Способ получения производных 1,3-пропилендифосфоновых кислот

 

Изобретение касается фосфорорга нических веществ, в частности получения производных 1,3-пропилендифосфоновой кислот (ПФ), которые могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Цель - разработка доступного способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез ПФ ведут из 1,2,3-замещенного пропана, содержащего в CH,j-группе бром или 80, который обрабатьшают солью щелочного металла (К, Na, Li) с диорганофосфитсм (молярное соотношение 1:(2,5-4,8), температура процесса 65-110°С) или с триорганофосфитом (молярное соотношение 1:5-10, температура процесса 110-200 с). Процесс ведут в среде апротонного растворителя - гексана, гептана, бензола, толуола, диметоксиэтана, тетрагидрофурана или диоксана или в смеси двух любых указанных растворителей. Соединения ПФ являются антагонистами кальция сердечных и гладких мышц, позволяют связывать нитрендипин с мозговыми оболочками (это не является характерный для подобных соединений ), оказывают ингибирующее действие на сокращение трахеи (у крыс) при астме, а гипотоническое действие выше известных аналогов. Соединения ПФ имеют общую ф-глу () () (0)Р- CH -CHA-CH,-P(0)(OR)(OR ,), где R, и EJ- одинаковые или разные, С, алкил, С .-С.-алкенил, циклопентилметил, циклогексилметил; А выбран из следующей группы радикалов: ,.p(o)-lCH)ri-; w -(0) f (CHiltT Л( ; Q (CH2)j,- г -О /:5ч:(сн,) )Н со ел Y

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„.SU „„375141 11 4 С 07 F 9/40

ВСЕСЯОЯИ. 11 Я "Ц,",13 ьф : » - (:" —,, !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

4 0 (г(СН2 пО (С1 ),„Н ж-(сн 1„—

Х (o) (си,ц -,4жн,);

Z : . /(С14)1 — (СН,, Н

Х

Y@(0$(CH)jg,(,(сн, ;;

О у,Я

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАм изОБРеТений и ОткРытий (21) 3926752/23-04 (22) 17.07.85 (31) 3488/84 (32) 18.07.84 (33) СН (46) 15.02.88. Бюл. У 6 (71) Симфар С.А. (СН) (72) .Лэн Нгюэн Моиг (СН), Эрик Ньезор (FR), Крэйг Бентцен (СН), Ив Гийон-Желлэн (FR), Кириякос Калатакис (GR), Хье Трюнг Фан (VN) и Жан-Робер Россье (СН) (53) 547.26 118.241(088.8) (56) Патент Великобритании У 2079285, кл. С 07 F 9/38, 1982.

Патент ФРГ Ф 2535685, кл. С 07 F 9/40, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1, 3 ПРОПИЛЕНДИФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение.касается фосфорорганических веществ, в частности Получения производных 1,3-пропилендифосфоновой кислот (ПФ), которые могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, Цельразработка доступного способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез ПФ ведут из

1,2,3-замещенного пропана, содержащего в СН -группе бром или п-СН -С Н—

6 1

SO, который обрабатывают солью щелочного металла (К, Na, Li) с диорганофосфитом (молярное соотношение

1:(2,5-4,8), температура процесса

65-110 С) или с триорганофосфитом (молярное соотношение 1:5-10, температура процесса 110-200 С). Процесс ведут в среде апротонного растворителя — гексана, гептана, бенэола, толуола, диметоксиэтана, тетрагидрофурана или диоксана или в смеси двух любых укаэанных растворителей. Соединения ПФ являются антагонистами кальция сердечных и гладких мышц, позволяют связывать 1 Н 1 нитрендипин э с мозговыми оболочками (это не является характерныМ для подобных соединений), оказывают ингибирующее действие на сокращение трахеи (у крыс) при астме, а гипотоническое действие выше известных аналогов. Соединения

ПФ имеют общую ф-лу (R

R — одинаковые или разные, С,-С,алкил, С -С -алкенил, циклопентилме- . тил, циклогексилметил; А выбран из следующей группы радикалов:, с,н„+„- 1, (0);(сн, „-; (0(;(СН )„-, ;,н-(сн,ц„- -, H (Cth) 1375141 .-,"-(снг)н (О)-(снг) Y

