †(3пиридил)-акрилоил)тиазолидин-4-карбоновую кислоту, ппавящуюся при 176 С.

Хлоргидрат 3. †(3-пиридил)акрилоилхлорида может быть получен следующим образом.

Э

200 см тионилхлорида добавляют в течение 15 мин к 50 г 3-(3 — пиридил) акриловой кислоты. Затем реакционную смесь нагревают с дефлегматором 5 ч.

Избыток хлорида тионила затем отгоняют, реакционную смесь концентрируют досуха после добавления 300 см безводного циклогексана. Эту последнюю операцию повторяют один раз. К попученному остатку добавляют 200 см хлоз роформа и нагревают с дефлегматором в течение 15 мин. После охлаждения . кристаллы отделяют фильтрованием,промывают один раз 50 см хлороформа и два раза 200 см (в сумме) гексана, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) в присутствии гранулированного едкого кали при температуре около 20 С. Таким образом,получают 55 г хлоргидрата 3-(3-пиридил)— акрилоилхлорида, плавящегося при

187 С.

Пример 5. Суспензию 12,3 г едкого кали в пудре и 11,3 г смеси (в пропорции 20-80) 6-циано- и 7-циано-3-фенил-5-(3-пиридил)-IH,ÇÍ-пирроло(1,2 — с) тиазола в 260,см з третбутилового спирта нагревают с дефлегматором 3 ч. Суспензию перемешивают при температуре около 20 С 16 ч и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Полученный остаток переводят в суспензию в 300 см З дистиллированной воды и экстрагируют три раза 750 смЭ(в сумме) этилацетата.

Органические экстракты объединяют, промывают три раза 300 смз дистилли" рованной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Таким образом получают 9,2 r сырого продукта. Этот про1282819 дукт хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г в двуокиси кремния (0,04-0,063 мм) . Промывают смесью этилацетата и метанола (95-5 об.) под давлением 0,5 атм, собирая фракции из 200 см . Первые

9 десять фракций удаляют. 12 следующих собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Таким обра- 10 зом получают 7 г продукта. Этот продукт растворяют в 140 см этанола. 1.

/ э полученному раствору добавляют,3,1 см спиртового раствора 2 N соляной кислоты и перемешивают при температуре 15 около 20 С 15 мин. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 50 см (в сумме) зтанола и три раза 75 см з(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном 20 давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 6 г хлоргидрата 3-фенил-5(3-пиридил) — 1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиа- 25 зол-7-карбоксамида в форме желтых о кристаллов, плавящихся при 250 С.

Смесь (20-80) 6-циано- и 7-цианоЗ-фенил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)тиазола может быть приготовле- 30 на следующим образом.

Суспензию 45,2 г N-никотиноил"2фенилтиазолидин-4-карбоновой кислоты в смеси 115 см э 2-хлоракрилонитрила и 180 см уксусного ангидрида нагре- 35 вают при температуре около 90 С 3 ч и полученный раствор перемешивают при температуре около 20 С 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температу- 40 ре около 60 С, остаток извлекают при температуре около 4 С смесью 300 см о з з дистиллированной воды и 400 см водного раствора 10 N едкого натра и

500 см этилацетата. Органическую фа- 45

Э эу отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют три раза 1500 см (в

3 сумме) этилацетата и четыре раза

2000 см метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, промывают че- 50 тыре 1000 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 r растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном 55 давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Таким образом получают

33,8 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке 6 см диа12 метром, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм). Промывают смесью циклогексана и этилацетата (50-50 об.) под давлением 0,5 атм, собирая фракции из 1000 см . Первые

17 фракций удаляют, 14 следующих фракций собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

60 С. Получают 11,3 r смеси 6-цианои 7-циано-3 фенил-5-(3-пиридил)-1Н

ЗН-пирроло(1,2-а)тиазола в отношении

20-80 (согласно спектрам ЯМР) в виде коричневого масла.

R = 0,35 и 0,4; хроматографируют на тонком слое силикагеля; растворитель: циклогексан — этилацетат (5050 об.).

N-Никотиноил 2 — фенил-тиазолидин4-карбоновая кислота может быть приготовлена следующим образом.

К раствору 94,2 г 2-фенил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты и 100 г триэтиламина в 1120 см хлороформа прибавляют 20 мин при 32-54 С 88,1 r хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор нагревают при температуре около 63 С в течение 5 ч, затем перемешивают при температуре около 20 С 16 ч. Продукт кристаллизуют.

