Способ получения производных пирролидина или их солей с неорганической кислотой
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям (I), в частности к способу получения новых производных пирролидина общей формулы: NCOOH-группЬй; В - простая или дво ная связь ; R,-фенил, пиридил, окси фенил, который может быть моноил дизамещен низшей алкильной или низшей алкоксигруппой, или одним атомом галогена, или амино-, дифенилметильная или R -NH-C(О)-группа в которой R - незамещенный или з мещенный низшим аякилом фенил; алкил-Cj-C, или их солей с не органической кислотой (НК), обладающих антиаритмическим действием при низкой токсичности. Цель соз дание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез со динения (I) или их солей с НК вед из 2,2,6,6-тетраметил-З,5-дибромпи перид-4-она формулы: ВгСН-С(О)- НС(Вг)-С(СН,)1ШС(СН,) или его бр мистоводородной соли и амина форму лы: NHR-j - A-R,, где А, R, и R - указанные вьшге, в присутствии кисл тосвязывающего агента с последующи выделением полученного карбоксамид В случае, когда В - двойная связь восстанавливают Н2 в присутствии P и выделяют целевой продукт в свобо ном виде или в виде соли с НК. Но соединения оказывают антиаритмиче СН,-В-С C(0)-NR -AR,1-C(CHJ, -NH-C(CH-X, ое действие при эффективной дозе г и э.г ЁД,2 0,6-1,21 мг/кг (внутривен; где А - валентная связь, прямой или разветвленный алкилен С,-С4, который может быть замещен ОН- или 0,6-1,21 мг/кг (внутривенн котоЪая в 10 раз ниже, чем для хин дина. Токсичность LDso П-53 мг/ 3 табл. NCOOH-группЬй; В - простая или двойная связь ; R,-фенил, пиридил, оксифенил, который может быть моноили дизамещен низшей алкильной или низшей алкоксигруппой, или одним атомом галогена, или амино-, дифенилметильная или R -NH-C(О)-группа, в которой R - незамещенный или замещенный низшим аякилом фенил; или алкил-Cj-C, или их солей с неорганической кислотой (НК), обладающих антиаритмическим действием при низкой токсичности. Цель создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез соединения (I) или их солей с НК ведут из 2,2,6,6-тетраметил-З,5-дибромпиперид-4-она формулы: ВгСН-С(О)- НС(Вг)-С(СН,)1ШС(СН,) или его бромистоводородной соли и амина формулы: NHR-j - A-R,, где А, R, и R - указанные вьшге, в присутствии кислотосвязывающего агента с последующим выделением полученного карбоксамида. В случае, когда В - двойная связь, восстанавливают Н2 в присутствии Pd и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли с НК. Новые соединения оказывают антиаритмичес ое действие при эффективной дозе ЁД,2 0,6-1,21 мг/кг (внутривен; 0,6-1,21 мг/кг (внутривенно;, котоЪая в 10 раз ниже, чем для хинидина. Токсичность LDso П-53 мг/кг. 3 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
РЕСПУБЛИК
„,80„„13332 (59 4 С 07 D 207/16, 207/22, А 61 К 31/40
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ прямой н С,-С4
ОН- или где А — валентная связь, или разветвленный алкиле который может быть замещен
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3800100/23-04 (86) РСТ/HU 84/00004 (20.01,84) (22) 20.09.84 (31) 178/83 (32) 20.01.83 .(33) HU (46) 23.08.87. Бюл. Ф 31 (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) Кальман Хидег, Ольга Х. Ханковски, Ласло Франк, Илона Боди и Йожеф Чак (HU) (53) 547.743. 1 .07(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1972, ч. с. 335.
Jolding, Joonnou, О Brien, Synthesis, 1975, 462. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ПИРРОЛИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям (?), в частности к способу получения новых производных пирролидина общей формулы:
СНа-В-С (C(0)-NR -АКД-C(CH ) -NH-С
NC00H-группой;  — простая или двойная связь ; R,-фенил, пиридил, окси" фенил, который может быть моно- или ди- замещен низшей алкильной или низшей алкоксигруппой, или одним атомом галогена, или амино-, дифенилметильная или К -NH-C(0)-группа, в которой К вЂ” незамещенный или замещенный низшим алкилом фенил; К -H или алкил-С,-С, или их солей с йеорганической кислотой (НК), обладающих антиаритмическим действием при низкой токсичности. Цель - создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез соединения (I) или их солей с НК ведут из 2,2,6,6-тетраметил-3,5-дибромпис=сссс-" HC(Hr)-C(CH ) NHC(CH ) или его бромистоводородной соли и амина формулы: ИНК,д - А-R,, где А, К, и К указанные выше, в присутствии кислотосвязывающего агента с последующим выделением полученного карбоксамида.
