Способ получения фармацевтически приемлемых солей транс-4 @ -5 @ -пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- @ /и @ / пиразоло /3,4- @ / хинолина

 

Изобретение касается производных, полициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частности фармацевтических солей транс-4аК-5- -н.пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1 Н (или 2Н)-пиразЬло 3,4-g хшюлина (ИХ), которые обладают биологической активностью и могут.быть использованы в медицине. Длявыявлений активности среди соединений указанного класса были получены новые ПХ. Их синтез ведут из транс-ё1-5-н,пропил- -4, 4а, 5 ,.6,7 ,8-, 8а, 9-октагидро-1Н (или 2Н)-пиразоло 3,4-§ хинолина и 1,1 эквивалента В-(-)-5-винной кислоты в среде С -Сц-алканола при кипячении с последующим вьзделением ПХ в виде соли винной кислоты и ее фракционной кристаллизацией или при не- . обходимости ее обрабатьшают избытком основания и затем переводят в другую фармацевтически приемлемую соль. Испытания ПХ показывают, что они обладают лучшей rnnoTjeH3nBHoA активностью и меньшей токсичностью, чем известные - перголид или апомерфеит. 3 табл. а (О С ю со ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (И) 50 А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕ

Н llATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3628597/23-04 (22) 27.07.83 (31) 439238 (32) 03 ° 11.82 (33) US (46) 23.03.87. Бюл. Р 11 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (7?) Ричард Аллен Хан, Роберт Даниель Тайтус и Эдмунд Карл Корнфелд (US) (53) 547.831.8.07 (088.8) (56) Патент США У 4198415, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1980.

Патент США N - 4230861, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ТРАНС-4aR-5-н-ПРОПИЛ-4,4а,5,6,7,8,8а,9=ОКТАГИДР0-1Н (И 2Н) ПИРАЗОЛО (3,4- ) ХИНОЛИНА (57) Изобретение касается производных полициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частности (51)4 С 07 D 215/049 471/04% фармацевтических солей транс-4aR-5-н.пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(или 2Н) — пиразоло (3,4-g)хпнолина (ПХ), которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявлений активности среди соединений указанного класса были получены новые ПХ. Их синтез ведут из транс-d1-5-н.пропил-4,4а,5,6,7,8;8а,9-октагидро- 1Н (или 2Н)-пиразоло (3.,4-g) хинолина и

1,1 эквивалента D-(-)-S-винной кислоты в среде С< -С -алканола при кипячении с последующим выделением ПХ

O в виде соли винной кислоты и ее фракционной кристаллизацией или при не- . обходимости ее обрабатывают избытком основания и затем переводят в другую фармацевтически приемлемую соль. Испытания ПХ показывают, что они обладают лучшей гипотензивной активностью и меньшей токсичностью, чем известные — перголид или апомерфеит.

3 табл.

1 1299506 2

Изобретение относится к способу получения фармацевтически приемлемых солей транс-4аЕ-5-н-пропил-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло (3,4-8)хинолина — новых биологически 5 активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых производных пиразоло (3,4-gjхинолина, обладающих низкой токсичностью и более высокой гипотензивной активностью.

Пример. Один эквивалент транс-11-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н) пиразоло (3,4-gj хинолина растворяют в метаноле. К нему добавляют 1,1 эквивалента

D-(-)-S-винной кислоты и полученный раствор кипятят в течение 10 мин.

После охлаждения до комнатной темпе- 20 ратуры образующийся кристаллический осадок выделяют фильтрованием. После пятикратной перекристаллизации полученного осадка из метанола (0,1 г соли винной кислоты на 1 мл метанола) получают кристаллический транс-4aR-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло(3,4-8 хинолина, D-(-)-S-тартрата с т.пл. 201-201 С; (ф.)р (Н О)= — 95,5 С, выход 10%.

