Способ получения (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей
Изобретение касается замещенных бензодиазепинов, в частности (1,2)- анеллированных 1,4-бензодиазепинов (ВАЛ) общей формулы I -X где X - Q,S,NR4; где R - Н, С.-Су-алкил;С2-Сj-алкил, замещенньш на конце метоксиили оксигруппой; Cj-Cj-алкенил или циклопропилметил; R - Н, С -С -алкил, галоид, Cj-C j-алкоксил; R - Н, С -С -алкил, ,-алкоксил, или R и RJ присоединены к соседним атомам углерода и совместно образуют метилендиоксигруппу; RI - группы формул а,Ь,с при X - или группа формулы b при X - О, или S; iris s ИЛИ -fjl OS N а b Rg с в которых RC Н; C -Cj-алкил, хлор; К - Н, Вг; R - C -Cj-алкил; п 0 при группа формулы а или при группа формулы Ъ, или их оптических изомеров, или кислотно-аддитивных солей, которыг обладают нейролептической активностью. Цель - создание новых, обладающих другим спектром биологических свойств соединений укапанного кл К са. Получение БАП ведут из соединений II и/или III ю со S С1 где R,Rj,Rj- указаны выше; Y - галоид , которые обрабатьшают гидроокисью или сульфидом щелочного металла или амином формулы , где R указано выше, с последующим, в случае необходимости, разделением полученной рацемической смеси на оптические изомеры и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Испытания БАП показывают , что они проявляют ней:1олептическое действие и 1евь; окую токсичПОС Г , . 3 ТЛбл . со со со СМ
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ВСЕСОНШ1А Я и
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Щ-Я R5
0 S
В8 с.
Rgg
В1 ((и
Х (Wh
R, j у (O) 1 (ПТ) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3527852/23-04 (22) 27.12.82 (31) Р 3151597.5 (32) 28.12.81 (33) 0Е (46) 15.08.87. Бюл. М 30 (71) Кали-Хеми Фарма ГмбХ (DE) (72) Ханс Липманн, Микаэль Руланд, Херберт Мош, Вернер Бензон,, Хенниг
Хайнеманн и Хорст Цойгмер (ОЕ) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент СССР К- 904526, кл. С 07 D 513/04, 1979.
Патент ФРГ Ф 2835708, кл. С 07 D 487/04, опублик. 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (1,2)-АНЕЛЛИРОВАННЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ
ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных бензодиазепинов, в частности (1,2)анеллированных 1,4-бензодиазепинов
c (БАП) общей формулы I где Х вЂ” О,S,NR где R< — Н, С„-С -алкил;С -С -алкил, замещенный на конце метокси- или оксигруппой; С -С -алкенил или циклопропилметил; R< — H, С1 -С -алкил, галоид, С -С -алкоксил; МО ; К вЂ” Н, С -С -алкил С -С -алкоксил или г 3 ъ 1
Э
R и R< присоединены к соседним атомам углерода и совместно образуют метилендиоксигруппу; R — группы фор„,Л0 „„1331431 А 3 (51) 4 С Oi 11 487/04 513/04// А 61 К 31/55 мул а,Ь,с пр» Х вЂ” К„-N-; или группа формулы Ь при X — О, или S; в которых R — Н; С -С -алкил, хлор;
К < — Н, Вг; R ь С„-С 5-алкил; п 0 при
R>- группа формулы а или n=l при К3— группа формулы д, или их оптических изомЕров, или кислотно-аддитивных солей, которьн обладают нейролептической активностью. Цель — создание новых, обладающих другим спектром биологических свойств соединений указанного класса. Получение БАП ведут из соединений II и/или III где К,К,R — указаны выше; Y — галоид, которые обрабатывают гидроокисью или сульфидом щелочного металла или амином формулы R 1 ! зз! Изобретение относится к способу получения новых (1,2)-аннеллированных 1,4-бензодиаэепинов общей формулы I 4Х„, 10 где Х вЂ” кислород, сера или группа N-R + Ý где Н.4 — водород, С, -C>-алкил, замещенный на конце метоксигруппой или гидроксилом С -С— 2 S алкил, Сз-С -алкенил или циклопропилметил; R, — водород, С -С, -алкил, галоид, С -С -алкоксил или нитрогруппа; R — водород, С,-С -алкил или С1-С -алкоксигруппа, или R и R присоедйнены к соседним атомам углерода и означают вместе метилендиоксигруппу; R3 означает одну из групп a,,b, с, если Х вЂ” иминогруппа = N — R, или если Х вЂ” атом кислорода или серы, R означает группу Ь; Rs -Я-Н «4 д, О 5 ь Re ec 35 где R — водород, С„-С>-алкил или хлор; К вЂ” водород или бром; R — С -С -алкил 1 Э и — 0 или, если R - группа а или Ь, также 1; их оптических изомеров или солей при- 40 соединения кислот, обладающих нейролептической активностью. " Цель изобретения — способ получения новых (1,2)-анеллированных 1,4бензодиазепинов, обладающих иным спек-4 тром биологических свойств, чем известные структурные аналоги. Структуры новых соединений I подтверждены спектроскопическими исследованиями (ЯМР-спектр). В ИК-спектре 50 определяется C=N -полоса в области 1600-1630 см- . Пример 1. 