В случае, когда  — двойная связь, восстанавливают Н в присутствии Pd и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли с НК. Новые соединения оказывают антиаритмическое действие при эффективной дозе Ед = 0,6-1,21 мг/кг (внутривенно), которая в 10 раз ниже чем для хинидина. Токсичность LDso = П-53 мг/кг.
3 табл.
СНЗ СНь и .
Цель Изобретения — создание на основе известных методов способа получения повых соединений, обладающих ценными фармакологическими действиями при низкой токсичности.
Пример 1. 4 31 г 2-амино-3-(2,6-диметилфенокси)-пропан-гидрохлорида растворяют в 60 мл ацетона и разбавляяют полученный раствор
20 мл воды. После добавления к раствору 8,3 г карбоната калия к нему добавляют порциями при комнатной температуре 7,88 г бромистоводородного
3,5-дибром-2,2,6,6 -тетраметил-4-пиперидона. Через 3 ч раствор насыщают примерно 120 r карбоната калия и четырежды проводят иэ него экстракцию хлороформом порциями по ?О мл. Экстракт промывают водой, высушивают его над сульфатом магния и фильтруют, затем упаривают досуха, а остаток растворяют в 30 мл эфира и разбавляют раствор 40 мл н-гексана. Выпадающий осадок отфильтровывают при низкой температуре и высушивают. В результате получают 5,24 г (выход
82 ) 2-jN-(2,2,,5,5-тетраметил — 2,5Изобретение относится к получению новых производных пирролидина общей формулы где А — валентная связь, прямой или разветвленный С,-С4-алкилен., который может быть замещен гидроксильной или аяинокарбонильной группой;
В - простая или двойная связь;
R, — фенил, пиридил, оксифенил, который может быть моноили ди-замещен низшей алкильной или низшей алкоксигруппой, или одним атомом галогена, или амино-, дифенилметильная или R -NH ÑÎгруппа, где Rz — незамещенный или замещенный низшим алкилом фенил, R — водород или С,-С -алкил, г или их солей с неорганической кислотой, обладающих антиаритмическим. действием.
33236 2
-дигидро-3-пирролин-3-карбонил)) -3†(2,6-диметилфенокси)-аминопропана (соединение 9, табл. 1, .
Таким образом, используя в качестве исходных соединений соответствующие амины, получают соединения
1-10, приведенные в табл. 1.
Пример 2. 3,29 г полученного в соответствии с примером 1 продукта растворяют в 20 мл хлороформа, после чего через него пропускают водород в присутствии палладиевого катализатора на угле высокой активности до прекращения поглощения водорода. Полученный раствор фильтруют, упаривают и затем обрабатывают так же, как в примере 1. Полученный в результате продукт представляет собой 2-(И(2,2,5,5-тетэаметил-3-пирролидин-3-карбонил)) -3-(2,6-диметилфенокси)-аминопропан (=оединение
11, табл. 1).
Пример ы 3-5. 31,30 г 2,26,6-тетраметил-3,5-дибром-пиперид--4-она добавляют в течение 1 ч к следующим ра.створам, охлажденным до
0 С: раствор 27,04 г 1,3-диамино-2-пропанола в 500 мл воды, раствор
ЗО 2,01 r 1,3-диамино-2-пропанола и
9,01 г-триэтиламина в 500 мл воды раствор 9,01 н 1,3-диамино-2-пропанола и 13,82 г карбоната калия в
500 мл воды; раствор 9,01 г 1,3-диамино-2-пропанола и 15,9 г карбоната натрия в 500 ; 9,01 г
1,3-диамино-2-пропанола и 25,20 г бикарбоната натрия в 500 мл воды.
Реакционную смесь перемешйвают в
4д течение 1 ч при 0 С, после чего добавляют к ней такое количество карбоната калия (около 200 г), пока образующийся продукт не появится на поверхности водной фазы. После зкстракции его хлороформом (трижды порциями по 100 мл) хлорсформенный раствор высушивают над суг:.ьфатом магния.
