Способ получения производных триазолопиримидина или их солей с метансульфокислотой

 

Изобретение касается производных триазолопиримидина (ТП), в частности получения соединений общей формулы Т 1 , О Ro где А - пиридинил, R и R - независимо , С,-С4-алкил, или их солей с метансульфокислотой, которые обладают кардиотонической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ТП ведут из 2-гидразино-4-оксо-6-(3-пиридил)пиримидина и соответствующего этилортоэфира R5-киcлoты в среде бутанола при кипении с последующим алкилированием R -алкилгалогенидом в среде диметилформамида в присутствии гидрида натрия при 70 С. При необходимости целевой продукт превращают в соль обработкой метансульфокислотой. Новые ТП проявляют лучшую инотропную активность, чем амринон, при хорошей переносимости и малой токсичности. 1 табл. СУ) со Д: 00 О5 СЛ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 3767330/23-04 (22) 25.07.84 (31) 8312443 (32) 25.07.83 (33) FR (46) 23. 10.87. Бюл. Ф 39 (71) Санофи (FR) (72) Жерар Бартелеми, Жан-Ноэль Валла и Андре Алло (FR) (53) 547 853.07(088.8) (56) Libermarm D., Rouaix А, Sur

les hydrazino-pyrimidines. — С.R.

1955, 240, 984-986.

Патент США Ф 4.004.012, кл. 424-263, опублик. 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРИАЗОЛОПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С

МЕТАНСУЛЬФОКИСЛОТОЙ (57) Изобретение касается производных триазолопиримидина (ТП), в частности получения соединений общей формулы

„„SU„„1 47865 А3 (SD 4 С 07 D 487/04, А 61 К 31/505 где А — пиридинил, R и R — независимо, С,-С4-алкил, или их солей с метансульфокислотой, которые обладают кардиотонической активностью и могут быть использованы в медицине.

Цель — создание более активных веществ указанного класса. Синтез ТП ведут иэ 2-гидразино-4-оксо-6-(3-пиридил)пиримидина и соответствующего этилортоэфира R -кислоты в среде бутанола при кипении с последующим алкилированием R àëêèëãàëîãåíèäîì в среде диметилформамида в присутствии гидрида натрия при 70 С. При необходимости целевой продукт превращают в соль обработкой метансульфокислотой.

Новые ТП проявляют лучшую инотропную активность, чем амринон, при хорошей переносимости и малой токсичности.

1 табл. (Е) дикалэ ностью °

Целью изобретения является разработка способа получения HQBblx производных триазолопиримидина,, обладающих более высоким уровнем кардиотонической активности по сравнению со структурным ана 1агом — 3-амина-5-(4-пиридини.1)-2-,"1Н1-пиридином (амриноном).

Пример 1. 3-Метил-5-оксо-7†(З-пири,ил)-триазала(4,3-ajпиримидин- (1FI7 (A — 3-пиридил, R, — H, R.,—

CH ).

Смешивают 23 г (О, 113 моль) 2-гидразино-4-оксо-6-(3-пиридил)-пиримидина, 73,6 этилартаацетата и 500 мл н-бутанола. Реакционную массу кипятят 4 ч, затем фильтруют и промывают осадок эфиром. Получают 24 г кристаллов (выход 937.). Т.пл. ) 260"С.

П p H » e р 2. 3-Метид-5-оксо— 7-(2-пиридил) — триаэоло Р4 3-4, пиримидин †(1 (A — 2-пириди l R — Н;

R i СН 3)

В соответствии с условиями, указанными в примере 1, получают это соединение из 2-гидразина-4-окса † †(2-пиридил)-пиримидина и этилартаацетата путем нагревания в течение

4 ч при 95 С. Па:1учают кристаллы белого цвета (выход 91г.-).Т.пл. ) 260 С.

Пример 3, 3- Iñ тил-5-оксо — 7— (4-пиридпл)- триазола (4, 3-a) пиримидин- г1П j (Л вЂ” 4-пиридил, R Н;

R2 - сн;)°.

В соответствии с уславиялги, ук а— занньсги в примере 1, получают саеци нение пз 2-гидразина-4-оксо †-(4-пиридил)-ппримидина и этилартаацетата путем кипячения в течение 3 ч.