1,2,4,4а-Тетрагидро9-хлор-7- (3-тиенил) -5H- (1, 4) -оксазино (4, 3-а)- (1, 4) -бензодиаз епин. А. Раствор 92 r N -(2-метоксиэтил1 N < (4-хлорфенил) -2-окси- l, 3-диаминопропана и 40 r триэтиламина в 600 мл метиленхлорида при комнатной темпера431 туре по каплям смешивают с раствором 52 r тиофен-3-карбоиилхлорида в 200 мл метиленхлорида и реакционную смесь оставляют реагировать в течение !5 ч. После обработки реакционной смеси смесь кристаллиэуют из изопропанола. Получают 118 г !1„ †(3-тиенилкарбонил)— N †(2-метоксиэтил) — N †(4-хлорфенил)— 2 1 2-окси-l,з-диаминопропана, т.пл.141142 С. Б. 10 r полученного соединения смешивают с 10 мл окситрихлорида фосфора и оставляют реагировать на масляной бане при 120 C н течение 16 ч. Реакционную смесь после этого разбавляют хлороформом, затем смешивают с льдом и далее — с водным раствором гидроксида натрия. После обработки органической фазы сырой продукт кристаллизуют иэ эфира. Получают 8 г 7хлор-!†(э-хлорэтил)-2-хлорметил-5(З-тиенил)-2,3-диг.ядро-lH-1,4-бензодиаэепина, т.пл. 115-116 С. В. Раствор !1 r 7-хлор-1 †(t3-хлорэтил)-2-хлорметил-5-(3-тиенил) — 2,3дигидро-lH-1,4-бензодиазепина в 60 мл диоксана и 160 мл 4,57-ного раствора гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После удаления растворителя в вакууме реакционный продукт выделяют иэ хлороформа и затем хроматографируют на окиси алюминия в стадии активности II с помощью метиленхлорида. После удаления метиленхлорида получают 6,5 г 1,2,4,4а-тетрагидро-9-хлор-7(З-тиенил)-5Н-(1,4)-оксазино(4,3-а)— (1,4)-бензодиазепина в виде масла, который путем взаимодействия со спиртовым раствором хлористого водорода переводят в гидрохлорид, кристаллизуют из изопропа в виде гидрохлорида О, 3 Н О, т . пл . 207-21 2 С. (Пример 2. 1,2,3,4,4а -Гексагидро-3-метил-7-(2-тиенил)-пиразино (1,2-а)-1,4)-бензодиазепин. А. 170 г N„ †(2-этоксиэтил)-N„-фенил-2-окси-l,з-диаминопропана в присутствии 89 г триэтиламина в 800 мл хлороформа вводят во взаимодействие с 118,7 r тиофен-2-карбонилхлорида. После обработки реакционной смеси продукт реакции кристаллизуют из изопропанола. Получают 190 г И вЂ (2-тиенилкарбонил)-N>-(2-оксиэтил)-N<-фенил-2-окси-l,з-диаминопропана, т .пл. 141 -142 С. 3 13314 Б. 60 г полученного амидного соединения в 70 мл оксидтрихлорида фосфора оставляют реагировать в течение 2 ч на масляной бане при температуре бани 140 С. Затем реакционную смесь последовательно обрабатывают льдом и раствором гидроксида натрия и продукт реакции выделяют из хлороформа. Получают 51,0 r маслянистой смеси примерно из 907. 1-(р-хлорэтил) -2-хлорметил5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бенэодиаэепина и примерно 107 †(в-хлорэтил)-3-хлор-6-(2-тиенил) — 1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиазоцина, которую вводят во взаимодействия далее без всякой очистки. В. 20 г полученной смеси в 300 мл метанола вместе с 20 r метиламина оставляют реагировать в течение 14 ч о при 95 С в автоклаве. Затем реакционную смесь обрабатывают как обычно, реакционный продукт очищают путем хроматографии на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метилен-25 хлорид — хлороформ и затем кристаллизуют из эфира. Получают 12,8 г 1,2, 3,4,4а-5-гексагидро-3-метил-7-(2-тиенил)-пираэино(1,2-а) †(1,4)-бензодиаэепина, т.пл. 124-125 С. 3р Пример 3. 1,2,3,4,4а,5-Гексагидро-9-хлор-3-метил-7-(2-фурил)-пиразино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин-6-оксид. А. 118,3 r N -(2-метоксизтил)-N— 1 35 (4-хлорфенил) -2-окси-1,3-диаминопропана в 1000 мл хлороформа в присутствии 51,0 г триэтиламина вводят во взаимодействие с 61,0 г фуран-2-карбонилхлорида. После обработки реакционного 40 раствора продукт реакции кристаллизуют из изопропанола. Получают 147 r N (2-фурилкарбонил)-N †(2-метоксиэтил)-N -(4-хлорфенил -2-окси — 1,3-ди1. аминопропана, т.пл. 121-123 С. Б. 146 r указанного вьппе амида в 150 мл оксидтрихлорида фосфора нагревают на масляной бане в течение 4 ч при температуре бани 120 С, затем реакционную смесь последовательно обрабатывают льдом и водным раствором гидроксида натрия и обрабатывают как обычно. Продукт реакции выделяют иэ xJ.ороформа. Получают 106,5 г маслянистой смеси 7-хлор-1 †(р-хлорэтил)-2-хлорме55 тил-5-(2-фурил)-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиаэепина и 3,8-дихлор-l-(р-хлорэтил)-6-(2-фурил)-1,2,3,4-тетрагидро1,5-бензодиазоцинл. 31 При обработке указанной смеси -эфиром выкристлллизовывлн>т 47,8 г уhл злнного выше бен. одилзс шшл с т. пл. 9092"С. Иэ млло шого раствора после удаления растворителя в вакууме и очистки остатка на окиси алюминия стадии активности II III с помоьчью метиленхлорида получают 43 г смеси примерно равных частей изомеров бензодилзепина и бенэодиазоцина. Эту смесь кипят с обратным холодильником в 215 мл тетрахлорэтана в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме продукт реакции обрабатывают водным раствором гидроксида натрия и снова очищают хроматографически .