Растворитель, а также избыток амина (если он содержится в растворе) отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 150 мл эфира. Выпадающий кристаллический осадок И†(2-окси — 3-аминопропил)-2,2,5,5-тетраметил-3-пирролидин-"-карбоксамида
56 отфильтровывают, промывают и высушивают (соединение 15, табл. 1).
Пример 6-8. 39,39 г бромистоводородной соли 2,2,6,6-тетраметил-3,5-дибром-пиперид-4-она добавляют
1333236 к следующим растворам, охлажденным до 0 С: раствор 36,05 r 1,3-диамино-2-пропанола в 500 мл воды, раствор
9,01 г 1,3-диамино-2-пропанола и
3,03 r триэтиламина в 500 мл воды; раствор 9,01 г 1,03-диамино-2-пропакола и 20,73 г карбоната калия в
500 мл воды.
Далее процесс проводят, как описано в примерах 3-5. Полученный в результате продукт соответствует продукту, полученному в этих примерах (соединение 15, табл. 1).
Пример 9. 22,53 г N-(3-аминопропил)-2,2,5,5-тетраметил-3-пирролидин-3-карбоксамида (соединение
13, табл. 1) растворяют в 300 мл хлороформа и пропускают через него водород в присутствии палладиевого катализатора на угле высокой активности до прекращения поглощения водо" рода. Далее реакционную смесь пере рабатывают так же, как в примере 1.
Полученный продукт в виде маслянистой жидкости, представляющий собой N-(3-аминопропил)-2,2,5,5-.тетраметил-пирролидин-3 — карбоксамид (соединение 18, табл. 1), может быть непосредственно использован для синтеза других соединений.
Полученные данным способом соединения указаны в табл. 1.
Фармакологическое действие соединений (Z) демонстрируется на примере аритмии, вызываемой у крыс с помощью аконитина.
Крыс Wistar {200-220 r) наркотизируют с помощью уретана. Яремную вену соединяют с полиэтиленовой канюлей. С помощью стандартного ЭКГотвода снимают контрольную ЭКГ. Испытуемые соединения и используемый в качестве контроля физиологический раствор поваренной соли вводят внутривенно эа 5 мин до вливания аконитина. Раствор аконитина вводят непрерывно в количестве 5 мкг/кг со скоростью 0,1 мл (100 г/мин) в яремную вену. Процесс продолжают до появления на ЭКГ изоэлектрических линий.
В ходе опыта определяют моменты появлений экстрасистол и тахикардии желудочка сердца, а также трепетанил фибрилл. Некоторые результаты, относящиеся к различным типам соединений, приведены в табл. 2.
В табл. 2 даны изменения момента появления изменений ЭКГ (у крыс), вызываемых введением аконитина .5 (мин, Х + S.Å,М.).
По запаздыванию появлений экстрасистол желудочка сердца определяют значения ED, и ED„ . Острую токсичность (доверительный интервал
10 957) определяют на мышах (CFLP) и по полученным результатам через неде-: лю рассчитывают LD5p".
У контрольных животных, которым вводился физиологический соляной раствор, влияние аконитина в количестве 5 мкг/кг через 6,1 мин вызывает экстрасистолу желудочка сердца.
Значения ED< и ED, соответствуют продолжительности вливания. 7,6
20 и 9,2.
Антиаритмически эффективные дозы, а также LD некоторых соединений различных тйпов приведены в табл. 3.
Формула изобретения
Способ получения производных пирролидина общей формулы снз сн !
В СΠ— М-А В1
ca сн, Н
30. где А — валентная связь, прямой или
35 разветвленный C <-С -алкилен, который может быть замещен гидроксильной или аминокарбонильной группой,  — простая или двойная связь, 40 R — фенил, пиридил, оксифенил,. который может быть моноили ди-замещен низшей алкильной или низшей алкокси- группой, или одним атомом
45 галогена, или амино-, дифенилметильная или R -NH-CO9 группа, где R — незамещенный или замещенный низшим алкилом фенил, 50 . R> — водород или С„-С -алкил, илй их солей с неорганической кислотой, отличающийся тем, что производное пиперидинона общей формулы
О
Br Hr
Щ сн
СК СН или его бромистоводородную соль вергают взаимодействию с амином щей формулы, HN-А-Р !
R) где А, R, и К имеют указанные
z чения, 1333236
6 под- в присутствии кислотосвязывающего об- агента с последующим выделением .полученного карбоксамида или в случае, когда  — двойная связь, восстанов5 лением водородом в присутствии палладия и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганической кислотой.