Изобретение относится к способу получения новых производных триазоло пиримидина общей формулы где А — незамещенный пиридиновый раR u

R — независимо друг от друга алкильный остаток, содержащий

1-4 атома углерода с прямой цепью, или их солей с метансульфокислотой, обладающих кардиотонической актив347865

Получают кристаллы светла-желтого цвета (выход 837.). Т.пл. ) 260 С.

Пример 4. 3-Этил-5-оксо-7—

-(2-пиридил)-триазоло (4,3-а7пиримидин- Г1Н7 (Л вЂ” 2-пиридил, R, — Н, R„ — СН -СН ). и

B соответствии с условиями, указанными в примере 1, получают это

10 соединение иэ 2-гидразина-4-оксо-6†(2-пиридил)-пиримидина (Т. пл.

250 С) и ортопропианатэтила путем кипячения в течение 2 ч. Получают кристаллы белого цвета (выход 857).

15 Т ° пл.) 260 С.

Г! р и м е р 5. 3-Этил-5-оксо-7†(З-пиридил)-триазола(4,3-а1пиримидин- С1Н 2 (А — З-пиридил, R — Н, R2 сн", снз)

20 В соответствии с условиями, указанными в примере 1, получают это соединение иэ 2-гидразина-4-оксо-6†(3-пиридил)-пиримидина и ортопропионатэтила путем кипячения в течение

2 ч. Получают кристаллы светла-желтого цвета (выхад 637). Т.пл. ) 260 С.

Пример 6. 3-Этил-5-оксо-7-7(4-пирпдил)-триазало (4,3-а1пиримидин-, 1 Н (A — 4-пиридил, R — Н, зо к — сн.,-сн,) .

В соответствии с условиями, укаэанными в примере 1, получают это соединение из 2-гидразина-4-оксо-6†(4-пиридил)-пиримидина и ортопропио патэтила путем кипячения н течение

2 ч. Получают кристаллы бежевого цве. та (выход 427). Т.пл. 260 С.

Пример 7. 1-Этил-3-метил-5-оксо-7-(3-пиридил)-триазоло (4,3-а

40 ппримидин (А — 3-пиридил, R„

СН;-СН R — СН з)

Б колбу, содержащую 1,36 г (О, 028 моль) 507-ной суспензии гидрида натрия в 50 мл диметилформами4В да (ДМФ) и атмосфере азота, вводят па капдям раствор 6,4 г (0,028 моль)

3-метил-5-окса-7-(3-пиридил)-триазо1а <4, 3-а. пирил1идина- (1Н j в 400 мл

Л Ф.

Па окончании дегазации водорода реакционную смесь нагревают до 70 С, после чего медленно вводят 2,2 мл (0,028 моль) этилбрамида и поддерживают эту же тельпературу смеси в течение 2 ч. Удаляют уФ, промывают водой, затем экстрагируют зтилацетатом.

Органический раствор сушат над сульфатом магния, упаривают и кристаллиуют из гептана.

134

1!олучают пушистые белые кристаплы (выход 697.) . Т. пл. 144 С.

Для получения метансульфоната смешивают 5 г (0,0196 моль) полученного соединения, 20 мл воды и 1,88 г (0,0196 моль) метансульфокислоты.

Путем лиофилизации раствора получают порошок, который после промывки в простом эфире сушат в вакууме.

Получают 6,9 г белого порошка (выход 98,57). Полученную соль кристаллизуют с половиной молекулы воды.

T.пл. 208 С.

Пример 8. 1-Этил-3-метил-5-оксо-7-(4-пиридил)-триазоло(4,3-а1пиримидин (А — 4-пиридил, К, — СН„

СН1, R г СН3)

В соответствии с уг.,*овиями, указанными в примере 7, получают это соединение, используя 3-метил-5-оксо

-7-(4-пиридил)-триазоло(4,3-а1пиримидин-(1Н 3 и этилбромид. Получают беловатые кристаллы (выход 537).

IT. пл. 160-162 С.

Пример 9. 1-Пропил-3-метил5-оксо-7-(2-пиридил)-триазоло(4,3-ajпиримидин (А — 2-пиридил, R, СН,-СН -СН,; R — CH ).