Х

Y Щ(СИ2 ;, Х

РН)(снг)о1)н-(снг) ОЯ-СНг-, i гр(сн,)й(,, >)-(снг)с)

СЯ (СН2 (СНЗ(СН2Я (СН211

)(0) (СН,) „— ) о-((сн,) ) H-(CHg„—;

СИ -ИО1(ОВфОВ 2, ) ю-(сн „-, о (С ЪСНг-Р(0)(ОЫЕВг) ()о 0 ((CH ) -Н

) ).о (сн,)„о

F (сн,) -н с,о„„((0) (Сн,)„— (20 г н снг)й(О)-(снг)с) к 2К.1

СН,(СН2

М-(СИ.21;()-(СН,,-,. — ftl

Г.С()

СН-(СН2)„-, Y

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с С-P-связью, а именно к способу получения новых производных 1,3 пропилендифосфоновых кислот общей формулы где R„ H R — одинаковые или различные; С,-С -алкил, С -С -алкенил, циклопентилметил, циклогексилметил; 15

А выбран из следующей группы ради калов: (СН,1 -0-(CH1

Y (o) (cvg„- -;

СН X

) % (0) С-Снг —; т@-(О)„-,(СН,)„-, СНг 2 М где Ь, m, п, k, t - целые числа;

Ь = 3-16; m = 0 или I; n = 0 - 8;

1с = О 4; = 1 - 4; Х, Х, Е - одинаковые или разные: Н, F Cl, Br, CF»

СНУЮ, СН, С К ° СН )=СН-СН (, )(-С Н1, изо-С Н,, н -, изо- или трвтС4Нн, ОН, СН ОЙ, ОСН О, ОС,-С -алкил, SCH»

NH, N(C,-C>-алкил)1 8 табл.

О

z (0)1й (СН )1 -: (СН211.—

1375141

О 1 (О) (СН2 Ь-" 0 .-(СН2 7. 5 (сн,) (Q)„-!сщ - н,(сн,) 1н-(сн1) -0 хсН2 1О н (снВ» (Q) (снЮ

f5 сньР41ь си,—., И (СНЯ ТЫХ-(ОНz t

20 (сщп (()),(снг)

K ki1

СН3(СИ2)ь

N-(СН11» (Q)> (сн2)В i25

"©. сн-(сн,)„-;

30 (0)ю ® >«O) С-СН -, (4

Соединения формулы (I) могут быть применены в качестве терапевтических средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как грудная жаба и гипертония.

Цель изобретения - разработка способа получения производных 1,3 пропи лендифосфоновых кислот, которые обладают терапевтическими свойствами.

Структуру соединений формулы (I) определяют по данным элементного ана-. лиза, ИК-спектра, масс-спектра и ЯИРспектра. Чистоту соединений определяют тонкослойной хроматографией иа силикагеле (при обычных условиях элюирования смесью СНС1 — СН ОН в соотношении от 95 : 5 до 80 : 20 (об./o6.) и газожидкостной хроматографией на колонке, наполненной 3X Silar длиной 150 см, внутренним диаметром

3 мм, при общих условиях хроматографического анализа: 120 С (выдержка

2 мин), 4 /мин до 200 - 300 С (выдер жка 30 мин).

Все соединения формулы (I) показывают линии поглощения ИК-спектра, относящиеся к фосфонатным функциональным группам: 1240 см " (P = О) и

1070 - 990 см (Р - 0 - С).

ЯМР-спектр 2-замещенный I 3-про и лендифосфонатов (I) также дают характерную картину:

На

1 ,;" Р©Р2.

