Способ получения гетероциклических амидов

 

Способ получения гетероциклических амидов общей формулы 4; -О где А - метиленовая группа; п О или ; Р - 0; 1 R или А - п « Р RI или п р RI или R,- R, R ,- R3 - атом серы; I; 0; R. R, водород . водород. 0; О или 1; RJ - водород, водород; гидроксил или ,-алкнл, замещенный на морфолинил, имидазолил. 4-метилпиперазинш1, диэтиламиноили оксиэтиламиногруппу, или R и RJ вместе с атомом азота - морфолинил или пиперазинил, замещенный в положении 4 на метил, бензил, оксиэтил или 1-пирролидинилкарбонилметил; Rj - водород, мetил или фенил, или их солей, отличающийс я тем, что кислоту общей формулы С(Х)Н N А п Л N 3 (снгЪ где А, п, р, RJ имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с хлористым тионилом и образуюпшйся хлорангидрид кислоты общей формулы с где А, п, р, RJ имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с амином общей формулы HN: .Я1 R2 CM где R, и Rj имеют указанные значения, в среде хлористого метилена и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

союз coewcwx

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПАТЕНТЪГ

СФ0

+C1

> A..м (cH=cH) > с ня- 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3692010/23-04 (22) 12.01.84 (31) 8300454 (32) 13 ° 01.83 (33) FR (46) 15.08.86. Бил. 9 30 (71) Рбн-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж, Клод замес и Даниель Лаве (FR) (53) 547.759.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 431.

Benages J.À., A1bonico S.Ì. J.

Org. Chem., 1978, v. 43, р. 4273. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДОВ HJIH ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения гетероциклических амидов общей формулы

CCN "1

R A.. iсн=сн),-Q (сн, „ где А - метиленовая группа; и 0 или 1; р 0;

R, К R — водород, или А — атом серы; и 1; р-о, К, К К вЂ” водород, ипи п 0; р 0 или 1;

R, R — водород, или К, — водород;

R гидроксил или С С алкин, замещенный на морфолннил, ймидазолил, „Я0„„1251805 А 3 (д7 4 С 07 9 471/04, 495/0, )87+0$"

4 П.ЙМ

4-метилпиперазинил, диэтиламино- или оксиэтиламиногруппу, или R u R вместе с атомом аэота—

1 2 морфолинил нли пиперазинил, замещенный в положении 4 на метил, бенэил, оксиэтил или 1-пирролидинилкарбонилметил;

R — водород, метил или фенил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что кислоту общей формулы

COQH

Л я Л . (сн=сн),-Q

> (СН21п где А, и, р, R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлористым тионилом и образующийся хлорангидрид кислоты общей формулы где А, и, р, R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R, и К имеют указанные значения, в среде хлористого метилена и вьделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

f 12

Изобретение относится к способу получения новых химических соединен»»й, а именно гетероциклических амидов об»цей формулы

Этот продукт экстрагируют 200 см хлористого метилена. В полученный таким образом раствор 20 мин добавляют при 23-31 С раствор, содержащий

6,2 г N-(3-аминопропил)-морфолина з и 8,7 г триэтиламина в 70 см хлористого метилена. Полученный раствор перемешивают при 20"С в течение 16 ч.

Добавляют к раствору 250 см хлорисз того метилена и 250 см дистиллиро3 ванной воды. Органическую фазу отделяют, промывают 2 раза 500 смз(в сумме) дистиллированной воды, в которую добавляют 0,5 г растительной сажи, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С, Получают

1,6 r чистого масла, которое смешивают с 2,7 г продукта, ранее приготовленного таким же образом, и растворяют в 150 см кипящего 2-пропано з ла. В полученньп» раствор добавляют

0,5 r растительной сажи и фильтруют его горячим. Фильтрат охлаждают при ь

4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 30 см (в сумме) 2-пропанола, 3 раза 75 см з (в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 11,6 r продукта, плавящегося при 156 С. Затем его растворяют в 50 см кипящего этанола. з

Добавляют 0,5 r растительной сажи и фильтруют раствор горячим. Фильто рат охлаждают при 4 С в течение 1 ч.

Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см з (в сумме) этанола, затем — 3 раза

45 75 см (н сумме) оксида иэопропила з и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 10,5 г продукта, плавящео зо гося при 158 С. Затем его растворяз ют н 200 см кипящего ацетонитрила.

Полученный раствор фильтруют горячим, затем фильтрат охлаждают при

4 С в течение 15 мин. Появившиеся зз кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 45 см (н сумме) ацетонитрила и 3 раза 75 смз(в сумме) оксида изопропила и сушат при где А — метиленоная группа; п=Оипи l;

p=0;

R, = R = R» — водород или А — атом серы;

n = 1 э р= 0;

R„» К = R„— водород, илип=О; р=Оили I;

R — R водород, или К, =11;

К вЂ” гидроксил или С -C>-алкил, замешенный на морфолинил, имидазолил, 4-метилпипераэинил, диэтиламино- или оксиэтиламиногруппу, или К и К вместе с атомом азота морфолинил, или пиперазинил, замещенный в положении 4 на метил, бензил, оксиэтил или 1-пирролидинилкарбонилметил;

R „— водород, метил или фенил, или йх солей, которые проявляют биоло гическую активность и могут найти применение в медицине. . Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых химических соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Пример 1. Суспензию 8,8 r

5-(3-пиридил) — IН,ЗН-пирроло-(1,2-с)—

-тиазол-7-карбоновой кислоты в смез си 6,25 см хлористого тионила, 0,05 см диметилформамида и 100 см з

l,2-дихлорэтана нагревают с дифлегматором при перемешинании 2 ч 30 мин

Реакционную смесь охлаждают при о

20 С и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при о

60 С. Полученный осадок переводят н з суспензию в 150 см циклогексана, а растворитель ныпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С

Операцию повторяют 2 раза. Получают

10 г хлоргидрата 7-хлорформил-5-(35 I 805 2

-пиридил) — I Н, 3Н-пирроло 11, 2-с)-тнаэола н форме кремовых кристаллов, плавящихся при 220 С.

1805 4 изопропила, затем — 3 раза 90 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат прп пониженном давлении (20 мм рт. ст. ) при 100 С в присутствии гранулирован— ного едкого кали.

Получают 15,5 г 5-(3-пиридил)-IH, ЗН-пирроло-(1,2-c) -тиазол-7-карбоновой кислоты в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 266 "С.

5-(З-Пиридип)-1Н,ЗН-пирроло— (1,2-с)-тиазол-7-карбонитрил может быть приготовлен следующим образом.

Суспензию 403 r N†- никотинилтиачолидинкарбоновой кислоты в смеси с

1250 см 2-хлоракрилонитрила и

1750 см уксусного ангидрида нагрео вают при 90 С 2 ч 40 мин. В течение этого периода наблюдают переход: через 30 мин образуется прозрачная гомогенная фаза, а 10 мин спустя образуется осадок. После охлаждения при

4 С в течение 16 ч появившиеся крисо таллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 200 см (в сумме) уксусного ангидрида, 3 раза 300 см (в сумме) ацетона и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при о

20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Полученный продукт переводят в суспензию в 2400 см водного з раствора 2N едкого натра. После перео мешивания при 20 С в течение 1 ч

30 мин появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 раз в 1250 см (в сумме) дистиллированной воды, 3 раза в 1200 см (в сумме) этанола, 3 раза в 900 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм о рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 159,7 г 5-(3-пиридил)— IН,ЗН-пирроло-(I,2-с)-тиазол-7-карбонитрил в форме кристаллов кремового цвета, плавящихся при 170 "С.

N-Никотинилтиаэолидин-4-карбоновую кисготу можно получить следующим образом.