Указанную соль растворяют в воде, а водный раствор делают сильно основным, добавляя 14 н.водной гидроокиси аммония. мелочные водные слои экстрагируют трижды равным объемом смеси 35 растворителей 3:1 хлороформ: изопро- . панол, Органические экстракты объединяют, объединенные экстракты промывают насьпценным водным хлористым. натрием, а затем сушат. 40

После выпаривания растворителя получают бесцветное твердое вещество, содержащее транс-4aR-5-н-пропил-4, 4а, 5, 6, 7, 8, 8а, 9-октагидро-1Н (и 2Н) пиразоло (3,4-8)хинолин: (<) 8 (СН, ОН) = 45 — -147,85 ; (ю ) ьз (СН ОН) =. 473,93

УФ Ъ „„с„, С Н ОН = 221; Я = 3,700;

ЯМР (CDClq) — (РпО): G 1,2 (1Н,м), 1,5 (2Н, k), 1,7 (4Н, с), 1,9 (1,Н,g), 2,3 (5H, м), 2,6 (4Н, м), 3,1 (2Н, k), 50

7, 3 (2Н, g).

Этот твердый продукт растворяют в метаноле и добавляют один эквивалент

0,2 н. водной соляной кислоты. Летучую составляющую удаляют выпариванием в вакууме, а оставшуюся соль (гидрохлорид) кристаллизуют из смеси метанол/эфир 1:10. Полученный таким образом транс-4aR-5-н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н) пиразоло (3,4-8 хинолингидрохлорид плавится около 280"С с разложением (о(), (Н О) = -120,6

Рассчитано, 7.: С 61,04; Н 5,67;

Cl 13, 86; N 16,43.

Найдено, 7: С 61,30; Н 5,51;

Сl 14, 14; N 16,62.

Неактивный транс-(+)- или транс-4а-S иэомер получают, осуществляя контактирование транс-dl-рацемата с некоторым избытком 06 (+)-К винной кислоты, Как показала рентгенограмма соли ,D-(-)-R-трет-бутилоксикарбонилфенилI глицина, абсолютная конфигурация неактивного транс- (+) стереоизомера является 4aS-конфигурацией. По методу исключения активный изомер-транс4aR- или 4a)8, или 4aR, 8aR или транс-(-)-изомер.

ОС вЂ (+)-Тартрат транс-(+)-4aS(-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-пропил-1Нпиразоло j3,4-8) хинолина) (+)-5 (R-Pr0) .

Это соединение получают точно так же, как описано выше, с использованием 1,1 эквивалентами-(+)-винной кислоты; т.пл. 200,5-201,5 С; (К) и (Н О) + 95,6

D-(-)-(трет-Бутилоксикарбонил)фенилглициновая соль транс-(+)-(4aS)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-пропил-1 Н-пир аз оло (3, 4-g) хин олина.

X — (+)-Тартрат соединения (+)-5 (R-РгО) растворяют в воде, а раствор делают сильно щелочным с помощью концентрированного раствора NH40Í.

Водную смесь экстрагируют смесью

СНСlg (изопропиловый спирт). Органические экстракты объединяют, промывают насьпценным водным раствором

NaCl и сушат над сульфатом натрия.

После выпаривания растворителя остается бесцветное твердое соединение.

Это твердое соединение растворяют в абсолютированном этаноле и прибавляют 1,1 эквивалента D-(-)-трет-бутилоксикарбонилфенилглицина. Раствор кипятят в течение 10 мин и оставляют стоять при комнатной температуре, Кристаллы собирают вакуумным фильтрованием и сушат в вакуумном эксикаторе, т.пл. 192- 194 С; (а) (Н О)+

+ 3,79

3 1299506

Соединение кристаллизуется в виде бесцветных пластинок и имеет пространственную группу Р2, где две моСоединение лекулы находятся в элементарной ячейке, имеющей размеры а-9, 557 0,002, Ь = 6,680 0,001, с = 20,795+0,003 А и 8 = 91,44 0,02 . Плотность, рассчитанная для С 6 H s N40< (M ° â.

470,6), равна 1, 18 г/смз . Интенсивности 1959 отдельных рефлексов 10 измеряли на четырехугловом дифрактометре с помощью медного излучения

К . С помощью рентгеноструктурного .анализа структуру определяют прямыми способами и уточняют по методу на- 15 именьших квадратов до значения

R = 0,054. Транс-4аБ

Таблица 1

Среднее артериальное давление, Х изменения

Доза, мкг/кг

1 -14,311,6

10 -25, 2+2, 1

100 -38,6+4,3

О, 1 -8,5 0,8

1 -5,.1 -О, 8

-5,0+0,3

100 -4,6+0,3

1000 -6,4+1,1

12 7ь2 2

Транс-dl 1

10 -22,44.0 7

100 -32, 012 1

1000 -52, 2+ 6, 9

Проведены биологические испытания производных пираэолохинолина, полученных предлагаемым способом.