Н

А-С-Кс

1 Р0382, Но Нь

Парные метиленовые протоны Н и

Ц

Н являются диастереотопическими яд6 рами и образуют линии поглощения при двух различных химических смещениях:

d - =2,3 - 2,0 и Ы 2,10 - 1,8. Ниж-. няя область поглощения представляет собой дублет дублета (д. х д. х д.) с тремя константами взаимодействия:

JH - H = 7 Гц, JH — H (парное взаимодействие) = 16 Гц и JH — P =

19 - 20 Гц. В более высокой области поглощения аналогичный мультиплет (д. х д. х д.) дополнительно расщепляется взаимодействием дальнего предела со вторым-атомом фосфора. Протон метина Н абсорбируе ся как широкий мультиплет по соседству с d =

= 2,5.

Пример 1. Тетраэтил-2-бенэил-1,3-пропилендифосфонат .СН вЂ” Р(0)(ОСЛАНД,,, сн;сн

СН2 Р(О)(ОС2Н5 2

Раствор диэтилбензилмалоната (106 r, 0,43 моль) в 300 мл сухого диэтилового эфира вводят в атмосфере азота в суспензию 24,5 г (0,65 моль) гидрида литийалюминия (ЫА1Н,) в

220 мл сухого .эфира так, чтобы под1375141 6 держивалось .слабое кипение со стеканием флегмы. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 2 ч после прекращения ввода реагента. Избыток LiA1H раз- рушают, последовательно нводя 50 мл этилацетата, 50 мл воды и 600 мп

15 .-ной серной кислоты. Эфирную фазу экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают белое твердое вещество и очищают его перекристалли-15 зацией в простом эфире.

Получают 45,8 r (0,28 моль) 2-бензил"1,3-пропандиола (выход 64 ), т.пл. 65-67 С.

ИК-спектр (KBr), см . 3300 (OH), 20

1450 (ОН); 1030 (C-О) °

В раствор, содержащий 114 г (0,6 моль) и -толуолсульфонилхлорида (хлористого тозила) в 200 мл сухого пиридина, охлажденный до О С, вводят 25 раствор 45 г (0,27 моль) 2-бензил-1,3-пропандиола в 40 мл сухого пиридина. Смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до. -25 С в течение 2 ч. и затем вливают 500 мл ледяной воды. Отделяют белое твердое нещестно, извлекают его фильтрацией и очищают путем перекристаллизации в ацетоне.

Получают 104 г (0,22 моль) дитозилата 2-бензил-1,3-пропандиола (вьгход 80 ), т.пл. 88-90 С.

ИК-спектр (KBr), см : 1360; 1170 40 (-so, †).

Затем 3,5 M раствор натрийдиэтилфосфита приготавливают следующим образом.

9,0 r 80 .-ной дисперсии гидрида

45 натрия в минеральноммасле (0,30 моль) суспензируют в 15 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение

5 мин осаждается твердый продукт.

Поверхностный слой удаляют пипеткой, Затем гидрид натрия снова суспензируют в 30 мл сухого тетрагидрофурана и вводят по каплям 45 г (0,33 моль) диэтилфосфита. Наблюдается интенсивное выделение водорода, сопровождаемое прогрессирующим потреблением гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 1 ч и затем разбавляют до общего объема тетрагидрофураном (85 мл

Получают сонершенно прозрачный раствор, который содержит примерно

3,5 моль/л натрийдиэтилфосфита.

В растнор натрийдиэтилфосфита вводят по каплям раствор 33 г (0,07моль) дитозилата 2-бензил-l,Ç-пропандиола, растворенного в 85 мл 1,4-диоксана.

Вскоре после нагревания реакционной смеси до температуры обратного флегмообразования (примерно 80 С) отделяется массивный белый осадок. После нагренания с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную смесь вы" паривают в вакууме и распределяют между 50 мл воды и 300 мл хлороформа.

Хлороформную фазу высушивают над

MgSO4 и выпаривают. В результате получают бледно-желтое масло. Летучие вещества удаляют, нагревая сырую смесь до 150 С в вакууме

0,05 мм рт.ст. Остаточный продукт затем очищагт молекулярной перегородкой в аппаратуре с круглодонной колбой и трубкой, Получают 21 г (52 ммоль) тетраэтил-2-бензил 1,3-пропилендифосфоната в виде бесцветного масла (выход

74 ), т .пл. 153-155 С 0,05 мм рт.ст.