Смесь 18, 7 г 5- (3-пиридил )- I Н, ЗНпирроло- 11, 2-c1 — тиазол-7-карбонитрила, 16, 3 r гранулированного едкого

15 кали и 160 см этиленгликоля нагревают при перемешивании при 155 С в течение 2 ч. После 16 ч перемешивао ния при 20 С растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 мм рт.ст.) прн 100 С. Остаток растворяют в 100 см дистиллированной воды

3 и полученный раствор доводят до рН 5 прибавлением водного раствора 211 соляной кислоты. Появившиеся кристал25 лы отделяют фильтрованием, промывают

3 раза 150 см (в сумме) ацетона и высушивают при пониженном давлении ,(20 мм рт.ст.) при 20"С в присутстии гранулированного едкого кали. По- ЗО учают 17,7 г чистого продукта, плаящегося при 264 С. Этот продукт сме,ивают с 1,3 г продукта, ранее приготовленного таким же образом, и растворяют в смеси 650 см 1-бута3 кола и 150 см диметилформамида, предварительно нагретого при 115 С. Добавляют в полученный раствор 0,5 г растительной сажи и фильтруют его горячим. Фильтрат охлаждается при 4 C 4О в течение 16 ч. Пбявившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

2 раза 50 см (в сумме) диметилформз амида, 3 раза 150 см (в сумме) этанола, 3 раза 150 см (в сумме) оксида 45 з изопропила, затем — 3 раза в 150 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)

О ,при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 16,1 r продукта, плавящегося при 266 С. Этот продукт переводят в суспензию в 250 смь дистиллированной воды, а затем ее перемешивают при 20 С в течение 2 ч.

Кристаллы отделяют фильтрованием

"I

1 промывают 150 см (в сумме) дистиллированной воды, 3 раза 90 см (в сумме) этанола, 3 раза 90 см оксида

3 125 пониженном давлении (20 мм рт.ст.) с при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 9 г N-(3-морфолинопропил)-5-(3-пиридил)-IН,ЗН-пирроло— ll 2-с 1-тиазол-7-карбоксамида в форме кремовых кристаллов, плавящихся при )58 С.

5-(3-Пиридил)-IН,ЗН-пирроловЂ(1,2-с)-тиаэол-7-карбоновая кислота может быть приготовлена следующим образом.

В раствор 400 г 4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 613 r триэтиламина в 4500 см хлороформа добавляют

1 ч при 30-52 С 534 г хлоргидрата хлорида никотинила. Полученный раствор нагревают при 64 С н течение о

4 ч. После перемешивания при 20 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

3 раза 1500 см (в сумме) хлорофор-, 1251805

35 ма, затем — 3 раза 1500 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого капи.

Получают 403 г N-никотинил-4-тиазолидинкарбононой кислоты в форме белых кристаллов, плавящихся при

190 С. !0

Пример 2. К суспензии

12,5 г хлоргидрата 7-хлорформил-5†(З-пиридил)-IH,ЭН-пирроло-(1,2-с1 тиаэола в 250 см хлорида метилена э добавляют 20 мин при 22-30 С раствор э

I 3,2 г N — метилпиперазина в 120 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение

l6 ч и добавляют в него 250 см хлорида метилена и 150 см дистиллиро- 20 ванной воды. Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 2 раза

300 см (в сумме) дистиллированнЬй ноды, сушат над безводным сульфатом магния, затем добавляют 0 5 г расти- 25 тельной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)при 60 С. Полученную массу экстрагируют 150 см оксида иэопропила при перемешивании н течение I ч при 20 С. При этой же температуре 24 ч спустя появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см5 (в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20"С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 10,8 г чистого продукта, планящегося при 90"С. Этот про1 дукт растворяют в 250 см кипящего четыреххлористого углерода. В полученный раствор добавляют 0 5 г растительной сажи и фильтруют раствор горячим, фильтрат охлаждают при 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

3 раза 30 смэ (в сумме) четыреххлористым углеродом, затем 4 раза

100 см (в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном давлении о 50 ("0 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 5,8 r продукта, плавящегося при 104 С. 5,4 г этого продукта растворяют в 12 см кипящего ацетонитриэ

55 ла. Полученный раствор охлаждают при

4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 6 см (в сумме) ацетонитрила, 3 раза 30 см (н сумме) оксида иэопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 4 r 7-!(4-метил-1-пиперазинил)-карбонил J-5- 3-пиридип) †!Н, 3Н-пирроло- «1,2-с)-тиазола в форме кремовых кристаллов, плавящихся при

108 С.

