Способ получения производных 2,6-пиперидиндиона

 

Изобретение касается производных 2,6-пиперидона, в частности соединений общей формулы (I)t KMC-C(0)-NH-C(0)-CR,K -СН, где К - (CH)-N(R,)2 ; М - 2 (или 3 или 4)- пиперидил; R , - - алкил M:IH N(R,)j - морфолино-, пиперидино-группа, неили замещенная С,-С4 - алкилом; п 2 или 3; R,,; Rj - СН., или (R 4 Rj) - (CHj)-, которые могут -образовывать соли с минераль(ыми или органическими кислотами и ггроявляют антиаритмическое действие. Цельсоздание веществ указаннот о класса с новым видом активности. Их синтез ведут из пиридилацетонитрила и соответствующего эфирокетона при кипении с последующим восстановлением в присутствии Pd/C при комнатной температуре и дальнейщей обработкой хлористым алкиламином при комнатной температуре . Затем ведут циклизацию в кислой среде при 100-110 С с выделением целевых веществ. Последние не являются токсичными веществами и проявляют лучшее по длительности антиаритмическое действие, чем известные. 2 табл. ш О)

СВОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ЗЯСОВ3КИ

ТЕ КНФМХЯАИ

ЬМ ЬЛЫОТЕЩ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3786916/23-04 (62) 3661804 /23-04 (22) 06.09.84 (23) 05.11.83 (31) 8218706 (32) 08,11,82 (33) FR (46) 23,08,87, Бюл Н- 31 (71) Санофи (FR) (72) Клод Бернар (FR), Вернер Готрельс (ВЕ) и Патрик Готье (FR) (53) 547.822.3 (088.8) (56) Т, Am, Chem. Soc. 1957, 79, 728. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2 6-ПИПЕРИДИНДИОНА (57) Изобретение касается производных 2,6-пиперидона, в частности соединений общей формулы (I)t

KMC-C(0)-NH-C(0)-СК,К -СН, где К— (CH )„ N(R ), M - 2 (или 3 или 4)пиперидил; R, — С -С вЂ” a» »» t»

c5}) 4 С 07 D 401/04// А 61 К 31/445

N(R,), — морфолино-, пиперидино-группа, не- или замещенная С,-С вЂ” алки" лом; и:=2 или 3; R; К вЂ” СН, С Н. 7 5 или (R + К з) — (СЙ )1 —, которые могут образовывать соли с минеральными или органическими кислотами и проявляют антиаритмическое действие. Цель— создание веществ указанного класса с новым видом активности. Их синтез ведут из пиридилацетонитрила и соответствующего эфирокетона при кипении с последующим восстановлением в присутствии Pd/Ñ при комнатной темпера" туре и дальнейшей обработкой хлористым алкиламином при комнатной температуре. Затем ведут циклизацию в о кислой среде при 100-110 С с выделением целевых веществ. Последние не являются токсичными веществами и проявляют лучшее по длительности антиаритмическое действие, чем известные. табл.

13 )3238

?Г группу

НИИ КО) с минеслотами, ктинносн мели30

Зс) Изобретение относится к способу получения новых химических соединеffHH, а именно к производным 2,б-пи.?еридиндиона общей формулы

f) В .Н,)„- 1

H

3 О где R, — прямая или разветвленная группа, имеющая 2 — 5 атомов углерода;

Кс или -N — морфолино, пиперидино, R, незамещенные или замещеннь?е 1-4 метильными группами; п — 2 или 3;

R и R3 — СН,, С Н или R вместе — (СН,)„, причем пиперидындио?1 замещает пиридила во 2, 3 или 4 положе торые могут образовывать соли ральными или органическими ки обладаюп?ие антиаритмической а тью, и могут найти применение цинге .

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных 2,6-пиперидиндиона,, Обладающих неизвестной в ряду производнь?х 2)6— пиперидиндиояа антиаритмической активностью.

Пример 1. 3-(2-Пиизопропиламиноэтил)-5,5-диметил-3-(2-пиридил)— пиперидиндион-2,6 дигидрохлорид (SR

41298).

Первая стадия. «-Циано-2,2-циметил-4-(2-пирицил)-этилбутеноат.

В колбу, снабженную насадкой для отделения воды, вносят 12,8 г 2-пиридил-ацетонитрила, 22 г 2-формил-2-метил-этилпропионата, 500 мл бензола„

1 мл уксусной кислоты и 0,2 мл пиперидина, Нагревают с дефлегматором до тех пор, пока вода не перестанет ны- „-?1 деляться (приблизительно 69 ч), затем после охлаждения промывают органический раствор раствором бикарбоната Hà,— рия. Сушат раствор под сульфатом натрия, затем Выпарина?от растноритель досуха. По-?уче?1111,?й? продукт исполь",i?))ò в след ющеи с та??и 1 .