Вычислено, Е: С 53,20; Н 7,94;

P 15,24.

3 04Р 1

Найдено, Х: С 53,49; Н 8,18

P 15,00.

ИК-спектр (жидкая пленка), см

3050 (ароматический С-Н)1 2990 (алифатический С-Н)1 1240 (P = О); 1170 (P-О-С,Н,)1 1030 (Р-О-С); 790 (ароматический С-Н).

ЯИР-спектр (CDC1 ), d : 7,30—

7,15 (м., 5H, ароматический Н); 4,153,95 (м., 8Н, P CHqСН ); 2,90 (д., У = 7 Гц, 2Н, Ph-СН ); 2,58. - 2,40 (м., 1Н, Ph-СН -CH); 2,04 д. х х д. х д., Х = 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический Н : -С(Н )(Н )

PO Et ); 1,83 (тонко расщепленный д. х q. х д., 2Н, диастереотопический Н: -С(Н )(Нь)-PO Et ); 1,28 и

1,30 (два т., Т = 7 Гц, 12Н, СН3)

Данное соединение может быть получено также путем химического взаимодействия 2 бензил-1,3-дибромпропана с тризтилфосфитом.

Трибромид фосфора(13,0 r, 48 ммоль) вводят в 2-бензил-1,3-пропандиол

13751

1 (0,8 r, 48 ммоль), охлажденный до

0 С, Реакционную смесь перемешивают в течение пяти дней при комнатной температуре. Эту вязкую массу нагревают при 100 С в течение 2 ч и влиО

5 вают в ледяную воду.

После экстракции простым эфиром и вакуумной отгонки получают 7,8 r

2-бензил-1,3-дибромпропана (выход 10

56X), т.пл. 79-83 С (0,05мм рт.ст.).

Масс-спектр, м/е: 294 (М + 4) ;

292 (М +; 290 (М)+ .

Смесь 5 г (17 ммоль) указанного дибромида и 17 г (100 ммоль) триэтил-15 фосфита нагревают с обратным холодильником при 160 С в течение 20 ч.

После удаления избыточного количества триэтилфосфита с последующей отгонкой в аппаратуре с круглодонной 20 колбой и трубкой получают 4,8 r (вьг" ход 70X) тетраэтил-2-бензил-1,3-пропилендифосфоната. Это соединение и материал, полученный путем химического взаимодействия дитозилата 2-бен- 25 зил-l,Ç-пропандиола с натрийдиэтилфосфитом имеют идентичные ИК- и SIMPспектры.

Пример 2. Тетраэтил-2 фе нил-1,3-пропилендифосфонат

СН -P(OKOCgHg)g

СН

СН -Р(01(ОС Н

2-Фенил- l, 3-дибромпропан получают путем химического взаимодействия 2-фенил-1,3-пропандиола с трибромидом фосфора.

В раствор натрийдиэтилфосфита, полученный путем химического взаимодействия 9,42 r (68 ммоль) диэтилфоефита с 1,84 г (61 ммоль) 803-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 17 мл тетрагидрофурана, вводят раствор 4 г (14,4 ммоль) 2-фенил-1,3-дибромпропана в 17 мл диоксана. При нагревании реакционной смеси при 80 С в течение 2 ч выделяется бромистый натрий. Органические растворители выпариваются и остаточ50 ный продукт выпаривания распределяется между простым эфиром и водой.

Летучие вещества удаляют путем нагревания органических экстрактов до

130 С при давлении 0,05 мм рт.ст.

Анализ методом газожидкостной хрома-, тографии показывает, что высококипящий остаточный продукт представляет

41 собой смесь двух продуктов (условия газожидкостной хроматографии: ЗЖ

Hi1ar-2100, колонка длиной 150 мл, внутренним диаметром 3 мм, температурный режим: 120 .С (выдержка 2 мин), 4 /мин до 200 С (выдержка 30 мин).

Два соединения разделяют методом хроматографии в колонке с силикагелем с использованием хлороформа в качестве элюента.