нл окиси алюминия и затем кристаллиэуют из эфира. Получают Зч г бензодиаэепинл с т.пл.9294 С. В. Раствор 17,8 r 7-хлор-1 †(л-хлорэтил)-2-хлорметил-5-(2-фурил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодилэспинл в 250 мл метиленхлорида вместе с 10,4 г 3-хлорнадбензойной кислоты кипятят 2 ч с обратным холодильником. После этого реакционный раствор подщелачивают водным разбавленным раствором гидроксида натрия и обычным образом обрабатывают, продукт реакции выделяют, затем очищают хроматографией на окиси алюминия стадии активности II c помощью метиленхлоридл и кристаллизуют из метанола. Получают 13 r 7хлор-1 †(р-хлорэтил)-2-хлорметил-5(2-фурил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-4-оксида, т.пл.158-159 С. Г. 12 r укаэанного N-оксида в 150 мл метанола вводят во взаимодействие с 12 r метиламина при 95 С в автоклаве в течение 14 ч. После обработки реакционной смеси полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метиленхлорид — хлороформ и кристаллизуют иэ изопропанола. Получают 7,3 г 1,2, 3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор-3-метил7-(2-фурил)-пиразино(1,2-а ) †(1,4-)— бензодиазепин-б-оксида, т.пл.202204 С. Пример 4. 1,2,3,4,4а,5-Гексагидро-9-хлор-3-метил-7-(2-фурил)-пираэино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин. 3,4 г 7-хлор-1-(ъ-хлорэтил)-2-хлорметил-5-(2-фурил)-2,3-дигидро-1Н(l,4) бензодиазепина в )00 мл метанола вводят во взаимс действие с 0,8 r 5 1331 гидроксида натрия в 1 мл воды и 2,5 r метиламина при 95 С в автоклаве в течение 5 ч. Затем реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат над Na< SO< и упаривают, остаток очищают хроматографированием на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метиленхлорид— хлороформ, причем содержащие среднеполярный продукт фракции отделяют и 10 полученный из них 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор-3-метил-7-(2-фурил)— пираэино(1,2-а)-бензодиаэепин растворяют в иэопропаноле и с помощью спиртового раствора хлористого водорода 15 переводят в его соль, кристаллиэуют иэ иэопропанола в виде полугидрата дегидрохлорида с 0,1 моль изопропанола, т ° пл. ) 240 С, выход 0,8 r. Пример 5. 1,2,3,4,4а,5-Гек- 20 сагидро-9-хлор-3-метил-7-(2-фурил )пиразино)-(1, 2-а)-(1,4)-бенэодиазепин. 1 r 7-хлор-1-(p-хлорэтил)-2-хлорметил-5-(2-фурил)-2,3-дигидро- 1Н-1,4- 25 бензодиазепина в 40 мл метанола вводят во взаимодействие с 0,8 г метиламина при 50 С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 4. При хроматогра- 30 фической очистке выделяют содержащие более полярное титульное соединение фракции и получают из них 0,4 г 1,2, 3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор-3-метил7-(2-фурил)-пиразино-(1,2-а)-(1,4) — 35 бензодиазепина. Пример 6. 1,2,3,4,4а,5-Гексагидро-9-хлор-3-метил-7-(2-(N-метил)— пирролил1-пиразино (1,2-а)-(1,4)-бензодиаэепин. 40 19 г 7-хлор-1 (tI-хлорэтил) -2-хлорметил-5-(2-фурил)-2,3-дигидро-lН-1,4бензодиазепина в 300 мл метанола вводят во взаимодействие с 15 r метиламина при 95 С в автоклаве в течение о 14 ч. После обработки реакционной смеси и хроматографической очистки сырого продукта на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метиленхлорид — хлороформ полученный 1,2, 50 3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор-3-метил-7(2-(М-метил)-пирролил )-пиразино (1,2а)-(1,4)-бензодиазепин в этаноле с помощью этанольного раствора хлористого водорода переводят в его соль, пе- 55 рекристаллизовывают иэ смеси этанола с эфиром в виде дигидрохлорида с 0,75 моль воды, т.пл. 7 230 С, выход 13,4 r. 431 б П р и и в р 7. 1,2,3,4,4а,5-1 eкcaгидро-3-метил-7- (4-бромтиен-2-ил) -пиразино (1,2-а)-(I,4)-бензодиазепин. А. 32,2 r N, †(2-оксиэтил)-N, -фенил2-окси-1,3-диаминопропана вводят во взаимодействие при комнатной температуре в присутствии 16,9 r триэтиламина в 300 мл хлористого метилена с 29,1 r 4-бротиофен-2-карбонилхлорида. Полученньп после обработки реакционной смеси продукт реакции перекристаллиэовывают из иэопропилового спирта. В результате получают 41,0 г N— (2-оксиэтил)-N ôåíèë-Н вЂ (4-бромтиофен-2-карбонил)-2-окси-1,3-диаминопропана, т.пл. 147-148 С. Б. 25 г указанного выше амидного соединения вводят в реакцию с 25 мл трихлороксида фосфора, причем реакцию осуществляют в течение 16 ч при 120 С. Непосредственно после этого реакционную смеси обрабатывают по примеру 2. В результате получают 16,0 r маслообраэного 1-(2-хлорэтил)-2-хлорметил-5-(4-бромтиен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина, который далее применяют без дополнительной очистки. В. 16,0 г полученного вьппе соединения растворяют в 150 мл метилового спирта, приготовленный раствор смешивают с раствором 11,9 г метиламина в 100 мл метилового спирта, после чего реакционную смесь помещают в автоклав и осуществляют взаимодействие в течение 16 ч при 90 С. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по примеру 2, после чего очищенный с помощью хроматографии продукт кристаллизуют иэ эфира. В результате получают 7,5 г 1,2,3,4,4а-5гексагидро-3-метил-7-(4-бромтиен-2ил)-пиразино (1,2-а) †(1,4)-бензодиазепина, т.пл. 139-140 ОС. По аналогии с описанным вьппе способом (пример 7B) получают 1,2,3,4,4а, 5-гексагидро-3-метил-7-(5-хлорфур2-ил)-пиразино(1,2-а) †(1,4)-бензодназепин-б-оксид. Для получения исходного соединения 18,4 Н„ †(2-оксиэтил)-Б„ -фенил-2окси-1,3-диаминопропана в присутствии 8;7 г триэтиламина вводят во взаимодействие в 400 мл хлористого метилена с 14,4 r 5-хлорфурил-2-карбонилхлорида. В результате получают в виде маслообразного вещества 25 r N<— (2-оксиэтил)-N„-фенил-И -(5-хлорфуI !33 рич — 2-карбонил) — 2 — окси-1,3-диаминопропана, который затем применяют без предварительной очистки. 25 г маслообразного амида н 25 мл трихлоридоксида фосфора вводят в реакцию циклизации в автоклаве при 120 С в тео ченис-. 16 ч. Реакционную смесь обрабатывают по аналогии с примером 7Б. В результате получают 23 г !†(2-хлорэтил)-2-хлорметил-5-(5-хлорфур-2-ил)— 2,3-дигидро-lH-1,4-бензодиазепина в виде маслообразного вещества. По примеру ЗВ это соединение вводят во взаимодействие с 11,8 г 3-хлорбензойной кислоты в 250 мл хлористого метилена, причем взаимодействие осуществляют в течение 3 ч при комнатнои температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по аналогии с примером 3. В результате получают 14,4 г неочищенного 1-(2-хлорэтил)-2-хлорметил-5(5-хлорфур-2-ил)-2,3-дигидро-lН-1,4бензодиазепин-4-оксида в виде маслообразного остатка. Полученный исходный материал растворяют в 200 мл метилового спирта, о после чего в автоклаве при 90 С з течение 16 ч осуществляют взаимодействие приготовленного раствора с 10,8 r метиламина. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по аналогии с примером ЗГ. В результате получают 10,9 r 1,2,3, 4,4а,5-гексагидро-З-метил-7-(5-хЛорфур-2-ил)-пиразино-(1,2-a)-(1,4) -бензодиазепин-6-оксида в виде маслообразного основания. Полученное соединение в результате взаимодействия со спиртовым раствором хлористого водорода переводят в его гидрохлорид, который перекристаллизовывают из изопро лилового спирта. Таким образом, получают гидрохлорид 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-3-метил-7 †(5-хлорфур-2-ил)-пиразино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин-6оксида, т.пл. 230 С (с разложением). Пример 8. 1,2,3,4,4а-5-Гексагидро-9-нитро-3-метил-7-(2-тиенил )пиразино(1,2-а) †(1,4)-бензодиазепин. А. Раствор 15,5 г 1-(P-хлорэтил)2-хлорметил-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро1Н-1,4-бензодиазепина в 110 мл ацетангидрида при 45 С порциями смешио вают с 12 r тригидрата нитрата меди (II). По окончании реакции реакционную смесь смешивают с ледяной водой и обрабатывают при подщелачивании.! 431 Продукт реакции очищают хроматографически на оКНсН алюминия стадии ак тивнасти II с помощью метиленхлорида. Получают 7,3 r 7-нштро-!†(-хлорэтил)— 2-хлорметил — 5-(2-тиенил)-2,3-дигидро1Н-1,4-бензодназепина н виде масла. Б. 2,7 г полученного соединения в 100 мл метанола вводят но взаимодействие с 10 г метиламина при 95 С в автоклаве в течение 14 ч. После обработки реакционной смеси продукт реакции очищают хроматографически на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метиленхлорид — хлороформ и крпсталлизуют из эфира. Получают 1 l г 1,2,3,4,4а,5-гексагидро9-нитро-3-метил-7-(2-тиенил)-пирази«о(1,2-а) †(1,4)-бензодиазепина, т.пл. 174-175 С. Пример 9. 1,2,3,4,4à,5-Гексагидро-3-н-бутил-9-метил-7-(2-фурил)— пиразино(1,2-а) †(1,4)-бензодиазепин6-оксид. 4 г 7-метил-1 †(pi-хлорэтил) — 2-хлорметил-5-(2-фурил)-2,3-дигидро-lН-1,4бензодиазепин-4-оксида (полученного аналогично примеру 3 А-В) растворяют в 10 мл н-бутиламина и раствор нагрео ваюг при 90 С в течение 14 ч в автоклаве. После обработки реакционной смеси полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метиленхлорпд — хлороформ и кристаллизуют из эфира. Получают 2,1 г 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-3(н-бутил)-9-метил-7-+2-фурил) †пираэино (1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин-6-оксида, т.пл. 104-106 С. Пример 10. 