Хлоргидрат 7-хлороформил-5-(3-пиридил) — IH-ЭП-пирроло — «1,2-с)-тиаэола получают как н примере I.

Приме р 3. В суспензию 12 г хлоргидрата 7-хлороформила-5-(3-пиридил) — l«1,3H-пирроло-(1,2-с)-тиазола в 200 см хлористого метилена добавляют 20 мин при 20 С раствор 13 9 r

2 — диэтиламиноэтиламина в 50 смз хлористого метилена. Полученный раствор перемешивают 16 ч при 20 С. Продукт образует осадок. Тогда добавляют

250 см хлористого метилена и 100 см

3 э водного раствора 2N едкого натра; органическую фазу отделяют декантацией и промывают 100 см водного растэ вора 2N едкого натра, затем — 3 раза

600 смэ (н сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают

12 r чистого продукта. Затем этот продукт растворяют в 60 см кипящез

ro ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,5 r растительной сажи и фильтруют раствор горячим.

Фильтрат охлаждают при 4 С н течение

2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза

20 см (в сумме) ацетонитрила, охэ о лажденного при 4 С, затем — 3 раза э

150 см (в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст. ) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 6,4 г N-(2-диэтиламиноэтил)-5-(Э-пиридип)-IH,ЭН-пирроло— «1,2-с)-тиазол-7-карбоксамида в форме светло-бежевых кристаллов, плавящихся при 106 С.

Хлоргидрат 7-хлорформил-5-(3-пиридил) — 1Н,Э«1-пирроло- «1,2-с 1-тиазола приготавливают как н примере 1.

Пример 4. К суспенэии !

5,7 г хлоргидрата 7-хлороформил-5-(Э-пиридил)-IН,ÇH-пирроло- !1,2-с) 1251805 тиаэола и 10,9 r хлоргидрата гидроксиламина в 390 см З метиленхлорида добавляют 20 мин при 16-27 С 26,5 r триэтиламина. Полувоенный раствор пе5 ремешивают 16 ч при 20 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрОванием, промывают 3 раза 150 см (в сумме). метиленхлорида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии безводного едкого кали. Появившиеся кристаллы переводят в суспенэию при перемешивании в

250 см дистиллированной воды при

20"С в течение 70 мин. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 150 см (в сумме) дистиллированз ной воды, 3 раза 150 см ацетона, 3 раза 150 смз (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии безводного едкого кали в гранулах. Получают 11,6 r чистого о продукта, плавящегося при 195 С.

Этот продукт смешивают с 2 г продук- 25 та, полученного в предыдущем синтезе, и растворяют в 500 смз кипящего

I-бутанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют; фильтрат охлаждают при

4 С в течение 1 ч. Появившиеся крисФ таллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 50 см (в сумме) бутаз иола-l, 3 раза 150 см (в сумме) этанола, затем — 3 раза 150 см (в

1 сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20"С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 8,4 r 5-(3-пиридил)-IН, 40

ЗН-пирроло- 1.1, 2-с) -тиазол-7-карбогидроксамовой кислоты в форме кристаллов цвета охры, плавящихся при

210 С.

Хлоргидрат 7-хлороформил-5-(3-пи- 45 ридил)-IН,ЗН-пирроло-(1,2-с)-тиаэола приготавливается как в примере 1.

Пример 5. К суспенэии 12 г хлоргидрата 7-хлороформил-5-(3-пиридил) — IН,ЗН-пирроло-(1,2- C)-тиазола в 200 см метиленхлорида добавляют

15 мин при 24-33 С раствор 10,45 r морфолина в 50 см хлорида метилена.