Первое соединение (1,0 г, выход

18X.), которое элюируется из колонки, методами ИК и ЯМР спектроскопии определяют как тетраэтил-1-метил-1-фенил-1,2-этилендифосфонат формулы

CHg

1 )-С-СН -Р(ОХОСгН Д

Р(0)(ОСгН5 2

ИК-спектр (жидкая пленка), см

3060 (ароматический С-Н); 2980 (алифатический С-Н); 1240 (P = О); 1165 (P-О-Et (Е1;-этил); 1040 (Р-О-С);

790 — 690 (ароматический С-Н).

ЯМР-спектр (CDC1 ), d : 7,55-7,2 (м., 5H, ароматический Н); 4,0; 3,85;

3,70 и 3,50 (четыре раздельных м., 8Н P-О-СН -СН ); 2,93 (т. д., У =

= 8;17 и 25 Гц, IН, диастереотопический H : -C(H )(Н )-РО Et ); 2,36 (тонко расщепленный т. д., 1 Н, диастереотопический Н : С-(Н )(Н )РО Е .; 1,85 (д, Х = 18 Гц, 6Н, ответвленная СН.-группа); 1,25; 1,10;

1,0 и 0,94 (четыре раздельных т., Х = 7 Гц, 12Н, РОСН СН ).

Второй продукт (1,3 г, выход 24X) аналогично первому методами ИК и, ЯМР спектроскопии определяют как целевое соединение - тетраэтил-2-фенил-1,3-пропилендифосфонат.

ИК-спектр (жидкая пленка), см

3050 (ароматический С-Н); 2980 (алифатическнй С-Н); 1240 (Р = О); 1165 (Р-О-Et); )030 (Р-О-С); 780 - 690 (ароматический С-Н).

ЯМР-спектр (CDC1 ), d 7,30—

7,16 м., 5Н, ароматическйй H ; 3,953,76 (м., 8Н, Р-О-СН -СН ); 3,52—

3,38 (м. ° 1Н, Ph-CH) 2,43-2,30 (д..х д. х д., J = 6; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический Н :-С(Н )(Н )—

РО Е,);. 2,18-2,05 (д. х д. х д., J = 9; 16 и 22 Гц, 2Н, диастереотопический Н :-С(Н )(Н )-РО Е ) ° 1,15

1375141

10 и 1,16 (два т., Х = 7 Гц, 2Н, Р-О-СН,-СН ) .

Пример 3, Тетраизопропил-2-бенэил-1,3-пропилендифосфонат

СН;Г(О (О-С Н,-u30) 2

СН2-СН

СН2 Р(0)(0-СЬН7 ЦЗО)2 10

Указанное соединение получают путем химического взаимодействия раствора 10,6 r (22 ммоль) дитозилата 2-бензил-1,3-пропандиола в 25 мл диоксана с 25 мл 3,5 M раствора натрийдииэопропилфосфита в тетрагидрофуране. После такой обработки реакционной смеси осуществляется перегонка в

20 аппарате с круглодонной колбой и трубкой. В результате получают 5,5 r (выход 543) тетраизопропил-2-бензил-1,3-прапилендифосфоната в виде бесцветного масла.

Укаэанное соединение получают также путем нагревания при 180 С в течение 6 ч смеси 1,8 r (6 ммоль) 2-бенэил-1,3-дибромпропана и 14,2 г (60 ммоль) трииэопропилфосфита.

После отгонки получают 1,9 г(703)

30 чистого тетраиэопропил-2-бензил-1,3-пропилендифосфоната, т.кип. 160165 С/0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка 1, см :

3040 (ароматический С-Н); 29802940 (алифатический С-Н); 1390—

1380 (группа изопропила); 1240 (P

= 0)j 990 P-О-С).