В соответствии с условиями, указанными в примере 7, получают это соединение, используя 3-мос тил-5-оксо-7-(2-пиридил)-тиазоло(4,3-alnupuмидии-(1Н1 и пропилйодид. Получают кристаллы белого цвета (выход 803).

Т.пл. 124 С.

Пример 10. 1-Метил-3-метил-5-оксо-7-(3-пиридил)-триазоло(4,—

3-а1пиримидин метансулъфонат (А — 3-пиридил, R, — СН a, R, — СН „) .

В соответствии с условиями, указанными в примере 7, получают это соединение, используя 3-метил-5-оксо-7-(3-пиридил)-триазоло(4,3-ajnuримидин-(1Н ) и метилйодид . Затем получают соль, используя метилсульфокислоту. Получают беловатые кристаллы (выход 627). Т.пл. основания

208 С.

Пример 11. 1-Пропил-3-метил-5-оксо-7-(3-пиридил)-тиаэоло-(4,3-ag пиримидин метансульфонат (А3-пиридил- R — CH -СН -CH R

2 2 3> 2 сн ).

В соответствии с условиями, указа nbfllu в примере 7, получают это соединение, используя 3-метил-5-оксо

-7-(3-пиридил)-триазоло (4,3-а1пиримидии †(1Н ) и пропилбромид, Затем по7865 лучают соль с помои;ью ме faíñóëüôîкислоты.

Получают кристал:г,l белого цвета (выход 737) . Т. пл. 108 С.

Пример 12. 1-Метил-3-этил-5-оксо-7-(4-пиридил) — триазоло 4,3-a) пиримидин метансульфонат (А

4-пиридил, R 1 — СП „, R - — СН <-СН „) .

Е соответствии с условиями, указанными в примере 7, получают это соединение, используя 3-этил-5-оксо-7-(4-пиридил)-триазоло(4,3-а)пиримидин- 1Н и метилйодид. Затем получают соль, используя метансульфокис.лоту.

Получают кристаллы белого цвета (выход 657). Т.пл. 190 С.

Результаты токсикол эгических и эп фармакологических опытов показывают низкую токсичность, хорошую переносимость, а также кардиотоническую активвость производных формулы (I)

Токсикологическое исследован11е.

25 Ео время опытов на острую, хроническую, субхроническую или замедленную токсичность, выполненных на различных видах лд1вотных (мыши, крысы и кролики), производные формулы

30 (?) проявляют прекрасную пеоеносимость, не замечены какие-либо аномалии или расстройства при биохимических и микроскопических анап.1зах, проведенных во время и по окончании эксперимента.

Фармакологическое исследование.

Кзрдиотоническую активность лекарственного средства, полученного на основе соединений (1), выявляют пу4Q тем изучения положительного инотропного эффекта.

У морских свинок альбиносов (Dunkin-Harfley), самцов и самок весом

600-800 r, после разрыва шейных поэ45 вонков, вскрытия грудной клетки и разрыва перикарда, правое предсердие быстро изымают и помещают в гитательную ванну. Соединение (1) в количестве 0,5 мл вливают в ванну с органом емкостью 50 мл после растворения в нормальной соляной ки.-.лоте. Конечное рН питательного раствора повышают к концу каждого эксперимента.

На полиграфе отмечают следующие параметры: развитое напряжение (иэометрическии миограф), скорость сокращения и скорость релаксг ц1ш, рассчитанные по производной от напряжения по отношению к-i времени. Кривая

1347865

30 дикал, Л . НЫЛ

NH

0 где A имеет > .,алаш?ь?е значения, конденспруют с арто ?фира?? общей

50 фо1 ?улы ОС1Н5

Я 2 — < — ОС Н5

ОСгН5 де Rq имеет указанные значеш?я, среде и-бута??ола при температуре кипения смеси, затем алкилируют ал:.«лгалогенидом общей форму.пы . воск.

R -., развитога ??апряжен??я позволяет, кроме того, определять частоту сокращенийй °

Эффект от производных (1) получен при дозах, составляющих от 10 до l 0 - маль/л (M/ë) .

Результаты приведены в таблице.