Полученный раствор перемешивают при

20 С в течение 16 ч, затем разбавляют 250 см хлорида метилена, промыва3 ют 2 раз а 400 см (в сумме) дистиллированной воды, 1 раз 200 см водного з раствора 2N едкого натра, затем—

2 раза 400 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0 5 г растительной сажи и кон— центрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают

l2,7 г чистого продукта, который растворяют в 125 см кипящего ацетонит3 рила. В полученный раствор добавляют

0 5 r растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см (в сумме) ацетонитрила, а. з охлажденного до 4 С, и 3 раза 75 см (в сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 7,5 г 7-морфолинокарбонил-5-(3-пиридил)-IF1,3Í-пирроло— (1,2- с1-тиазола в форме бежевых кристаллов, плавящихся при 150 С.

Хлоргидрат 7-хлорформил-5-(3-пиридил) — IН,ЗН-пирроло- (I 2-с)-тиазола приготавливается как в примере I.

Пример 6. К раствору 26,1 r безводного пипераэина в 500 см метиз ленхлорида добавляют 25 мин при 2432 С раствор 30 r хлоргидрата 7-хлороформил-5-(3-пиридил)-IН,ЗН-пирроло-11,2-сj-тиаэола и 20,2 r триэтил3 амина в 500 см метиленхлорида. Полученную суспенэию перемешивают при

200С в течение 16 ч, затем разбавляют 600 см метиленхлорида и промывают 2 раза 600 см (в сумме) водного раствора 2N едкого натра. Органическую фазу декантируют, промывают 3 раза 1550 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, при добавлении 1 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 25,4 г продукта, который растворяют в 160 см кипящего 1-бутаноз ла. В полученный раствор добавляют

0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 70 С.

Получают 21 г продукта, который хроматографируют на колонке диаметром

1251805

3,8 см, содержащей 210 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм). Промывают смесью метиленхлорида и метанола, собирая фракции из 300 см . Первые 7 фракций удаляют при |ромывании смесью метиленхлорида и метанола (955 об.), 3 следующих — при промывании смесью метиленхлорида и метанола (95-5 об.), 7 следующих — при промы- 10 вании смесью метиленхлорида и метанола (90-10 об.) и 8 следующих при промывании смесью метиленхлорида и метанола (85-15 об.) собирают и концентрируют досуха при пониженном дав- 1 лении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 12,2 r продукта, который переводят в суспензию в 50 см дистилэ лированной воды, а полученную суспенэию перемешивают при добавлении 20

100 см 5И едкого патра и экстрагируют 3 раза 750 см (в сумме) метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, промывают 2 раза 200 см з (в сумме) дистиллированной воды, су- 25 шат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 r растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают

11 r продукта, который извлекают

30 см кипящего метанола. Полученную суспензию фильтруют горячей в присутствии 0,5 r растительной сажи, а о фнльтрат охлаждают при 4 С в течение

3 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза

I0 см (в сумме) метанола, охлажден3 о ного до 4 С, и 3 раза 75 см диэтилоного эфира (в сумме), затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 5,9 г продукта, плавящегося при 252 С. Маточные растворы концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 2,8 г проз дукта, который извлекается 25 см этанола. Полученную суспензию нагревают до кипения в течение 5 мин, заC 50 тем охлаждают до 20 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают 2 раза (в сумме)

I0 см - >танола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 0,3 r продукта, плавящегося при 262 С. фильтрат Bb1 ливают в 28 см " сниртовогo раствора

0,64N хлористого водорода. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см (в сумз ме) этанола и 3 раза 75 см (в сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 2,5 r продукта, плавящего при 260 С. Этот продукт, смешанный с 0,3 г и 5,9 г продукта, полученного ранее, переводят в суспенэию в 600 см спиртового

3 раствора 5,35 N хлористого водорода.

После 35 мин перемешивания при 20 С наблюдают растворение, через 10 мин после которого происходит кристаллиэация. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см (в сумз ме) этанола и 3 раза 75 см (в сумме) диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 6,7 г 7-(1-пиперазинилкарбонил)-5-(3-пиридил)-1Н.ЗН-пирроло- (1,2-с) — тиазола в виде трихлоргидрата моногидрата в форме бледно-жело тых кристаллов, плавящихся при 242 С.

5-(З-Пиридил)-IH,ÇH-пирроло- (1,2— Cl-тиазол-7-карбоновая кислота приготавливается как в примере 1.

