Способ получения производных азепино (1,2-а) пиримидина или их кислотно-аддитивных солей
Изобретение касается азотсодержащих гетероциклических соединений. в частности производных азепино
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК )1
1м с
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
<. ЙГ
Н ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3674051/23-04 (22) 15.11.83 (31) 3671/82 (32) 16.11 ° 82 (33) HU (46) 23.12.87. Бюл. В 47 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети
Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Иштван Хермец, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват, Шандор Вираг, Тибор
Брайнинг и Йожеф Кекеши (HU) (53) 547.853.3.07 (088.8) (56) Патент Великобритании
Р 2052047, А, кл. С 07 D 487/04, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
АЗЕПИНО (1,2-а) ПИРИИИДИНА ИЛИ ИХ
КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается азотсодержащих гетероциклических соединений, „Ь0ÄÄ 1362403 АЗ цу 4 С 07 D 487/04., А 61 К 31/505 в частности производных азепнно (1,2-а) пиримидина или их кислотноаддитивных солей (АП), которые обладают бронхорасширяющей активностью и могут быть использованы в медицине. Цель — выявление более активных соединений указанного класса. Их синтез ведут из 2-амико-4,5,6,7,тетрагидро-ЗН-азепина и 2-алкокси (С -С ) карбонилциклопентанона или
2-алкокси (С -С ) карбонилциклогексанона в среде этанола в присутствии этилата натрия при кипячении. Испыта. ния АП показывают, что они.малотоксичны, обладают более высокой ингибиторной активностью, чем теофилинанизат и 6,7,8,9,10,12-гексагидроазепино (2, 1-Ь) хиназолин-12-он, и более чем в 10 раз превосходят теофилинанизат по бронхорасширяющей активности. 2 табл.
1362403
15
25
35
Изобретение относится к способу получения производных азе; ино (1,2-а) пиримидина или их кислотно-аддитивных солей — новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретения — синтез новых производных в ряду азепино (1,2-aj пиримидина, малотоксичных и обладающих более высокой бронхорасширяющей активностью.
Пример 1. К раствору 112 г (1 моль) 2-амино-4,5„6,7-тетрагидро-
ЗН-азепина в 600 мл этанола добавля.ют по каплям раствор этоксида натрия, полученный путем растворения 23 r металлического натрия в 600 мл этанола.
Смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего отфильтровывают выпадающий осадок хлористого натрия. Затем в раствор.. добавляют 170 r (1 моль)
2-этоксикарбонил-1-циклогексанона и нагревают реакционную смесь в течение 5 ч на горячей водяной бане.
Этанол отгоняют при пониженном давлении, а остающийся твердый продукт суспендируют в ацетоне и промывают небольшим количеством ацетона.
В результате получают 179 г (82 )
2,3-триметилен-4-оксо-4,6,7,8,9,10 гексагидро-азепино (1,2-a) пиримидина, т. пл. 152-153 С.
Результаты элементного анализа.
Вычислено, %: С 71,57; Н 8,32;
N 12,84.
С )н iBN 0 °
Найдено, : С 71,52; Н 8,30;
N 12,88.
Пример 2, 20 г 2,3-тетраметилен-4-оксо-4 6,7 8 9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина растворяют в 200 мл этилацетата и раствор при охлаждении водой насыщают газообразным хлористым водородом. Выпадающий белый осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. В результате получают 20,8 г (89X) 2,3-тетра метилен-4-оксо-4,6,7,8,9, 10-гексагид роазепино (1,2-а) пиримицингидрохлорида,. т. пл, 218 С.
Результаты элементного анализа.
Вычислено,,: С 61,28 Н 7,51;
bI 10,99; Сl 13,91.
Найдено, : С 61„31; Н 7,49;
N 10,95; Cl 13,87.
Пример 3. К раствору 11,2 г (О, 1 моль) 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-ЗН-азепина в 100 мл этанола добавляют по каплям раствор этилата натрия, приготовленного путем взаимодействия 2,3 r натрия с 50 мл этанола.
Через 1 ч к раствору добавляют 15,6 г (О, 1 моль) 2-этоксикарбонилциклопентанона. Реакционную смесь нагревают в течение 7 ч на горячей водяной бане, после чего этанол отгоняют при пониженном давлении,а остающийся маслянистый продукт растворяют в 80 мл
5 -ного (мас. ) водного раствора соляной кислоты, водную фазу нейтрализуют гидрокарбонатом натрия и четырежды проводят из нее экстракцию хлороформом порциями по 20 мл. Объединенные хлороформные вытяжки высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают. Из .остатка в виде маслянистой жидкости при стоянии медленно происходит выпадение кристаллического осадка.