Суспензию охлаждают при температуре около 4 С 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 300 см (в сумме) хлороформа и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом, получают

145 r сырого продукта, плавящегося при 150 С. Этот продукт переводят в суспензию с 750 см дистиллированной з воды. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза

750 см дистиллированной воды в сумме и сушат на воздухе. Получают

90,9 г продукта, плавящегося при

182 С. 15 r этого продукта растворяют в 200 см кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждается при температуре около 4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 50 см з этанола, три раза 75 см з(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и о температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким

828)9 14 сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 5 6 r 3-метил-5-(3пиридил) — 1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазол7-карбоксамид в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 170 С.

Смесь(50-50) 6-циано- и 7 †циано10 .З-метил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)тиазола может быть получена следующим образом.

Суспензию 36,3 г N-никотиноил-2метилтиазолидин-4-карбоновой кислоты

13 12 образом получают 11,4 r N-никотиноил2-фенил-тиазолидин-4-карбоновую кислоту в форме белых кристаллов, плавящихся при 186 С.

Пример 6. Суспензию 20,4 едкого кали в пудре и 17,6 r смеси (в пропорции 50-50) 6-циано- и 7-цианоЗ-метил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН, пирроло(1,2-с)тиазола в 200 см трет-бутилового спирта нагревают с дефлегматором 1 ч 20 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

50 С. К остатку добавляют смесь 200см дистиллированной воды и 100 см метиленхлорида. Органическую фазу отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют четыре раза 400 см (в сумме) метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, промывают пять раз 750 смЗ(в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. (20 мм рт.ст ° ) и температуре около

50 С. Таким образом получают 19 r продукта. Этот продукт растворяют в

50 см з метиленхлорида. Появляются кристаллы, их отделяют фильтрованием, промывают три раза 15 смЗ(в сумме) метиленхлорида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) в присутствии гранулированного. едкого кали.

Получают 6,1 г продукта, плавящегося о при 170 С. Фильтрат хроматографируют на колонке 6 см диаметром, содержащей 480 r двуокиси кремния (0,040,063 мм) . Промывают смесью этилацетата и метанола под давлением 0 5 атм, собирая фракции из 250 см . Первые

13 фракций — при промывании смесью этилацетата и метанола (97,5-2,5 об.) удаляют, три следующие фракции, поступающие после элюирования смесью этилацетата и метанола объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Таким образом получают 3,1 г продукта, который объединяют с 6,1 r ранее полученного и растворяют в 90 см З кипящего изопропанола. Полученный раствор фильтруют горячим.при добавлении 0,5 г растительной сажи. Фильтрат охлаждают при температуре около 4 С 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 6 смЗ(в сумме) изопропанола, охлажденного до температуры около 4 С, и три раза 30 смЭ(в

15 в смеси 115 см З 2-хлоракрилонитрила и 200 см уксусного ангидрида нагре3 вают при температуре около 90 С 3 ч.

Полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении

20 .(20 мм рт.ст.) и температуре около

70 С, и остаток извлекают 200 см дистиллированной воды. Полученную суспенэию доводят до рН около 10 добавлением 80 см з водного раствора 10 N едкого натра, реакционная смесь поддерживается при температуре около

20 С. В полученную суспензию добавляется 250 см хлорида метилена, суспензию перемешивают при температуре

30 около 20 С 16 ч. Органическую фазу отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют пять раз 500 см з(в сумме) метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, промывают пять

35 раз 500 см з(в сумме) дистиллированной воды и пять раз 400 смз(в сумме) водного раствора 2 N соляной кислоты.

Водную фазу отделяют декантацией, фильтруют при добавлении 0,5 г рас40 тительной сажи, доводят до рН около

10 добавлением водного раствора 10 N едкого натра и экстрагируют пять раз

500 см (в сумме) метилхлорида.Opraнические экстракты объединяют, сушат

45 над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 r растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Таким обра50 зом получают 19,3 r сырого продукта.

Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей

480 r двуокиси кремния (0,04

0,063 мм). Промывают смесью циклогек55 сана и. этилацетата (50-50 об.) при давлении 0,5 атм, собирая фракции по

200 см З. Первые восемь фракций удае ляют, восемь следующих фракций собирают, концентрируют досуха при пони1282819

15 женном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 50 С. Таким образом получают 17,6 r смеси 6-диано-6- и

7-циано-3-метил-5-(3-пиридил)-!Н,ЗНпирроло (l 2 — с)тиазола в форме желтого масла в отношении 50-50 (согласно спектру PMH).

К = 0,35 и 0,4; хроматографируют на тонком слое силикагеля; растворитель: циклогексан-этилацетат !О (50-50 об. ) .

N-Никотиноил-2-метилтиазолидин-4карбоновая кислота может быть приготовлена следующим образом.