Пример 7. К суспензии 7,8 г хлоргидрата 7-хлорформил-5-(3-йиридил) — IH,ЗН-пирроло-(1,2-с1-тиаэола в 130 см хлорида метилена добавляют

20 мин при 21-31 С раствор 3,7 r

1 †(2-аминоэтил)-4-метилпиперазина и

5,3 r триэтиламина в 45 см метилен3 хлорида. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем

3 разбавляют 200 см хлорида метилена, промывают 4 раза 800 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 r растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при

60 С. Получают 6,3 г продукта, который растворяют в 150 см дистиллиз рованной воды. Полученный раствор и предыдущие промывные воды объединяют и подщелачивают добавлением 250 см водного раствора М едкого натра. Полученную суспензию экстрагируют 3 ра. за 750 см (в сумме) метиленхлорида.

Органические экстракты объединяют, 1251805

12 промынают 3 раза 750 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 r растительной сажи и концентрируют досуха при fIo ниженном давлении (20 мм рт.ст.) при о

60 С ° Получают 7,6 г чистого продукта, который растворяют в 150 см этанола и добавляют в него 15 мин о 3 при 20 С 65 см спиртового растнора

1,26N хлористого водорода. В полученз ную суспензию добавляют 25 см этанола, затем перемешивают при 20 С 2 ч.

Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см (н сумме)

3 этанола и 4 раза 100 см (н сумме) з диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) о при 20 С в присутс тнии гранулирон анного едкого кали.

Получают 7,4 r N-(2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил) — 5-(3-пиридил) — IН, ЗН-пирроло-(1,2-с1-7-тиазолкарбоксамида в ниде трихлоргидрата н форме 25 бледно-желтых кристаллов, плавящихся при 260 С.

Хлоргидрат 7-хлороформил-5-(3-пиридил)-IН,ЗН-пирроло- 11,2-с)-тиазол приготавливается как в примере 1.

Приме р 8. Краствору 5,3 г

2-оксиэтилпиперазина и 8,1 r триэтилз амина в 250 см метиленхлорида добавляют 35 мин при 23-30 С 12 г хлоргид-З5 рата 7-хлороформил-5-(3-пиридил)-1Н

У

ЗН-пирроло- t1,2- C)-тиазола. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем разбавляют 200 см мет ен ор,ц,а и проают 4 раза 40

800 см (н сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении

0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают

14 r чистого продукта, который растворяют в 130 см кипящего этанола. К

3 полученному раствору добавляют 0,5 r растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промынают 2 раз за 50 см (н сумме) этанола и 4 раза

Э

100 см (B сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 8, 3 r 4- (2-оксиэтил)- I—

-пиперазинил -7-карбонил-5-(3-пиридил)-IH,ЗН-пирроло-11,2- (1-тиазола в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 140"С.

Хлоргидрат 7-хлороформил-5-(3-пиридил) — IН,ÇH-пирроло-11,2-Il-тиазола приготавливается как н примере

Пример 9„ К суспензии хлоргидрата 7-хлорформил-5-(3-пиридил)—

-IН,ЗН-пирроло- (1,2- Г1-тиаэола в

300 см метиленхлорида добавляют

30 мин при 24-31 С раствор 30,6 г

1-бензилпиперазина в 150 см метиленз хлорида. Полученный раствор перемешио вают при 20 С в течение 16 ч, затем разбавляют 300 см метиленхлорида, з промывают 3 раза 750 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над б зводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0 5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пони— женцом давлении (20 мм рт.ст.) при о

60 С. Получают 22,7 r продукта в чистом ниде. Этот продукт растворяют в 100 см -з кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при 4 С в

6 течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием промывают э

Ф

2 раза 50 см (в сумме) ацетонитрила, охлажденного при 4 С, 3 раза

75 см (в сумме) диэтилового эфира, затем сушат при пониженном данлении ! (20 мм рт. ст.) при 20 С в присутстЬ нии гранулированного едкого кали.

Получают 13 г 7- ((4-бензил-1-пипераэинил)-карбонил -5-(3-пиридил)— IН,ÇH †ïèððîëî †2- C)-тиаэола в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 140 С.