1333236 л л а
«е ф л «Ф
° - ссс
Ch h« а « оо
° l мл
an
«
СЧ СЧ
СЧ СЧ
О сч а «
СЧ СЧ
СЧ
СО
Ф
О1
СЧ а а а» е»
° .а л О оо
««
О О ф °
Ch O а а м м
О\
О ю» л
° « лл сЧ ф О т/
° а ф ф
Ф ) ла
° «
Ch Ol
° — СЧ сс1 СС1 а «
CO CO
O CO
Ю 1 а
Ch Ol
Ол сч
° а ф ф
ОО л ф ь «
Лl
- о ло а «
О Л
1О сЧ
СО л О
О сч
CO O ь а
СЧ СЧ О О ей
l сс1
««
Лl ф О ф t
« ссс кс
aO aO
° Щ а а О О О О оо
CO О1 а а
ОО л л ео
С1
° « ф Со и и к
О м и
«К л о ф
СЧ м
° -с Ch аи сч
» х
0 к - к ом аа л« а ф м а щ с-т ,.o сч
Хс1
v.» м о л м м х Ф° о м и о м. л
ы л
CO м а х нф
„oo
"-х м
v к о м х м м х
KV
-х и о" мл
И Ch с с 1 е4
Х О
° . CO
СЧ и и к с °
Е а о
1- V
aC aa а а « сО
СЧ
СЧ !
an
СЧ
СЧ сО
Cal
Ф
СЧ
Ch
CO
CO
CO ф
СЧ
1 О
СЧ
СЧ
СЧ
1 о
Сч
СЧ о и
О Ф 7:
l.Р д к2 дМ I Ф
Й са Ф! о э
v ы э1!
Д c73
I 1 а м х
v * о а
Щ «\к
«Ж
СЧ
° а .«« ал са ° йо,- о счм ll K
-х а
«-т и
Ф,а Х л
II ах а6 O I
CaI 44
О СЧ ссз «сч
«х«х
О Оо 1 а
С4
«
СЧ И а
Щ ъ.
° а
° - Ж Cal
СЧ а « л «hi аа °
Х Ф .«л
v o
ЧО 11 сс сч Х A
«и
ЖСЧ «г сО Х 9 а °
«л а с«фи х м
СЧ СЧ ф е сч
«х .«ж О со сЧ о а М а с 1 «л
1 т сао
° ахи к И «л
ОО
° «СС М
i aO Й ° «A
«счл °
М С 1 Н
Ыц -Ы
«+ а а «а ък х ° « «« х О л «Ф
СФ
СЧ ф иО
О О
° л ф IA « Д l6 оа m
О Е.
«х о
° «м *Я
Щ Ф
° а ° ф ° «о а« л \О и о дл«
Q л ч о и Х ° СО
О СЧЛ g о а л 4 .ам ай фл
«к И ъг II ф бфф
Л СС1 «И
«Х аф ф ф а»
-"б .m о сч
СЧ
ОФСЕТ
«МСЧ О
* 9
«аО а о л«к ° «ф м с ° а «л
m .«ICI Î O
Е л сЧ
a«ад
Э
° aO аф а
3а йа й
У Я
1iа «ф «
«О! мл л к
СЧ аО 6Л а 11
an
Щ l« °
Ь С« °
-" á IO сч а
Я-й«ССС а Я
1333236
«
:х
Сч «« V
<<< л Г в
° Х гв
СО- И .«о
* ° u
" ло а 1)
u .
N гл O е < (4 ло 0<О
СЧ .