К суспензии 44,1 r 2-метилтиазолидин-4-карбоновой кислоты и 61,8 г триэтиламина в 500 см хлороформа добавляют 25 мин при 20-47 С 53,4 г хлоргидрата никотиноилхлорида ° Полученную суспензию нагревают при тем- 20 пературе около 65 С 1 ч 45 мин, а затем полученный раствор перемешивают при температуре около 20 С 16 ч. Ра. створитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температу-. ре около 50 С и полученный остаток переводят в суспензию в 300 см ацето3 на. После 2 ч, перемешивая при температуре около 20 С, появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промы- 30 вают два раза 400 см (в сумме) ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около о

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Полученную твердую фазу 35 переводят в суспензию в 250 см дистиллированной воды, появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 450 см э (в сумме) дистиллированной воды и три раза 60 см (в сумме) 40 з ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около.

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают

36,5 r N-никотиноил-2-метилтиазоли-. 45 дин-4-карбоновой кислоты в форме кремовых кристаллов, плавящихся при

190 С, Пример 7. Нагревают в тече ние 13 ч при температуре около 80 С 50 суспенэию 5,2 r 3-(3-пиридил)-5,6, 7,8-тетрагидро-1-индолизинкарбонитрила и 7,7 r едкого кали в пудре в

120 см трет-бутилового спирта. Суспензию затем KoHIJeHTpHpylT IIpH пони- 55 женном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 60 С. Остаток извлекают 200 см з дистиллированной воды, полученную суспензию перемешивают при

16 температуре около 20 С 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтровани- . нием, промывают пять раз 250 см (в сумме) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 4,1 r сырого. продукта, плавящегося при 180 С.Этот продукт, смешанный с 1,1 г продукта, полученного тем же способом в другой операции, растворяют в 160 см кипяЪ щего ацетонитрила. В полученный мутный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим.

Фильтрат охлаждают при температуре около 4 С 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 75 см (в сумме) ацетонитриз ла и три раза 75 см (в сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и темпеа ратуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают

4 г 3-(3-пиридил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида в форме светло-бежевых кристаллов, плавящихся при 184 С.

3-(З-Пиридил)-5,6,7,8-тетрагидро1-индолизин-1-карбонитрил может быть приготовлен следующим образом.

Суспензию 14,7 г N-никотиноилпиперидил-2-карбоновой кислоты в смеси

50 см 2-хлоракрилонитрила и 65 см з

3 уксусного ангидрида нагревают при температуре около 90 С 4 ч. После

16 ч перемешивания при температуре около 20 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 75 см з(в сумме) уксусного ангидрида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. 10 г полученного таким образом продукта растворяют в 100 см дистиллированной воды. После добавления при температуре около 10 С 50 смз водного раствора 10 N едкого натра получают суспензию, которую перемешивают при температуре около 20 С в течение 1 ч, затем экстрагируют три раза 450 смЗ(в сумме) ацетата этила.

Органические экстракты объединяют, промьвают три раза 300 смз(в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 r растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и тем17 1282 пературе около 60 С. Таким образом получают 8,8 г продукта, который хроматографируют на колонке диаметром

6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм), промывая этилацетатом под давлением 0 5 атм и собирая фракции из 100 см . Первые

14 фракций удаляют, шесть следующих собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) 10 о и температуре около 60 С. Получают

5,2 г 3 †(З-пиридил)5,6,7,8-тетрагидро-индолизин-1-карбонитрил в форме кристаллов каштанового цвета, плавящихся при 112 С. 15

N-Никотиноилпиперидин-2-карбоновая кислота может быть приготовлена . следующим образом.

Раствор 34,1 г N-никотиноил-пиперидин-2-карбоксилата этила в смеси 20

130 см З водного раствора 2 N едкого натра и 325 см этанола перемешивают о при температуре около 20 С 16 ч.Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и тем- 25 пературе около 60 С. Полученный остаток растворяют в 250 см дистиллированной воды. В мутный полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют. Фильтрат, поддержива- 30 емый при температуре около 20 С, доводят до рН около 3 добавлением 80 смо водного раствора 4 N соляной кислоты.

Полученную суспензию перемешивают при температуре около 20 С 1 ч, поя- 35 вившиеся кристаллы отделяют, фильтро-. ванием, промывают четыре раза 200 смэ (в сумме) дистиллированной воды, три раза 150 см"з (в сумме) ацетона и один раз 50 см З (в сумме) диэтилового эфи- 40 ра, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Таким образом получают 14,8 r N-никотиноил-пиперидин- 45

2-Kag6oHoBoH кислоты в форме белых кристаллов, плавящихся при 194 Ñ.