Взрослых самцов спонтанного гипертензивных крыс (SHR) Taconic

Farms, Germantown, New Jork весом приблизительно 300 г анестезировали

25 пентабарбиталом натрия 60 мг/кг внутрибрюшинно. В трахею вводили канюлю и SHR респирировали комнатным, воздухом, Пульсации артериального давления крови измеряли из канюлированной сонной артерии с помощью трансдьсера Статама (Р23 1 D). Среднее артериальное давление рассчитывали как диастелическое кровяное давление плюс 1/3 пульсационного давления. Скорость сердечных сокращений контролировали кардиотахометром, который регулировался пульсом систолического давления. Раствор препарата

40 вводили внутривенно через катетер, расположенный в феморальной вене.

Давление артериальной крови и скорость сердечных сокращений записывали на многоканальном осциллографе (Бекман, модель R 511А). Для уравно-.

45 вешивания препарат оставляли 15 мин после операции.

В табл. 1 приведены результаты эксперимента с D-(-)-S тартратом транс-4aR-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н(и 1Н)-пираэоло 3,4-g хинолина плюс соответствующий энантиометр и родственный транс-dl-раце55 мат в виде гидрохлоридной соли (каждый из препаратов вводили внутривенно группам иэ четырех SHR в сериях уровней доз).

Транс-4aR 0,1 -7,7 1,6

Гипотензивным действием обладают лево/или транс-4aR стереоизомеры транс-dl-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло (3,4-g7 хинолина. Транс †-5-н-Пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н) пираэоло (3,4-р) хинолин блокирует выделение норэпинефрина из периферических симпатических нервнйх окончаний.

B эксперименте SHR покалывали, проводя стальной пруток через здравую орбиту и вниз по всей длине позвоночника. Пруток оставляли в положении во время длительности эксперимента. Немедленно после укалывания SHR вентилировали комнатным воздухом, поступающим из респиратора (Гарвард, модель 680, объем обмениваемого воздуха 1 мл/100 г веса тела,60 цикл/мин).

Укалывающи 1 пруток использовали для стимуляции полного симпатического выхода из позвоночника. Участки прут1299506 6 внутривенное введение экзогенного норэпинефрина продуцируют ожидаемую вазоконстрикторную реакцию у контрольных проколотых SHR что видно по возрастанию диастолического кровяного давления. Предварительная обработка других SHR транс-dl-рацематом снижала неврогенные вазоконстрикторные реакции в зависимости от дозы.

Такое снижение было селективным в том, что тестовый препарат не вызывал сопутствующего антагонизма сравнительных вазоконстрикторных реакций за счет введения экзогенного норэпинефрина. Таким образом, данные табл.1 и 2 указывают на то, что дозы транс-dl-рацемата (и по смыслу, транс-4aR иэомера, активного компонента рацемата), которые являются гипотензивнь|мн у интактных SHR, приводят к селективному ингибированию выделения норэпинефрина из периферических симпатических нервных окончаний. ка, которые располагались в цервикальном и сакральном участках позвоночника были изолированы. Симпатический выход стимулировали волновой пульсацией (50 В, длительность 1 Мс на 30 с) с частотами 0,25, 1,4 и

8 Гц, подаваемыми иэ стимулятора (Грасс, модель 844). Прокалывающий пруток служит стимулирующим электро:дом, а игла, введенная в правую !О hindlimb мускулатуру — другим электродом. Сокращения скелетной мускулатуры предотвращали введением d-тубокурарина (1 мг/кг, внутривенно). Изменения в диастолическом кровяном !5 давлении, вызываемые электрической стимуляцией симпатического выхода, контролировали из канюлированной сонной артерии. Тестовые препараты вводили внутривенно в двух уровнях доз 20 группам из четырех SHR.

В табл.2 показано, что электрости+ муляция симпатического выхода или

Таблица 2

Повышение. диастолического кровяного давления, мм.рт.ст., продуцируемое влектростимуляцией симпатических выходов

Вводимое соединение, доза транс-dl-Рацемат, мкг/кг, внутривенно:

0,25,Гц Гц

34 3 72 3

4 Гц

8 Гц

129+7

115 9

118 8

Нет

14 2 47 2

105% 8

100

89 12

26 4

1000

Повышение диастолического кровяного давления, мм рт.ст., продуцируемое экэогенным норепинефином

Нет

27+ 1 78+3 140 5

29+2 7441 128 5

7+1

100 .