«a °
Ol «r а вг Х Х л.г <1
<О 0 о ои ч «4а
«ах -0
< е л
<«а
Охи
-. о е ф
° е
° Х <о г <Ч а .л в
-6
<Г< . е а «
Х
«лО е К) е а «а .б в» л/
II х
С«
Х
v (4 о
CO е
CO
1 лв оо
Я» (<
° а (Q е а Я л
<С
О О сч <4
-D
< сч л и1 CO
< 4
О<
Ф < е оо
4 CO
<\ ф (4 <Ч
ÑO iФ.Ф Ф е
CO СО
Оъ
О.< О
Г» по со с
СЧ СЧ
СО
<1 Л е « (Q CQ
Г< Л ю м л л
О< СЧ
О1
О1 СО
CO Ch а1 о
<О Л
< 4 < <
О О
Г
CO О
Г
«
< \ м
< <
Ол л о о е
<Ч л с 4 ch
Л Г<
ЧЭ О
CO л О О ф < \ оо
<О О
СЧ О
- D
Л Гоо
О N
С<л (Г (< 4
63 а а
Ц з °
z к
О, О
O Z в н о
CO
a< a х л
„v <"1
«Х м
0 е м о с<
Х л
<< х о
0,г о м л
„и
-х
u »« о м, И О .е и м
Х Ф мм нм
СЧ
О
CO .О
С \
1- V аo
О
CI e и а
Е О, CI
О о (4
CO (Гл и м
° Ф м
<4
С 4
< 4 м
СЧ
С(1 о (Ч сЧ л
С <
I н
1 с 4
1
Г м
u— - u
У сч «о
С4
«а
<Г< лО м °
«лв л о
° -а,Ф
11 и
Х
«и
Х 14 а
I @ ,, л о х
О «0
«а
« х
° "o«
4Р а (1
<Ч о
<и(1 хх
О0О
СЧ а « х
<о и
СЧ
<Г < в
С< е <У м х о МХ Г1 О Х л- Ю л 1 «ч СЧ СЧ л м е « Х ев 0 <4 Ф и N Х (Ч « а Х < ° « м а г < I o«< (О <О С 4 "<л я и о <ч О \ <О е «х м о о л гл 1 О о м ла «л О ° в И е л II u Х 14 0< н. ° ъо Д а «Х -Х0 Рл «О О гл л <е СЧ СЧ «Со Гл О < - - ° в Х Х <О ои (Ч .л О \ ,о а е м ,Ф Х CQ О л «СО а Х сч л о ГЛ <л <Ч Х 0 <Ч ОХ м -D <. и б <« 6 (4 ю ф << ° х х -0 о е е « <гл О а х uм < (4 Ф (Ч ° е (4 <С,« ° е <О < Х сч Х е «и (4 1333236 В ° « ф 4О 4О В В 44I ф и 1 * со и о о В « 4» СЧ ° М 4О ф 1 а Ol CC4 lÎ СЧ ОО 1 « О4 О4 С Ъ СО 4О 4О ° ° л с и сч ° ОС 1 1 СО CO 04 CO ф со В 1 Ol ОЪ оñ× сЧ «1 Ф о и И О «* лл N ch оВ C4l О4 сЧ СЧ им В В CO CO ch м сч и В ° о о N + о ° * оо е CO ° оъ a * и т 4О 4О л О O O а « и N 4О СО м И 4О в « N N 4О 4О л Ф ° * ии 4О Ч:4 4О оъ ю 1 о О 4О о" М л М О4 44 1 ХwcO au e 44Х СЪ О « с о R СЧ 44 4 4 И ВО О «Х Сч v « о л ки ВМ 44 а фи ° е СЧ -еч v чс о 4«л ICC N и М В ф е» «4 сч о о 4 Ъ 44 0 4.4 4 Ъ оо ф х ъ о Ц х к О. О о z в со СЧ 4О N л 1 и оъ м СЧ CO м СЧ Ц С44 CO cC а Сч 4 CO CO 1 л с1 о л о л СЧ и М х М -1М х М х м -1— М х 44 Х Ю- ! Х Ft ф и о 3 сч à —— 1 лес о ° 6 " ". 14 В ф ° I оф Фч «С Ъ Х 4О V a ° В f j ал 4«Е ф ф NО< со В «а ф lO ЪС ° « о «л ° -о 6 4« оо о ии 4 «С « »е ЕС 4«N «Ф л« 4«4О СЪ OO "ф их 6 «4О N Мл (О 4 6 6 M .«аф о л с 4О ° I «Cti ° В ф Х а CO «N 4 4О 4О 46 ВМ «а ° ° a O- ф -- с1 О ° ° е» ф 44 «оооо 4 СЧ CO М О ф 1 ° * -6 .