ЯМР-спектр (CDC1 ), с : 7,3-7,15 (м., 5H, ароматический Н); 4,65 (тонко расщепленный семиплет, J =

= 7 Гц, 4Н, РО (СНМе q) ); 2,90 (д., Х = 7 Гц, 2Н, Ph Ckf СН); 255 240 (м., I Н, Ph-СН -СН ); 2, О (д. х д. х х д., J = 7; !6 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический Н: (С(Н ) (Н )-ГО Pr,);

l,75 (тонко расщепленный д. х д. х д. диастереотопический Н :С(Н )(Н )

PO>iPr ); 1,25-1 35 (несколько наложенных д., Х = 7 Гц. 24Н, РО>(СН— (C Ь),)1,) °

Пример 4. Тетрабутил-2-бензил-l,3-пропилендифосфонат

СН2-Р(О)(0-Н-С Н9 2 сн;сн

СН2-Р(0)(0-Н-C

Приготавливают 2 М раствор натрийдибутилфосфита в тетрагидрофуране аналогично примеру 2.

Раствор 15 r (32 ммоль) дитозилата 2-бенэил-1,3-пропандиола в 40 мл диоксана вводят в 40 мл 2 М раствора натрийдибутилфосфита в тетрагидрофуране, При нагревании смеси до 80 С выделяется массивный осадок натрий- ° тозилата. Данную температуру поддерживают в течение 15 ч, после чего реакционную смесь выпаривают в вакууме.

Остаточный продукт выпаривания распределяется между хлороформом и водой. Органическую фазу выпаривают.

Остаточный продукт выпаривания очищают путем отгонки в аппарате с круг» лодонной колбой и трубкой.

Получают тетрабутил-2»бенэил-1,3-пропилендифосфонат в виде бесцветного масла (10,0 r, выход 607.).

Это соединение получают и при химическом взаимодействии 8,8 r (30 ммоль) 2-бенэил-1,3-дибромпропана с 50 мл раствора толуола, содержащего 120 ммоль натрийдибутилфосфита.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч.

Получают тетрабутил-2-бензил-1,3-пропилендифосфонат (выход 553), т.кип. 175-180 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка), см

3040 (ароматический С-Н); 2960 — 2940 (алифатический С-Н); 1600-1500 (ароматический С-С); 1240 (Р = О); 10701020 - 980 (Р-О-С) °

ЯМР-спектр (CDC1 q), : 7,3-7;15 (м., 5H ароматический Н); 4,063,94 (м., 8Н, Р-О-СН -СН,СН ); 2,90 (д., Х = 7 Гц, 2Н, Ph-CHg-CÍ); 2,552,4 (мультиплет, 1Н, Ph-СН.-CH);.2,02 (д. х д. х д., Х = 7; 16 и 19 Гц, 2Н диастереотопический H :С(Н )(Н )

РО Bu (Bu-бутил); 1,85 (искаженный д. х д. х д., 2Н, диастереотопический Н:C(kf ) (Н )-POgBu ); 1,42 (м., 8kl, Р-О-СН -СН -СН -СН з); О, 90 (т., J 7 1ц, 12Н, Р О-СН СН СН СН ).

Пример 5. Тетрабутил-2-(3-фенилпропил)-1,3-пропилендифосфонат

СН;ИО)(О-Н-С Н9) 2

Q (сн,1;сн

СН вЂ” Г(О)(О-Н-С Н942

Диэтилмалонат (211 r, 1,32 моль) вводят в раствор 30,3 r (1,32 моль) 1375141

12 натрия в 1500 мл безводного этанола.

Затем вводят в данный раствор 3-фенилпропилбромид (249 r, 1,25 моль).

Полученную смесь выдерживают при

60 С с одновременным перемешиванием в течение 15 ч. Этаноп частично удаляют в вакууме и остаточный продукт распределяют между водой и дихлорметаном. Высушенную органическую фазу 10 выпаривают.

Получают 282 г диэтил-3-феннлпропилмалоната (выход 80X), т.кип. 110115 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка), см": 1750 и

1730 (С=о); 1300-1150 (С-о).

Указанное соединение (170 r, 0,61 моль) вводят по каплям в суспензию 25,8 г (0,68 моль) LiA1H в 650 мл простого эфира. Реакционную смесь на-20 гревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Избыток LiA1H разлагают, последовательно вводя 50 мл этилацетата, 40 мл воды и 850 мл 15 ной серной кислоты. Эфирную фазу вы- 25 паривают досуха, остаточный продукт выпаривания перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир - нетролейный эфир.