1,2,4,4а-Тетрагидро-9,10-этилендиоксид-7-(2-тиенил)— 5Н-(l,4)-оксазино (4,3-а) †(!,4)-бензодиазепин. A. 29,6 r N„-(2-тиенилкарбонил)— N †(2-гидроксиэтил)-N (3 4 †этилен1 I диоксифенил)-2-гидрокси-l,3-диаминопропан оставляют реагировать в 30 мл фссфороксидтрихлориде в течение 14 ч в масляной бане при 120ОС. Затем разбавляют хлороформом и раствор обрабатывают последовательно льдом и раствором гидроокиси натрия. Органическую фазу отделяют и обрабатывают. Полученный реакционный продукт затвердевает после удаления растворителя. Путем кристаллизации из пропанола получают 25,6 г 7,8-этилендиокси-l(р-хлорэтил)-2-хлорметил-5-(2-тие1331431 10 нил)-2,3-дигидро-lН-I,4-бенэодиаэепина, т.пл. 184-187 С. Б. Раствор 13 г полученного продукта в 60 мл диоксана нагревают с обратным холодильником с 35 мл 25Хного раствора гидроксила натрия и 100 мл воды в течение 4 ч. После упаривания растворителя в вакууме реакционный продукт изолируют от хлоро- 10 форма и затем хроматографируют на окиси алюминия степени активности II метиленхлоридом. После удаления метиленхлорида продукт кристаллизируют из эфира. Получают 5,5 г 1,2,3,4,4а- 15 тетрагидро-9, 10-этилендиокси-7-(2-тиенил)-5Н-(1,4)оксазино(4,3-а) †(1,4)— бензодиазепина, т.пл. 192-194 С. Согласно примерам 1-10 получают 20 (I,2)-анеллированные 7-гетероарип1,4-бенэодиаэепины формулы 1, исходя иэ соединений формул II и III, пред-. ставленные в табл.1. Пример 69. 1,2,3,4,4а-Тетрагидро-8,10-диметил-7-(2-тиевил)-5Н(1,4) — тиазино-(4,3-а)-(1,4)-бензодиазепин. Раствор 15 4 г 6,8 диметил-1-(вхлорэтил)-2-хлорметил-5-(2-тиенил)— 2,3-дигидро-IH-1,4-бенэодиазепина (или смеси, состоящей из этого соединения и изомерного ему 7,9-диметил1-(p-хлорэтил)-3-хлор-6-(2-тиенил)— 1,2,3,4-тетрагидро- 1,5-бензодиазоцина, полученной по примеру 4, исходя из N †(2-оксиэтил)-N„ -(3,5-диметипфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана и тиофен-2-карбонилхлорида) в 200 мл 40 диоксана смешивают с ll 1 г нонагидрата сульфида натрия в 70 мл воды, после чего реакционную смесь в течение 10 ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, Не- 4> посредственно после этого реакционную смесь промывают, органическую фазу отделяют, растворитель отгоняют в вакууме, после чего оставшийся неочищенный продукт реакции выделяют из хлороформа, а затем подвергают очистке с помощью хроматографии на оксиде алюминия стадии активности II с применением хлористого метилена. После этого продукт перекристаллизовывают иэ эфира. В результате получают 7 г 1, 2,4,4а-тетрагидро-8,10-диметил-7-(2тиенил)-5Н-(1,4)-тиазино-(4,3-а)— (1,4)-бензодиазепина, т.пл.130-132 С. Пример 70. I 2,3,4,4à,5-Гексагидро-10-фтор-3-метил-7-(2-тиенил)— пиразино(1,2-а)-(1,4)-бенэодиазепин. А. 90 г N †(2-тиенилкарбонил)-N 1 2 (2-оксиэтил)-N — (3-фторфенил) -2-окси2 l,3-диаминопропана, полученного по примеру 2 в результате взаимодействия N, -(2-оксиэтил)-N -(3-фторфенил)-2окси-l,Ç-диаминопропана с тиофен-2карбонилхлоридом, подвергают циклизации посредством обработки 90 мл трихлоридоксидом фосфора при температуре кипения реакционной смеси 120 С. В результате получают 78 r неочищенной маслообраэной смеси, содержащей приблизительно 807 1-(в-хлорэтил)-2-хлорметил-8-фтор-5-(2-тиенил)-2,3-дигидроIН-1,4-бензодиаэепина и приблизительно 12Х 1-(p-хлорэтил)-3-хлор-9-фтор6-(2-тиенил)- 1,2,3,4-тетрагидро-l, 5бензодиазепина. Б. Полученную укаэанным выше способом смесь подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке, запол-. ненной оксидом алюминия со степенью активности II, с применением в качестве элюирующего средства хлористого метилена. Из полученной при элюировании менее полярной фракции получают в виде маслообраэного вещества 1-(p-хлорэтил)-3-хлор-9-фтор-6-(2-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиаэоцин. Это основание растворяют в диэтиловом эфире, после чего полученный раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом. Образовавшийся гидрохлорид осаждают в виде маслообразного вещества. Диэтиловый эфир отделяют и вначале имеющей маслообраз" ную консистенцию гидрохлорид кристаллизуют из этилового спирта. В результате получают 6,5 г гидрохлорида 1(р-хпорэтил )-3-хлор-9-фтор-6-(2-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бенэодиазоцина, т.пл. 160-165 С. В. Из полученной при элюировании более полярной фракции выделяют 1-(хлорэтил)-2-хпорметил-8-фтор-5-(2-тиенил)-2,3-дигндро-lН-1,4-бензодиазе- ° пин, который перекристаллизовывают из этилового спирта, т.пл. 105-106 С. Г. 5 г гидрохлорида 1-(p-хпорэтил)З-хлор-9-фтор-б-(2-тиенил)-1,2,3,4тетрагидро-1,5-бенэодиазепина растворяют в 100 мл метилового спирта, после чего приготовленный раствор смешивают с раствором 5,0 r метиламина в 50 мл метилового спирта. Реакционную 143) 10 55 1 1 133 смесь нагревают в течение 12 ч в авь токлаве при 90 С. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют в вакууме растворитель, полученный в виде остатка маслообраэный продукт реакции растворяют в хлороформе, после чего раствор промывают раэбавленным раствором гидроокиси натрия и непосредственно после этого — водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный продукт реакции подвергают очистке с помощью хроматографии на оксиде алюминия со степенью активности II с применением в качестве элюирующего средства хлороформа. Из элюата выделяют 4,2 г неочищенного целевого соединения в виде маслообразного вещества, которое затем кристаллизуют иэ диэтилового эфира 2,19 r полученного 1,2,3,4,4а, 5-гексагидро-10-фтор-3-метил-7-(2-тиенил)-пиразино (1,2-a)-(1,4)-бензодиазепина (т.пл. 112-114 С) и 1,61 r малеиновой кислоты совместно растворяют в 20 мл ацетона. Образовавшийся дималеинат целевого соединения постепенно выделяется в осадок в кристаллическом виде. Отфильтровывают 3,8 r неочищенного кристаллического продукта, который затем перекристаллизовывают из этилового спирта. Температура плавления дималеината целевого соединения 161 †1 С. Пример 71. Получение оптически активных иэомеров 1,2,3,4,4à,5гексагидро-10-фтор-3-метил †-(2-тиенил)-пираэино(1,2-а) †(1,4)-бензодиазепина. А. Разделение рацемата 1,2,3,4, 4а,5-гексагидро-10-фтор-3-метил-7(2-тиенил)-пиразино (1,2-a)-(1,4)— бензодиазепина. Al. 8,97 г рацемического 1,2,3,4, 4а,5-гексадигидро-10-фтор-3-метил-7(2-тиенил)-пиразино (1,2-а)-(1,4)бенэодиазепина, полученного в соответствии с примером 42 или 70, и 21,05 г (-)-дибенэоил-L-винной кислоты растворяют с целью образования соли в 200 мл этилового спирта при нагревании до температуры кипения раствора с обратным холодильником. Непосредственно после этого раствор разбавляют при перемешивании прибавлением приблизительно 600 мл воды, нагретой до 90 С, после чего раствор о медленно охлаждают до 0-5 С, причем преимущественным образом кристаллизуется сi:ï« (+)-изомерпой форин>. Еристаллический продукт отделяют nò м»точного ра< твора фильTpoBaHH|. и несколько раз (15 — 20) перекристаллизовывают из этилового спирта до постоянного значения угла вращения. Непосредственно пас >е этого соль растворяют в хлористом метилене, раствор с целью получения свободного основания смешивают с водным раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный в виде остатка (-)-иэомер целевого соединения кристаллизуют иэ диэтилового эфира, т.пл. 128-129 С. 2» (47 0 = -3 6,30 (c=17, в метиловом спирте). А2. Отделенный маточный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток, который содержит соль (-)-изомерной формы, вновь кристаллизуют из смеси этилового спирта и воды. Полученное кристаллическое вещество перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и воды до постоянного значения угла вращения. Непосредственно после этого соль растворяют в хлористом метилене, раствор с целью выделения свободно о основания обрабатывают водчым раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяк>т, промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный в виде остатка (-)-изомер целевого соединения кристаллизуют из диэтилового эфира, т.пл. 128-129 С. = -356,30 (с=17 в метиловом спирте). Б. Получение оптических изомеров возможно также посредством разделения рацемического 1-(p-хлорэтил)-2-хлорметил-8-фтор-5-(2-тиенил) -2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина (т.пл. 105106 С; получение см. пример 70В) на его иэомеры и последующего взаимодействия этих изомеров с метиламином. Бl. 85,6 г рацемического 1-($-хлорэтил)-2-хлорметил-8-фтор-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и 48,8 г (-)-дибензоил-L-винной кислоты растворяют до образования соли в этиловом спирте, после чего раствор выдерживают с целью кристаллизации, причем преимущественным образом выделяется в виде кристаллов соль (-)— изомерной формы. Образов,».;ш> еся крис! 3 1331 таллическое вещество отфильтровывают от маточника и перекристаллизонынают из этилового спирта до постоянного значения угла вращения. Непосредственно после этого соль растноряют в 6 хлористом метилене, раствор с целью выделения свободного основания смешивают с водным раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, промывают нодой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. В результате получают 19 г (-)-изомера. Это соединение перекристаллизовывают из этилового спирта. 15 (Ы) p = -482,10 (с=17 в этилоном t2 спирте). Полученный по примеру 2 (-)-изомерный 1-(p-хлорэтил)-2-хлорметил-8-фтор5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин внодят во взаимодействие с метиламином. В результате получают 10,3 г (+)-изомера 1,2,3,4,4а,5гексагидро-10-prop-3-метил-7-(2-ти25 енил)-пираэино (1,2-а)-(1,4)-бепзоо диазепина, т.пл. 128-129 С. (о1) > =+359,30 (c=lX в метилоном спирте). Б2. От полученного выше маточното Зп раствора отгоняют растворитель, после чего ос.