-м хл cvIл I I ° ии еч хио "6 «ХО «СС 14 4О сЧ М М,«4О « 4«« С 6 4О СЧ «й л « ° ВЛ л. ХХСО ООО 44 СЧлО ° 4 В%С щ въО -с Х л 4О ф л Х 4О в I I О сбф 14 о< л ф с! 4«ф«6 ° С Ъ Ь! бв Н ф о 1 ф ф «о UNCO e ° a4» ом сО 14О сс О 4О -л В lo о ° сч CO В « ° Л ° ° 6 л «I4» в6 6 сс ф сч л «фЦ«й м ct6 и ои 41 14О ф ЛСЪ а ° 4« t 6лсч се сч «о еч ф мо 4О,В».В « В 4««» 4О ° =.;;6"5 ° lO N N 4»Ф 4О «л« сф М N «6 Е и a a e авсфЛ ВЧ ..:«,6"5 44l«» С «Л В 1 б Ве- С4Ъ Я ° ф 1Всф О .«О ли a ca «4О а -"6 СЧ ° 1 со о Сч а «IN ° ф ф а ° ООМ О i333236 I 1 l0 (I(E * В н а ! и о «4 СЧ В В (Ч I 1 ии <4(«Ф Л 1 оии D «Ф «л М се\ еа 1 1ч (ч о ир аи е, 4 М В.е о t( о 3 х О(СЧ О Л 01 Ое (О Ф Ф м 1 ° <О 00 и ц1 и л л C0 Ot и Ф 1 е ;4 и и(с<4 (О ео В СО <О ф 4 4 (л и л и и л л 01, (a( (4 о о Мь и (о л оо (\ и о оо <О О( о ° 1 Я м Е ж а Э Х X !., (44 <4(ео ео л 04 <7(С (7(л (С СЧ <О л о CCt CCc ии l o еО C(t Ct4 <О м с 1 ео ео (1 (Ч (4 (1 л й\ и О ео мо < 4 М ии ео ои - и М (41 ЧР ео С CO м л Се\ М ео ео м ЕЛ 4» Ot t4 Е и аи о м И ее о 4 хи «С\ (е х м (Ч и п1 (4 а а х Ц Ъ ° X а 0 О X в о м и и, м м, а х и м СЧ (Ч и О е (O ам м хо (\ СЧ и О м <О ел м1 CL cct мм (4 o о л, « Z 0 (л м м Z л м сЧ С4 и 0ъ 1- и ао CL е(4 а X а С4 ! "е ь I (O Се м СЧ х и (ч и cct С 1 О(1 (О О о и и 1 е ° х л Ь lg о-о o= о (сч м х v м х и м х v и 1 о -нх м аa» t В \4 е и ии а ° a aC а«4 л ВМ -1О Вл a ° «ео ° ° (В(4 л .ал 4 счлД Я ° а -Х (4V х и х -. о<чи <Ч л ° a *!1 ааххД ") - -(44 <ч и &COAL (б а ° Ot е» СЧ мо ° ВО I «и о ел 1(Ч 40 Д (4 Бр м и о(4Х Х <ч v v В л а а а II " хххх еО СЧ М И <О (Ч 1 * е «ан вх <ч и и -тои * В В ° а СЧ Се\ем! !.«то (4 ° ЕЕ В В 1 ц-м о в (4 а 1 ° е4 лл.л () t4 C4Ð ххххи оиии (Ч СЧ Сч « а а а 1 II ххх «и (О ° л л ° -аннх м х --1-м х и м х и м х и м х СЧ В ал ах и е- м -о лИ Cj еа « «4 х Х е И О (Ч 1 а л «а * В М х х ои (Ч л 4» В В а а «Р еол tO <Ч ° В «4 <О ло ° В Л NQ -аххи -.о и ° л л (4 (ВХ .а W PI,фЦ х а В В С 4 Х Х Х И (Ч СЧ вана ВМ Ф Ъ В сО (О О ««С(О ° а и лл ° -о ° о -Х -<4 ° -ВЧ р P <4I !1 сч «аб» л 44 ххохй о и - - (a + В а а а л Ха»ВХ (О л л и и *х -- «аи «(cc ° - - <Ч (О «м 15 1333236, i се\ л с«1 в * а в 11 ст в х х х -о. Счс1 * -а - O m C«В В\/ ВГ ° 6 oc% cv " .«со сч л л а в а е«й е ео В Ж Ж e.u СЧСЧ елO а ° лв сс « ° в ВлХХлл Р3 ни л еО «1 hl СЧ ° «е«С еО и СЧ °" Л 113 «вхх сс й - -" И.