В результате получают 12,7 г (62%) 4-оксо-2,3-триметилен-4,6,7,8,9, 10гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина, который после перекристаллизации из о метилэтилкетона имеет т.пл.96-98 С.
Результаты элементного анализа.
Вычислено,X: С 70,55; Н 7,89;
N 13,71.
C,< Hie N 0
Найдено, X: С 70,59; Н 7,85;
N 13,66.
Пример 4. 10 r 2,3-триметилен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина растворяют в 50 мл этилацетата и пропускают через раствор газообразный хлористый водород, после чего этилацетатный раствор упаривают, а остаток в виде частично твердого продукта растирают со смесью этилацетата и эфира. Выпадающие в результате белые кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. В результате получают
8,5 г (72X) 2,3-триметилен-4-оксо4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидингидрохлорида, т.пл.
180-182 С.
Результаты элементного анализа.
Вычислено, X: С 59,87; Н 7,12;
Н 11,64; Сl 14,72.
Найдено, %: С 60,07; Н 7,08;
N 11,39; Сl 14,85.
Пример 5. 10 г 2,3-триметилен-4-оксо-4,6,7,8,9, 10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина растворя13624 » . (н р где р = 1 и 2, или их кислотно-адцитивных солей, отличающийся тем, что
ЗО 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-ЗН-азепин формулы юз в 20 мл этанола и добавляют к полученному раствору 10 мл 70%-ного (Mac./об.%) раствора хлорной кислоты.
Горячий раствор охлаждают до 0 С, выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают этанолом. В результате получают 12 г (80,5%) 2,3-триметилен4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидинперхлората, кото- 10, рый после перекристаллизации иэ этанола имеет т.пл. 206-208 С.
Результаты элементного анализа.
Вычислено, %: С 47;30; Н 5,62;
N 9,19. 15
С „ Н,, N> 0 Найдено, %: С 47 51; Н 5 54; N 9,20. Проведены биологические испытания производных азепино (1,2-а) пиримиди- 20 на. Действие этих соединений испытывали по методу Концетта на морских свинках. Кроме .того, испытывалось действие их на спазматическое торможение, вызываемое тремя эндогенноспазмогенными средствами (5-окситриптамин, гистамин, ацетилхолин). В качестве известного соединения использован теофиллинанизат и 6,7,8, . 9,10,t2-гексагидро-аэепино (2,1-b) хиназолин-12-он. Полученные данные приведены в табл. 1. 03 Д Сокращение вызывают путем добавления 1 мкмоль карбакола, после чего определяют количество активного вещества, необходимое для 50%-ного торможения. Полученные результаты приведены в табл. 2. Проведенные биологические испытания показали, что предлагаемые соединения малотоксичны, обладают более высокой ингибиторной активностью,чем теофилинанизат и 6,7,8,9, 10, 12-гексагидро-азепино (2, 1-b) хиназолин-12он и более, чем в 10 раз, превосходят теофилинанизат по бронхорасширяющей активности. Формула изобретения Способ получения производных азепино (1,2-а) пиримидина общей формулы Проведенные испытания показали, что предлагаемые соединения проявляют более высокую активность в отно- шении спазматического торможения. Другим примером, подтверждающим эффективность предлагаемого соединения является действие его на бронх человека. Удаленные при операции бронхи человека размягчают в насыщенном кислородом физиологическом растворе при 37 С. вводят во взаимодействие с соединени3Ц ем общей формулы О К СН,1, 40 где р = 1 и 2; R — С -С -алкоксикарбонил, в этаноле в присутствии этилата натрия при кипячении и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде— 4В кислотно-аддитивных солей. 1362403 Таблица 1 Испытуемое соединение 5-окситриптамином гистами- ацетилном колином 3,1 3,0 7,8 15,7 5,4 6,3 6 5 13,8 3,7 НСЕ 36,0 6,2 26,3 Теофилин-анизат (известный препарат) 14,0 14,0 22,0 Т а блица 2 ОслаблеДоза, мкмоль/л мк моль ?C л Соединение ние спазм, 7. 5,4.10 113 184 13 1028 4 Продолжительное действие. Ингибиторная активность, мкмоль/кг, при спазматическом торможении, вызываемом 1 0- о 10-%< 1 (У4л 1362403 - Продолжение табл.2 «е4вЪвюоъ Ослабление cllas мк моль С 54 л osa„ мкмоль/л Соединение 10- 15,2 ° 10 95 114 1 0-4, 10- 2% 10-" Теофилин-анизат 150,0:10 64 Составитель В.Волкова Редактор А.Ворович Техред М.Дидык Корр ект ор Л. Пилипенко Заказ 6306/59 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4