тавшуюся соль растворяют в хлористом метилене. С целью выделенття свободного основания раствор смешивают с водным раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Остаток с целью образования соли с (+)-дибснзоил-D-винной кислотой растворяют в 4р I этиловом спирте, после чего раствор выдерживают до кристаллизации образовавшейся соли. Кристаллическое вещество отфильтровывают и перекристаллиэовынают из этилового спирта до пос- 4 тоянного значения угла вращения. С целью вьщеления свободного îснпваиия соль растворяют в хлористом метилене и раствор смешивают с водным раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. В результате получают 21,3 г (+)-изомерной формы 1-(p-хлорэтил)2-хлорметил-8-фтор-5-(2-тиенил)-2,3дигидро-lН-1,4-бензодиазепина. (Ы) > = +480,50 (с=17 в этиловом 11 спиттте). "31 14 Получеттт!Ое ест<оI 11,8 т (-)-изс.. орной формы 1,2,3,4, 4а, 5- гскс аги<трс -10-фтор-3-метил-7(2-тис нил) — пира зитсо (1, 2-а) — (1 4) -бен< зодиа тспипа, т.пл.! 28-129 С. (1, = — 356,0 (c= l I. н метилоном ст!ттр т е) . Фа рмако «от тт -, епкин исследования . Острая токсттчность. Острую 7-дневную токсичность определяют после одноразового введения нсщестна перорально натощак белой NMR1-мыши,ЛД рассчитывают через ЕПЧ благодаря РгоЬт -анализу. Нейролептические свойства. Определение активной дозы для подавления индуцированного апоморфином -.остоянття ползучести (К1ет.т.егчет1та1т.еп) тта мыши (модифицированный метод Рrotai Р. и др. — Psychopharтттас..olr Исполт<аут«т группы по 10 самцов Nt1R1 мы ; и ве.ом по 18-24 г. Тест-вещество вводят перорально в виде 2Жной <-успеттзтти в растворе тилозы. Спустя 60 ттитт жттнотттьтм вводят подкожно по 1,!т мг,<кт а<т<тморфтттта и каждое жиI О. 0 т. 30 мин оценивают состояние ползуче< ти жт<вотньтх по следующей точечной систем, 0 — точек — нет лап . на р<шетке; — точка — одна или две лапы соприкасаются с решеткой; 2 точки — три или все лапы хватают решетку или мтсшт, вскарабкивается. Длтт каждой тест-группы трижды устанавливают сумму точек (наибольшее число точек 20) и берут среднее из трех знач<.ний, чтобы оттрсделить вызванное теса-вещество. < подавление состояния почзучести Седатинные (успокаивающие центральную нервттчо с!1<:тему) свойства. ОпрсдеJIFние активной дозы для увеличения ттр<.;дслжительности гексобарбитального парк« - ; у мыши (модифицированный метоп I . IrIt.Р1<агт<тас 1 gy, 193, 1971, 37-47). Испсльзуют т pv!l!III по 10 самцов мышей вс-сот< по 22-26 г. Тест-вещество вводят -,:ерорстттт,!In н виде 2Х-ной суспензии в растттстре тттттс<зьт. Спустя 1ЗЗ14З1 Cl 2Б (И ! Г и )-С1 цт > R2, Rg " (ОЪ Соедин вне арим 2-Тиен. О. 9-СН, 2-Тиен. 0 5-Br-2-тиен. 0 9-СН Н 2-Тиен. 188-191 l 00-103 2-Тиен. Н 60 мин животным внутривенно вводят 50 мг/кг натрийгексобарбитала (наркотическая доза). Измеряют длительность потери рефлекса выпрямления 5 за одну десятую минуты. Вызванное тест"веществом увеличение продолжительности потери рефлекса определяют путем сравнения с продолжительностью потери рефлекса в случае контрольных животных, обработанных раствором тилоэы и натрийгексобарбиталом без тествещества. В табл.2 и 3 приведены результаты испытаний тест-выщества на нейролептическое и седативное действие, а также токсичность. Формула изобретения Способ получения (1,2)-анеллированных 1,4-бенэодиаэепинов общей форму лы, I где Х вЂ” кислород, сера или группа =N — R фе где R — водород, С -С -алкил, С>-С -алкил, замещенный на конце метокси- или оксигруп35 пой, С -С -алкенил или циклопропилметйлрадикал; R — водород, С„-С>-алкил, галоид, С, -С -алкокси- или нитрогруппа; Rl — водород, С„-С -алкил или С„-С>-алкоксигруппа, или R4 и R присоединены к сосед1 ним атомам углерода и совместно означают метилендиоксигруппу; К вЂ” если Х вЂ” = N — R< означает любую из указанных ниже групп а, Ь, с, или если Х вЂ” кислород или сера, R означает группу Ь; R5 )1 В ИЛИ ф 11 О S ь р,с где R — водород, С1-С -алкил, или / хлор, fl R — водо род или б ром; R — С, -С;алкил; n — 0 или, если R — группа а или Ь, также 1, или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы II или III или их смесь, где R„, К, R >, и и имеют указанные значения; Y — галоид, (подвергают взаимодействию с гидроокисью или сульфидом щелочного металла или амином формуль1 R4 — NHg, где К4 имеет указанные значения, с последующим, в случае необходимости, разделением полученной рацемической смеси целевого продукта на оптические изомеры и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Таблица I 0 Основание 160-162 0 НС1 0,5Н О 167-171 0 Основание 117-120 l 33143! Прополж1.нне табл.l Хз Г4 1! ) 2 6 7 9-СН 5-Вг-2-тиен. S 2-Тиен. 9"Cl 2-Тиен. 2-Тиен. 9-С1 З-Тиен. 9-Сl р 240 2-Тиен. 204-206 ))7-) 18 N""Í 22 9-сн, 2-Тиен. 23 9-СН з 182-184 2-Фур. 2-Фур. 24 l0-CH О 9-СН з 189-) 91 93-95 N-CH "2S пиррол. N-(п-С H )4 -2-пиррол. 