Хлоргидрат 7-хлороформил-5-(3-пиридил) — IН,ÇH-пирроло †(I,2-С1-тиазола приготавливается как н примере 1.

Пример 10. К суспензии 15 r хлоргидрата 7-хлороформил-5-(3-пиридил)-IН,ЗН-пирроло-(! 2- CJ-тиаэола э

1 в 250 см метиленхлорида добавляют

30 мин при 24-32 С раствор 10,2 г

1 — ((1-пирролидинил) -карбонилметил)— пиперазина и IO,I r триэтиламина в

100 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем разбавляют 300 см хлорида метилена, промывают 3 раза

900 см- (в сумме) дистиллированной ноды, сушат над безводным сульфатом

1251805 магния, фильтруют при добавлении

0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают

20,8. r чистого продукта, который извлекают 80 см ацетонитрила. Продукт

3 кристаллизуют. Полученную суспензию нагревают до кипения, затем к полученному раствору добавляют 0,5 r

l0 растительной сажи и фильтруют раствор о горячим. Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

2 раза 20 см (в сумме) ацетонитрила, 3 охлажденного до 4 С, 4 раза 200 см з (в сумме) диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20"С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 13,2 г 7- ((1-пирролидинил-4-карбонилметил-1-пиперазинил)-карбонил ) -5-(3-пиридил)-IН,ЗН-пирроло- 11,2-C)-тиазола в форме бежевых о кристаллов, плавящихся при 164 С.

Хлоргидрат 7-хлороформил-6-(3-пиридил) — IН,ЗН-пирроло- 11,2 †-тиаэола приготавливается как в примере 1.

Пример 11. К раствору 12,9 г гистамина в 360 см метиленхлорида з добавляют 15 мин при 18-27 С 17,5. г хлоргидрата 7-хлороформил-5-(3-пиридио)-IН,ЗН-пирроло-1.1,2-C )-тиазола.

Полученную суспензию перемешивают при

20 С в течение 16 ч, затем к ней добавляют смесь 360 см метиленхлорида и 300 см воды. Появившиеся кристалз лы отделяют фильтрованием, промывают

3 раза 30 см (в сумме) метиленхлорида, 3 раза 300 см (в сумме) дистиллированной воды, 3 раза 300 см (в

3 40 сумме) водного раствора 2 N едкого з натра и 3 раза 300 см дистиллированз ной воды и растворяют в 100 см водного раствора 2N соляной кислоты. К полученному раствору добавляют 0,5 г

45 растительной сажи и фильтруют. Фильтрат доводят до рН 10 добавлением водного раствора 108 едкого натра; появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 150 см (в

3 сумме) дистиллированной воды и 3 раза э

75 см (в сумме) ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при.20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 11,8 г чистого продукта, который растворяют в 250 см изопропанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильто рат охлаждают при 4 С в течение 16 ч.

Появившийся вязкий осадок отделяется фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 8,4 r продукта, плавящегося при

200 С. Этот продукт растворяют в

350 см кипящего этанола. К получен з ному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим.

Фильтрат охлаждают 16 ч при 20 С.

Появившиеся кристаллы отделяют фильтз рованием, промывают 3 раза 30 см (в сумме) этанола и 3 раза 75 см (в з сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) о при 20 С в присутствии едкого кали.

Получают 5,6 г й-(2-(4-имидаэолил)-этил)-5-(3-пиридио)-IH 3Í-пирроло— (1,2- Cj-тиазол-7-карбоксамида в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 226 С.

Хлоргидрат 7-хлороформил-5-(3-пиридил) — IÍ,ЗН-пирроло-(1,2-С1-тиaэол приготавливается как в примере I.

Таким же образом, но исходя иэ соответствующих кислот, получают следуняцие соединения.

Пример 12. 5-(3-Пиридил)— IH,3Н-пиррол-(1,2- С)-7-тиазолкарбоксамид с т.пл. 2 15 С.

П р и м.е р 13. 5-(3-Пиридил)-2,3-дигидро-lН-7-пирролизинкарбоксамид с т.пл. 210 С.