Вторая ста.п?я, 4-Пиано--2,?-диметил-4- (2-пири, ill. 1) - тилбут??ра т .

Растворяют по.-l"ченный В первой с Т IIT HH llpc)fl; ÊТ В ) 00 М l Зта но с113 13 до бавляют 15 г и?3л)?алия «а угле 5/. Гидрогенизируют Tlpl ??омна гной температуре и давлении 1 а гм. Ô«..?ьтруют катали?Затор ll !3hll!3pH 3?IÞÒ p,3стно1)итель досуха. Остаток перегоняют под вакуумом .

Т.кип./0,001 мм Hg 117-120 С, выход 20,8 г.

Третья стадия.,4-Циано-2,2-диметил-4-(2-диизопропиламиноэтил)-4-(2пиридил)-этипбутират.

Помещают в колбу н атмосфере азота

1,4 r гидрида натрия и 20 мл диметилформамида. Добавляют по каплям раствор 9,8 г соединения, полученного на второй стадии, в 20 мл диметилформамида с гидридом натрия,.

Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют раствор

7,2 г 1-хлор-2-диизопропиламиноэтана н 20 мл диметилформамида и перемешивают 2 ч при комнатной температуре.

Выпаривают растноритель досуха и добавляют к ост .Тк, -.)фир. Промывают раствор водой, эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают растноритель досуха. с

Полученный Ilp Gp óêò используют на четвертой стадии.

Четг>ертая стадия, SF. -"1298, Полученное на грет ей стадии соединение растноряк)т в 1 0 мл концентрированной серной к;?3с??оты (д=1,83) и реакционную смесь нагревают в течение с)

1 ч при 100-110 С. Выливают смесь на лед и подщелачивак т раствор добавлением водного раствора к:арбоната калия.

Экстр",ãHðóK)ò этилапетатом и сушат раствор над сульфатсм Ва.

Выпаринак)т растворитель досуха H хроматографируют сстаток на колонке с окисью алюминия, промывая сначала смесью этила цетат-пента н (50 — 50 об/c)1))) затем чистым этила цетатом. По);у-IB?0T

11, 7 г целевого продук-. а (основания) .

Дигидрохлориг (ЬЕ 41298) . Растворяют 10 г полу ?енного сснонания в

100 мл этанола H добавляют 5,8 г концентрированной соляной кислоты (с?

=1,18). Выпаривают досуха и добавляют эфс р. Полученный осадок атфильтровы«аю? и перекристаллизонывак)т из абсоЛЮТНОГО СПИрта, ПО??уЧа?СТ бЕСцНЕТНЫЕ кристаллы (7., 3 г), т.??л. 203-204 С.

13 13238

Пример ы 2-15. Аналогично примеру 1, но используя различные карбоксильные соединения на первой стадии и/или хлористые алкиламинопроизводные в третьей стадии, получают предлагаемые соединения в вице основания или соли.

Значения радикалов в предла гаемых

Ь соединениях и их температуры плавления приведены в табл. 1.

Т а блица 1

Пример Код SR

2 41338 2 -N (СН(СН ) Q 2 (CH ) Основание

2 -N (СН СН СН 1

СЖ

73-74 (гексан) 2 -СН СН

41612

41620 2 N е и

153- 154 (этилацетат) 2 -СН СН

163-164 (этилацетат) 2 -СН3 СН3

5 41639 2

6 41692 2 -И(СН(СН3) ) 124-126 (изопропанол) 2 -CHzCH3 СН СН Дигидрохлорид

1,5 НО

2 7 41 700 2 И (СН (СН 3 )г) Основание

-СН 3

3 -СН

3 СН3

8 41720 2 — Я 0 снь и

2 -СН3 -СН3

83-85 (гексан) 41 770 2 N (СН (СН )г) 2 -СН, -CHç

41811 2 -N (СН(СН3) (С Hq)) 65-67 (гексан) -СН

2 -СН

41821 2

136-137 (изопрониловый эфир) -СН

2 -СН

12 42138 4 -N (СН(СН ) ) 1 32-134 (изопропиловый эфир) -СН

2 -СН

51-53 (гексан) 2 -СН -СН

13 42150 3

Место замещения пиридина R) R1

Основание или соль

Точка плавления, С (растворитель кристаллизации) 86-87 (изопропиловый эФир) 94-95 (изопропиловый эфир) 119-120 (изопропиловый эфир) 1 3 132 ) 8 ... Ог(

42241

-С;Ц -. (;11

3 " э

145-146 (1! 3 () и Р О П H JI О !

T I,;T -3 (1>H,> ) 1 а б:(: па 2

SR 41298

>24

SR 41338

8 у Одного и > 24 13 1 C) P O! <) >1(T I 13 Crl iO 1 () д е ч н ыгм!. . э л е 1-. т р О ц а м и

SR 41612

> 74

SR 41620

»- у О "Оп> хп 3(т>1»!