N-Никотиноил-пиперидин-2 -карбоксилатэтил может быть приготовлен следующим образом. 50

К раствору 72,9 r 2-пиперидинкарбоксилатэтила в 1120 см э хлороформа добавляют сначала 182 г триэтиламина при 20 — 31 С, затем в течение 35 мин при 26 — 50 С и 160,2 r хлоргидрата 55 никотин хлорида. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 20 С 16 ч, а затем промывают пять раз 1500 смо(в сумме) дистиллирован819 18 ной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении

0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

60 С. Таким образом получают 174 г сырого продукта, который хроматографируют на колонке диаметром 8 см, содержащей 1740 r двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), промывая смесью циклогексана и этилацетата и собирая фракции по 1000 см . Первые пять фракз ций — при промывании смесью циклогексана и этилацетата (80-20 об.), пять следующих фракций — при промывании смесью циклогексана и этилацетата (70-30 об.), семь следующих фракций— при промывании смесью циклогексана и этилацетата (60-40 об.) и следующую фракцию — при промывании смесью циклогексана и этилацетата (50-50 об.) удаляют. Восемь следующих фракций—

4 при промывании смесью циклогексана и этилацетата (50-50 об.) и семь следующих фракций — при промывании чистым этилацетатом собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около

60 С. Таким образом получают 99,3 r

N-никотиноил-2-пиперидинкарбоксилатэтила в форме оранжевого масла.

R = 0,46; хроматографируется на тонком слое силикагеля; элюент : ацетат этила.

Фармакологическая активность подтверждается следующими исследованиями .

Описание тестов.

Исследование в пробирке снижения агрегации тромбоцитов, вызванного коллагеном.

Агрегация тромбоцитов плазмы, богатой тромбоцитами, у кролика, вызванная суспензией коллагена при 37 С, при перемешивании, измеряется повышением светопропускания через смесь.

Свежая, содержащая цитрат, кровь кролика центрифугируется при 100 G

20 мин.при 15 С. Таким путем получают плазму, обогащенную тромбоцитами (ПОТ), которая содержит минимально

500000 тромбоцитов/мм о.

Вводят 0,2 см ПОТ в пробирку из полистирола, содержащую силиконовый мягкий железный стержень, и добавляют 0,025 смз буферного раствора трисНС1 0,05 молярного (рН=7,4). Пробирку сильно встряхивают и производят инкубирование 10 мин при 37 С. После

282819

Токсичность (мыши

Ш 5,(мг/кг),вве50 дейие через рот

Агрегация от коллаге-. на (кролиCYso мг/л

Токсичность (мыши) DL

5О (мг/кг), введение через рот

Агре гация Пример от коллагена (кролика) С 150 (мг/л) При мер

300-900

100-300

300-900

0,5

1 300. — 900

2 300 — 900

10 т900

0,7

4 300 — 900

4,5

CN мулы Сщщ

ВНИИПИ Заказ 7292/60 Тираж 371. Подписное ч

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

19 1 этого предварительного инкубирования добавляют 0,025 смз суспензии коллагена при 25 г/мл. Пропускание света

ПОТ измеряется в агрегаметре 10 мин.

Вычисляют разность hTN между пропус-. канием света плазмой перед началом агрегации и пропусканием света плазмой, которое наблюдается эа время максимума светопропускания кривой агрегации.

Для исследования ингибирующей активности продукта в отношении агрегации тромбоцитов, вызванного коллагеном, заменяют 0,025 см буферного з раствора трис-HCE 0,05-молярного (рН = 7,4) на 0,025 см исследуемого продукта, растворенного в том же буферном растворе. После 10 мин предварительного инкубирования при 37 С добавляют суспензию коллагена.

Формула изобретения

Способ получения ортоконденсированных производных пиррола общей форгде А — группа -СН вЂ” или атом серы;

R — водород или низший алкил или фенил, и = 0 или Е;

Р=Оили

Для каждой концентрации с исследуемого продукта вычисляют разность дТс (светопропускание перед началом агрегации минус светопропускание за время t). Вычерчивают кривую, дающую

Юс в зависимости от с, выраженную в м/л реакционной среды. В точке кривой дТс=й(с), ордината которой равна

ATM — абсцисса соответствует с=С1 „, которая представляет концентрацию продукта, вызывающую ингибирование на 50Х агрегации, вызванной коллагеном.

Изучение токсичности.

Определяют дозу продукта (DL ), которая при введении мышам через рот вызывает смерть 50Х. среди них.

Результаты биологических испыта20 ний приведены в таблице.

1 отличающийся тем, что нитрил общей формулы II

ЧЧ

45 . (СНА 1 (СН- СН1Р где А, R, n и р имеют указанные значения, подвергают щелочному гидролизу в трет-бутаноле при температуре кипения реакционной смеси.