Пример 14. 6-(3-Пиридил)-3,4-дигидро-lН-пиррол-tl,2-С) -1,4тиазил-8-карбоксамид с т.пл. 192 С.

Пример 15. 5-(2-(3-Пиридил)-винил)-1Н,ЗН-пиррол- t1,2-C)-7тиазолкарбоксамид с т.пл. 242 С.

Пример )6. М-1(2-Оксиэтил)-2-аминоэтил)-5-(3-пиридил) — IН,ЗН-пиррол-(1,2-C)-7-тиаэолкарбоксамид с т.пл. 163 С.

Пример 17. 3-вменил-5-(3-пиридил)-IН,ЗН-пиррол-(I 2- Cl-7-тиаэолкарбоксамид, хлоргидрат которого имеет т.пл. 250 С.

Пример !8. 3-Метил-5-(3-пиридил) — IН,ЗН-пиррол- 1.1,2- Cl-7-тиаэолкарбоксамид с т.пл. 170 С.

Пример 19. 3-(3-Пиридил)-5,6,7,8-тетрагидро-l-индолизинкарбоксамид с т.пл. 184 С.

Фармакологические испытания (описание тестов).

1251805

l5

Лгрегация в коллагене (кролик)

С Г, мг/л

Токсичность

LD5î кг/кг п.о.

Пример

1 Нетокс.900

2 300-900

3 300-900

4 300-900

5 300-900

4,5

6 5

4,3

900

6,4

Нетокс.900

Нетокс. 900

IOO-3О0

4,6 900

ll 5

ll Нетокс. 900

12 300-900

13 300-900

14 >900

l5 300-900

16 Нетокс. 900

17 300-900

18 100-300

19 300-900

0,5

4,5

l0

0,7

ВНИИПИ Заказ 4429/60 Тираж 379 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная 4 а). Изучение in vitro ингибирования тромбоцитной агрегации, вызванной коллareном.

Агрегирование тромбоцитов богатой тромбоцитами плазмы кролика, вызванное суспензией коллагена при 37 С при перемешивании, измеряется по увеличению светопропускания через смесь.

Свежую и содержащую цитрат кровь lp кролика центрифугируют при 100 G

20 мин при 15 С. Таким образом, получают обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП), которая содержит минимально

500 000 тромбоцитов в мм !

Вводят 0,2 см ОТП в трубку из по3 листирола, содержащую силиконизированный стержень из мягкого железа, и добавляют 0,025 см буфера трис-НС! з

0,05 М (рН 7,4) . Содержимое трубки 20 интенсивно перемешивают и инкубируют

10 мин при 37 С. После этой предварительной инкубации добавляют 0,025 см суспензии коллагена концентрации

25 мг/л. Светопропускание ОТП измеря- 25 ется в агрегометре в течение 10 мин.

Рассчитывают разницу ЬТМ между пропусканием плазмы до начала агрегирования и пропусканием плазмы, которое наблюдают во время t максимума пропуг::ания кривой агрегирования.

Для изучения ингибирующей активности продукта по отношению к агрегированию тромбоцитов, вызванному коллагеном, 0,025 см буфера трис-НС1 з

0,05 М (рН 7,4) заменяют на 0,025 см з35 исследуемого продукта, растворенного в том же буфере. После предваритель1 ной инкубации в течение 10 мин при !

37 С добавляют суспенэию коллагена.

Для каждой концентрации с исследуемого продукта рассчитывают разницу ьТ с (пропускание до начала агрегирования минус пропускание во время

t). Вычерчивают кривую, дающую ЬТ С

45 в зависимости от (, выраженной в мг/л реакционной среды. Точке кривой Ь Т С f (C), ордината которой равна ATM/2, соответствует абсцисса

С С!, которая означает концентраSo

50 цию продукта, вызывающую ингибирование 507-ной агрегации, вызванной коллагеном.

Токсичность.

Определяют дозу продукта (ЛД ), которая после введения мышам перорально вызывает гибель 507 их.

Результаты биологических испытаний сведены в таблицу.