30+2 80 1 140+ 4

10+1

1000

Транс-dl-Рацемат, мкг/кг, внутривенно: О, 01 мкг/кг О, 1 мкг/кг 1 мкг/кг 10 мкг/кг

Продолжение табл.3

2 Э

0,01

Норэпинефрин норадреналинбитартнит (коммерческая форма) 0,1

+27+ 1

+78i3

+140+ 5

Перголид (мезилат) +19

+62

100

Лерготрил (лиэилат) 100

1000 +18 транс-4aR хлор гидра т

0" 3 — 10

100

-5+3

-5<3

1000

Таблица 3

35 транс-dl-5-н-пропил-7 †метил меркаптометил-4,4а,5,6,7, 40 8,8а,9-октагид— ро — 1Н(и 2Н)пи— раэоло (3,4-g). хинолин

+17+1

100

+49+1

1000 транс-dl (Э-(-)-тартрат) +2+3

Полученные результаты показали, .что транс-4aR стереоиэомер не повы" шает скорость сердечных сокращений, 50 что свойственно норэпинефрину.

Из данных табл.2 и 3 видно, что транс-4aR-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло (3,4-8)хинолина и транс-dl-рацемат

55 не являются агонистамиЫ-рецептора и их гипотензивное действие не вызывается какими-либо действиями о4-рецептора, но связаны с их способностью блокировать выделение норэпинеф+2 4

100

1000

-4> 1 транс-4aR (Р-(-)-тартрат

-5+1

-4+ 1

100

-3+ 1

1000

7 12995

Недостаток альфаадреногенной рецелторной активности для транс-4aR-5-н-пропил-4, 4а, 5, 6, 7, 8, 8а, 9-ок тагидро-1Н (и 2Н)-пиразоло (3,4-gj хинолина иллюстрируется следующим экспериментом, в котором вазоконстрикторная активность (или ее отсутствие) может быть продемонстирована на проколотых SHR как повышение базовой линии кровяного давления, причем ва- 10 зоконстрикторная активность приводит к повышению кровяного давления.

Воздействие на кровяное давление как меру вазоконстрикторного эффекта транс-dl-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 15

9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло (3,4-g) хинолина и транс-4aR стереоизомера определяют, используя норэпинефрин в качестве контрольного вещества.

Включали также два других агониста 20 допамина, перголид и лерготрил плюс

7-метилмеркаптометильное производное транс-dl-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло (3,4-g) хинолина.

В табл.3 показано влияние на кровяное давление транс-dl-5-и-пропил:-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н) пиразоло (3,4-8)хинолина, транс-4aR стереоизомера и родственных соединений (для каждого препарата и для каждого уровня дозы использовали четырех SHR крыс).

Об

Н 1

Н С Н

Составитель В.Волкова

Техред I1.Сердюкова Корректор А.Тяско

Редактор И.Шулла

Заказ 905/63 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул. Проектная, 4

9 12995 рина из периферических симпатических окончаний, которые.иннервируют артериальные мускульные волокна.

Проведенные испытания показали, что проиввопние пипаволо(3,4-gj нинолина формулы I полученные в условиях предлагаемого способа, обладают более высокой гипотензивной активностью, чем известные соединения. При этом установлено, что они малотоксич-.10 ны. Введенные в дозе 400 мк на 1 кг они не приводят к гибели животных, oLD o 800 мг/т, в то время как для перголида и апоморфеита АР 200 мг/кг. !

Формула изобретения

Способ получения фармацевтически приемлемых солей транс-4aR-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н (и 2Н)пиразоло (3,4- )хинолина форму" лы I отличающийся тем,что транс-dl-5-н-пропил-4, 4а, 5, 6, 7, 8, 8а, 9-октагидро-1Н (и 2Н) пиразоло (3,4-g) хинолин вводят во взаимодействие с

1,1 эквивалентом D-(-)-S-винной кислоты в алканоле С1-С при капячении и целевой продукт выделяют в виде соли винной кислоты с последующей фракционной кристаллизацией и в случае необходимости последнюю обрабатывают избытком основания и полученный продукт переводят в другую фармацевтически приемлемую соль.