Выяснено, что развитое напряжение постепенно возрастает до 10 М/л при максимальном эффекте при 2 l 0 М/л для произнодного по примеру 7 (+1977) и при 10 М/л для производных по примеру 8 (+1297.), по примеру 9 (1457), по примеру 10 (1307), по примеру 11 (1 107) и по примеру 12 (1147), частота сокращений не изменя-ется от различных доэ исследуемого соеди«ieния, скорость сокращения и релаксации пропорциональна эволюции развитого напряжения.

Общая продолж??тель??ость всех эффектов 30 мин.

Токсикологпческие и фармацевтич cкие исследова ия показали низкую ток— сичность соединений (I) их хоро??гую переносимость, а также их интересную кардпотонпческую активность, которые позволяют использовать эти соединения н терапии человека и н ветеринарии.

Каждая однораз.-вал доза сод=ржпт преимущественно О, 050-1, 00 г ак ? ????ного вещества, Дозы, вводимые н течение пя, могут изменяться ог 0,050 до 3 00 г активного ве?нества и завпсимости от нозр, . та пациента и тяже.

"и излечпваемой болезни.

Лекарственное среде TI o может плеть вид таблеток (длл н»зеде с го Gp l.il,— ным пугем,1, дражж: ровапных таблс ток, капсул, капель, гранул или сиро;?а.

??озможно применепие того среде ? ва путем рек галиного (суппозиторпи) и парентерального вв: пели? (иньекцио?— ные растворы).

Драж+ирсп а??ныс табле. ки: производное по пр? меру 5 0,200 г .зксц-;пиепт крахмал, б»лый лекар..тненнь?H сахар, карбонат кал? ц ?я, тальк, стеарат маг.ия, гуммиарабик, карнаубский

Таблетк??: производное по примеру

2 О, 50 г, эк ц пиент — эритрозип, трагакант, пыеничный крахмал, тал;,к, лакт аз а, ?женки? сахар .

Желатиноз??ая капсула: произвадпое

0,500 г, ксце п?ент — тальк, стеар;",— навал кислота, .теарат магния.

Суппозитории: производное 0,200 г, палусинтетические триглицериды в количестве, достаточном для образова??ия одного суппоэитория.

Инъекционные растворы: производное 0,250 r, изотонический растворитель н количестве, достаточной для получения 2 мл.

10 Соединения формулы (I) показывают на изолированном предсердии морской свинки более значительную инотропную активность по сравнению с кардиотоническим препаратом амриноном при идентичных концентрациях.

Незначительное увеличение частоты сокращений показали и амринон и препараты формулы (I).

Обладая положительным ??Ho Tpc) l?Hb?M действием, указанное лекарственное средство обладает также значительным кардиотоническим действием. о р м у л а и э о б р е т е н и я

2В

Способ получения производных триазолопиримидина общей формулы

r.äe А — не замещенный пиридиновый раЗб

R» — независимо друг от друга алкильный остаток, содержащий

1-4 атома углерода с прчлой цепью, ЗО пли их солей с метансульфокислотой, отличающийся тем, что .с.д??пение общей формулы

1347865 где К имеет указанные значения, (Х вЂ” хлор или бром, в среде диметилформамида в присутствии гидрида натрия при 70 С с посо

Развитое Частота

Доза, М/л

Сокращение

d напряжение, время

Релаксация

d напряжение время напряжение, 7. сокращений, 7.

Производное по примеру 7

1 0- 7

10 4

25

24

80

197

220

154

Производное по примеру 8

1.3

24

28

5 10

29

59

51

5 )04

67

129

107

128

Производное по примеру 9 (о

19

34

10 4

55

48

5 10

70

10

140

153

145

4 10

4 10

4.10

2 -10 ледующим, в случае необходимости, превращением целевого продукта в соль путем обработки метансульфокислотой.

1347865

Продолжение табл.

Производное по примеру 10

-1О

31

39

43

13

119

136

130

Производное йо примеру 11

13

27

1Р-4

35

10

45

67

108

114

110

Производное по примеру 12

1P-<

4 О

10

10

31

32

10 3

114

104

103

Амринон

18

18

4 -10 -

30

25

4-10

10

76

15

113

5 -10

1Р 3

5 10

ВНИИПИ Заказ 5130/53 Тираж 371 Подписное

Произв. -полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4