SR 41639

1 ч (1,".!1! и

SR 41700 24 обоих животВ y K> т а х и к <1 р T i! 1(T

> ных

Я 4177!!

SR 4181 1 (пя Обо!!х

:3 Отl>ых

5 ч ч (1,"1(. 1 (8!с - >1720

SR 42151

50 вотногn„

Ан Гиаритыическое действие предлагаемых с o»J.,инений оценивают на животной модели с тжелудочковой аритмией. 20

Бродячих соблк под наркозом подвергают введению посредством pea.r«o— граднсй катетеризации металлического витка c(THpaли в коронарный слой, 00(-новрем»нно микроизлучатель — моду:(ятор частоты прикре(чляют на спине животного и соединякт с двумя около epУ животного обнлруживается прогрессивньтй тромбоз гередней межжелудочковОР лр-ер!3и сердца. Таким (>брлзом, во;ника»> локлпи(човлнный трансмуральный инфаркт миокарда, порождающ!чй анормальную, но повторяющуюся электрическую активность: желудоч(оБ этом состоянии через 16-24 ч после введения витка спирали вводят соединения р .ã оя, и телеметрическля система по TET()JT>:e r нлб)людлть в действигельности зл и !мене!чиеы лисарч!т— мии псдопытных собак.

РаСт(«т ГИГтО.ТИЧЕСКИХ Г»НУС ОППЛЛЬньгх H и) толо гическl(х комп((»к с ОВ пОГToянно с>беси«(чипа«гся электронными Tpo— цесса ->и. Таким образом, мс>жно определитE кл чееств- и;.пггельность действия препарата и нлб.(юдлть поведение жи11реп,((1ат с. читается лктивш,гм, ec !(i( оН уничтожа»т г:о крл !TI(й мере 6():С а!чорылль!чых комплексов и восстлнлвг!и— вает г инусс>и; л 11,!и,!!! рит. f.

ПО >(У ч с и ill l>. Р(з Ул ьта ть(Г HГ ((c) J(1 -3 A вл ни ем гчр«;LJI;. гл емь х сое (HTTe EITTT(, вн»де(HT>IE: н; Оэ» 50 м! /кг, прp;Tñ тлвлеш..

В Тf3 i)!!, 2 -СН вЂ” г:11. — "- 1 98-1 99

1 (o т.« ilл ((«òë T) -г 1

Код прела- (31I;C по,>1 чит»л! Нoñòü лейт рата жп(3»>- Гтвия пл же;Iу;(Очкo

1! Ых (3y!"> гахикагдшп, ч

Эт!! РЕ 3; П (Л Г,i ° ПОК:1 ЗЫ! ЛКП .:>то

ПР Г;1 . Я 1 Л (: « .> ()("П "" П 1>т т (> r 3 le fHC>! (ИЛГ !!ЬЧЧ«а !1-;.;Л - 1! i .,I (тт (т К !1,! (Е: > (! Пч(« .!

CO ЗНЛ ЧИТ«Т (т!!т>! iij):((О T«JH CÅCTHII!.Ñò!:Å действия у п»к )т.).>1.(х !, 3 ппх, кром» T О Г O O HH ;3 JIO1 C> >, l! (Пкт ) II(! (К:, I f i((J

НИ О;(ИН ПР>! 3!(Л К <тнi i" 1!(>(! II П(()ЬГ>1

f31 (Я fi l (11 I! I >l! i! .! ".i « i i (.. !ill! > i i i!(13 (ii(» (I 13

1333238 б

В дозах Оказав>1вяющих антиаритмичес- а ю щ и Й кое действие. единение общей формулы тем, что со э

О=CH-С-СООС2Н5

Способ получения производных 2,6пиперидиндиона общей формулы

В1

c1CHg)h 1

Составитель Г.Жукова

Техред Л.Сердюкова Корректор И.Муска

Редактор Л.Лангаэо

Заказ 3853/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

5 где R — прямая или разветвленная ал15

l кильная группа, имеющая 2

5 атомов углерода;

R, или -N — морфолино, пиперидино, RI

20 неэамещенные или замещенные 1-4 метильными группами;

n — 2 или 3;

R, R — метил, атил или R и Rэ вме2 сте (СП ), причем пиперидиндион замещает группу пиридила во 2, 3 или 4 положении, где R и R имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с пиридилацетонитрилом при температуре кипения реакционной массы, полученный проме- . жуточный продукт восстанавливают с помощью палладия на угле при комнатной температуре, восстановленный продукт затем вводят во взаимодействие с хлористым алкиламином общей формулы где и и R, имеют указанные значения, при комнатной температуре и полученный промежуточный продукт подвергают циклизации при 100-110 С в кислой о среде с выделением целевого продукта в свободном виде.