еО « И«f «с 1 1 С«С С«1 Ch Ch В В Е» В еО СЧ ю сп В В о л сч о сч В а Ое Ое СО тс сЧ с Ъ «В оо Се) Ое СЧ СЧ в а СЧ сч 3" -I еО еО С«1 а В CO CO СО l СО Ф в * со сО еО Ю Ое ео е е т т» Ch а сч ° е со со ° М ° СЧ а В еО еO еО еO еО еп о В а стс лл С1л СЧ Yl «« СеЪ С 1 еО ео.т о. Ое Ch В Ch Ch еО еО llI v ф ф Е X а о о z в м о се л л е CO ССГW CO т.и о «Х тес D ее " и о "л х л о.Ф Н ° х о се 11 . о н, х» о Н В х сч «СЧ и х л с«1 н Ch х OO Ch ° ех 0 ее С"1 I о I- O що tU И ф z а Э 1» О1 Ое I ес1 О\ СЧ I л СЧ О\ еО CO еО CO ñO I л СО О ет1 с( те и u-o 1 фф Х Э C(g Э Х о э о к сч о с б Ch ф 1 1 и 1 Ж ) ов СЧ а а е 5 «еъ В o o < Ca сО 4 с 1 В В В 01 сч 1т еО .«о * л л ет1 «и О «х и -и ° ° «л В Е Л ф с«л ОЮжО II и сч 0 и СЧ О а и вХХЦСО «с«еО е « Ч л м" 6 ° Ъг е«ф е««ф В hC В l«в Ве« СО Д СЧ Сес СЧ а Сч ° Itl в леО Вг еО И *СО СЧ ° О В Л * В «Кт л «айA Cl СЧ еа е-С оО л ВВйб лсЧ В ° а В х Q СЧ Се1 СЧ l«IO В «в В еОВФ еО И СЧ лсч а Ее\ В в «ихл ОСЧ л лО т В «с1 и «В. «еО И 8 1333236 Количество Тахикардия желудочка сердца, мин, +S.Е.M. б Доза, мг/кг (внутривеино) Соединение подопыт" ных животных 0,97-ный раствор NaC1 11,7 + 0,45 6, 1 + 0,27 7,2 + 0,06 8,3 + 0,42 0,5 9,2 + 0,10 1,0 13,2 «+ 1,21 7,6 0,24 0,25 0,5 9,9 + 0,40 1,0 1,0 4,0 8,0 -20 2,0 15,1 + 0,22 i9,5 + +0,54 4,0 18,4 2 0,75 10,4 + 0,45 23,5 13,7 + 1,63 + 0,44 5,0 Хини8,4 + 0,42 10,7 + 0,58 10,0 дин 20,0 Экстрасистола желудочка сердца, мин, +S.E.M. 13,2 + 1,29 б„б + 0,32 9,8 + 0,34 13,8 + 0,35 7, 1 + О 49 9,2 + 0,65 1i,7 + 0,50 6,9 + 0,06 Т а блица 2 Трепетание фибрилл, мин, +S.Å.M. 11,,1 «+ 0,68 14,6 + 0,48 15,3 + 0,29 20,9 + 0 50 18,0 + 0,13 24,6 + 0,79 11,3 + 0,88 15,9 «+ +0,49 15,3 + 0,52 19,1 + 0,89 19,3 + 1,24 23,5 + 0,42 10,4 + 2,58 15,1 + 0,70 16 1 ++2 62 17 4 + +1 22 26,0 + 1,10 30,6 + 1,72 12,3 т. 0,42 15,5 + 0,59 11,9 + 0,64 15,8 + 1,00 15,7 + 0,48 18,1 + 0,22 :ТаблиЦа 3 ED< „, Mr/êã (внутривенно) 19 1333236 ЕП5 Mr/år (внутривенно) Соединение ED, мг/кг (внутривенно) 11 (9-13) 0,6 (0 5-0,7) 0,9 (0,8-1,0) 1,96 (1, 53-2, 51) 0,26 (0,23-0,31) 0,39 (0,33-0,45) Ф 2,44 (2,04-2,91 ) 19. 1,53 (1, 28-1, 82) 1,91 (1, 61-2, 28) 20 1,21 (1, 01-1, 44) 6,75 (5, 4-8, 3) 11,9 (9,6-14,8) Хинидин 63 (56-70) 23,1 (13-39, 9) 5,4 (3, 1-9, 4) Составитель И.Бочарова Техред Л.Сердюкова Корректор В.Гирняк. Редактор С.Пекарь Заказ 3853/58 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 53 (46-62) 15 (13-28) 