26 9-CH N-и-С Н Масло О 2ИС1 ° 0,5Н О х 200 (Е) е 1 (СН ) СНОН N-CH з Br-2-тиеи. 27 9-сн N-СН -3-пир- N-CH 3 S рол. 240 О Основание Масло 2-Тиен. N-СН 2-Тиен. 2-Тиен. 3-Cl-2-тиен. ¹CH 3-СН -2-тиен N-CH 3 В 33 Н О 2п-тос, > 240 N-CH ¹CH 2-Тиен. 121-122 182-184 2-Фур. 2-Фур .! N-ÑÍ > 240 О 2НС1 2-Тиен. 38 10-СН О Н 39 9-(CHз)т СЫ Н N-CH N- СН 2-Тиен. 2-Тиен. 2-Тиен. Н Н ?!-СН 2-Тиен. 9, 10-О-CHs-О 0,25Н О О Основание 111-!)3 N-CH Н 2-Тиен. 42 ) О-F 28 9-стН,O 29 9-NO 30 9-NO 3) 32 Н 34 . 9-F 35 )О-СН,О 36 )О-СН О 37 9-С НО к-сн Н-СН, Н-СН N-CH ) N-СН 3 №CН N-ÑÍ N-CH О 2НС1 0,5Н О 1 Основание О Основание О 2НС1-1,5Н О О 2НС1.1,5Н О О Основание О Основание 205 (1) 20В-21 ) 11 -l )7 1 99-201 125-128 )21-123 193-196 126" 128 169-170 I23-126 211-219 2О Продолжение табл. 1! 331431! 49-!50 149-152 153-155 S 0 ю 2-Тнен ¹CH -2-. N CH 3 Ъ пиррол. 5-CH -2-фур. N-CH з 3 45 2НС1 ),5H10 230 (2) N-CH 2-Тиен. 9,10 д" СН> 230 (Z) 139-140 218 (Х) 1i 4-!47 1 HCl 0 Основание 5-Cl-2-фур. №СНз 2-Вг-2-тиен. Я-СН 47.Н Н Н 1О-СН Н 2нсl 2Н10 к (3) Основание я-сн о 0 О 2-Тиеи. 2-Тиен. 10,8-дн-СН> IО,8-дСН 10 8-ди-СН10 ) 240 N-СНз О 2НС1 !Ч20 З-Тиен. 130-132 15l-152 О Основание 2-Тиен. N-CH О к-с,н, о 2-Тиен. 2-Тиен. )240 2НС1 .1,5Н О Н 240 2НС1 N-CH -СН 0 2 ÑÍ 2-Тиен. 195 (S) ! 42-143 140-141 1 80 (S) N-ОН- (СН ) О 1 2 N-C(CH ) 0 2НС1 Основание 2-Тиен. Н 2-Тиен. N-(n"С Нз) О Основание 2-Тиен. N (сн ) сн о -(СН,), 2НС1 Н О х x0,66(CH ) СНОН 2-Тиен. 71-73 97-98 Основание н-сн -сн — о -ОСН, (CCHH2)з -ОСН, N-CH -СН ОН О 2 1 2-Тиен. 2-Тиен. 2НС1 1,5Н20 185 (S) 2-Тиен. 2-Тиен. 139-141 129-131 N-(CH ) -ОН О 2З К-СН -4 0 Основание 2-Тиен. 2"Тиен. N-СН N-CH N-СН К-СН 204-206 2-Тиен. О Основание О 2НС1 140 2-Тиен. 2-Тиен. 0 Основание Масло 114-116 П р и м е ч а ы и е: 2 — раэложение; S - спекание ° 60 Н 61 Н 62 Н 63 . Н 64 Н 65 . 8,10-ди-С1 66 9-(СН ) С 67 9-(Снз)з C 68 . 1&.С1Н з 3 4 5 6 7 8 2 ) 2l 1331431 Т а блида 2 Токгич Подавление индуцированного апоморфином состояния полУвеличение продолжительности гексобарбиТест-вещество формулы I no ность (11Д уо ) > мг/кг тального наркоэа эучести примеру Доза,мг/кг Подавление, 7 Доза, мг/кг Фактор увеличения 7811 1,5 8,1 37,7 50 )311 9,8 2,1 9,8 >422 13,3 7а 7704 22,3 >300 21,3 22,4 у 300 52 41,5 7893 4,2 )300 13,9 166,43, 8 -440 6 13,8 2,9 7 704 "2,3 1,9 2,2 57 . 315 1,3 6,8 0,2 42 420 ф 28,0 0,7 71 "790 е39,6 2,2 55 730 2,0 3,3 33,0 Таопнца 3 Токсин ность> мг/кг Увеличение длительно ти действия маркова гексобвронталом ормокение индуsspoBi ííÎÃÎ ало мОрфниОи реФлекса полвания Соединениее по при- Вв меру Rs оаа, Тормокег/кг ние, I Фактор увел чения Ло sa мгlкг 44о 13,S 2,9 н-сн, 9,8 9,8 48 41,5 4,2 Ь 9-Cl Н И-CHs-пнррол. М-CHs 41 57 22,3 2,2 6,8 o,г 10,5 10,5 420 О,7 790 39,6 36 г,г Н-СН -СН-СН 0 1 1 2 Н Н 2-Тнен. 23 9-НС Н 2-Фур. 2О Н Н ЗТ 38 10-СН О Н 2-Тнеи. 42 10-P Н 2-Тнеи. I8 9-С1 Н 2-Тнен. 54 Н Н 2-Тиен. 55 Н Н 2-Тнен. н-сн ) н-сн, н-сн, Н-CН, н-с,н, 842,2 470,4 67,2 2 (n.s) >311 о >893 1,3 (О.S) >414 1,Ç (n.S) 704 1,3 (n.S) >315 I,4 (n.S) 7OO 23 1331431 Продолжение табл.3 Соединение Увеличение длптельности лсйгтвня наркоза гексосарвиталом Токсич ность, мг/кг R, R! по примеру Лоза, Флктор увелимг/кг чеипя Лоза, 1 Тормовемг/кг нпе,В Н-СН -СН, (СН,), CH 59 Н Н 2-Тиен. 3,3 33,0 1,0 730 9,10-ди-СН! 2-Тиен. 10-ОСН -0 2-Тиен. 37 41 7,3 0,8 2-8г-2-тиен. 0,8 1 2,5 2,5 NCH -CI> -(Н 0 О! ! N-СН -СН -HO 0 2 ! -510 7,3 70 640 9 ° 2 9-0 Н! 9-СН Н Н-СН 24 > 345 5-Вг-2-твен. О 1,5 (n.S) > 811 1,1 (n.S) >ВОО В,l 37,7 64 Н Н 2-Твен 8,0 М-СН -4 25 >300 10,8-ди-НС1 2-Тиен. 22,4 40 Н Н 45 Н Н 2-Тиен. 54 5-СН -2-фур. 57 lO ° 8-ди-НС 2-Твен. 21,3 67,2 дэвест9-С1 Н 4,0 691 фен ил 01328819 Н-СН 1 иое Диаэепам 825 4,3 8,6 1,5 П р н м е ч а н и е: В графе 10: 0 означает, что нет никакого действия; nS - фактор увеличения длительности несув!ественен, поскольку это . увеличение имело место линь у немногих подопытных хивотных лри каждой группе доз (n IO). е Не проявляется токсичность при дозе 300 мг/кг; оолее высокие дозы не испытывали. Диаэепам - 1-метил-1-хлор-5-фенил-l,3-днгидро-2Н-I,3-бенэодиаэепин-2-он. Составитель Г.Коннова Техред М.Ходанич Корректор В.Гирняк Редактор И.Рыбенко Заказ 3596/58 Тираж 371 Подписное. ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5.производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 48 Н Н 47 Н Н 60 Н Н 62 Н Н 5-С1-2-фур. 2-Тнен. 2-Тиен. 2-Тнен. Н-СН ! Н-СН ! N-CH з N-CH Тормо*ение индунированнс го апоморфипом рефлекс! ползания l,2 (п.S) >425 1 7 (n S) 265 l,2 (п.S) >300 1,2 (n.S) >200 <300 I, 2 (n. S) >600 1,1 (п.S) >300 1,5 (и. S) >300