Получают 58 г (49X) 2-(3-феннлпро- 30 пил)-1,3-пропандиола, т.пл. 35-37 С.

ИК-спектр (КВг), см : 3300 (ОН);

1030 (С-О).

Раствор указанного двухатомного спирта (57,5 г, 0,296 моль) s 50 мл сухого пиридина вводят при 0 С в раствор 135 мл (0,71 моль) хлористого тозила,,растворенного в 250"мл сухоro пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в,40 течение ночи и вливают в 500 мл ледяной воды. Отделенную вязкую массу перекристаллизовывают из смеси ацетонпетролейный эфир.

Получают 96 r (выход 65X) дитозилата 2-(3-фенилпропил )-1,3-пропандио ла, т.пл. 54-56 С.

ИК-спектр (KBr) см : 1360 и

1170 (-SO -).

Приготавливают раствор натрийдибутилфосфита, вводя 60 r (0,31 моль) дибутилфосфита в суспензию 9,0 г (0,.30 моль) 80 -ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в

100 мл тетрагидрофурана. В этот реагент вводят раствор 51 г (0,10 моль) дитозилата 2-(3-фенилпропил)-1,3-про пандиола в 100 мл диоксана. После нагревания при 80 С в течение 15 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаточный продукт распределяют. между дихлорметаном и водой. Вьгсушенную органическую фазу выпаривают и маслянистый остаток очищают.путем отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.

Получают 39 г (выход 70 ) тетрабутил-2-(3-фенилпропил)-1,3-пропилендифосфоната, т.кип. 185-190 С (0,05 мм рт.ст.).

Вычислено, X: С 61,54; Н 9,52;

Р 11,38.

С Н О Р

Найдено, : С 61,26; Н 9,72;

P 11,54.

ИК-спектр (жидкая пленка ), см

3040 (ароматический С-Н); 2970 (алифатический С-Н); 1600 — 1500 (аро» матический С-С); 1240 (P = О); 10701О4О (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDC1 z), : 7, 3-7, 15 (м., 5H, ароматический Н); 4,05—

3,95 (м., 8Н, РО-СН -СН z-СН Í з);

2,60 (т., J = 7Гц, 2Н, Ph CÍ -СН-СН,-I

2,34-2,17 (м., 1Н, Ph-(CH ),-СН-);

2,03 (д, х. д. х д., J = 7; 16 и

l9 Гц, 2Н, диастереотопический Н

C(H )(Н )-РО Вп <); 1,84 (искаженный д. х д. х д., 2Н, диастереотопический. Н :С(Н )(H )-РО Ви ); ), 70-1,58 (м., 12Н, (Ph-CH -CÍ ) P-О-CH -СН—

CH ); 1 40 (шестиплет, Х = 7 Гц, 8Й, P-О-СН,-СН -СН -СН ) 0,92 (т., Х =

7 Гц, 12Н, Р-О-СН -СН -СН -СНЗ).

Пример 6. Тетрабутил- -(3-циклогексилпропил)-1,3-пропиленди; фосфонат

3-циклогексилпропилхлорид (70 г, 0,44 моль) подвергают взаимодействию с раствором 0,64 моль натрийдиэтилмалоната в этаноле (270 мл) при 60 C в течение !5 ч.

Получают диэтил-3-циклогексилпропилмалонат в количестве 62 г (50 ).

ИК-спектр (пленка ), cM l 730 (С=О), !3ОО-!!ОО (С-о).

Указанное соединение (20 г, : 70 ммоль) подвергают взаимодействию с суспензией LiA1H (3,5 г, 92 ммоль в 80 мл .сухого тетрагидрофурана при

I нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь ча14

13

1375141 стично выпаривают и остаток разбавляют 150 мл простого эфира. Избыток

LiA1H разлагают посредством 6 мл воды и 100 мл 15 .-ной Н SO °

После выпаривания досуха получают

9 r (49 ) 2-(3-циклогексилпропил)-1,3-пропандиола, т.пл. 4?-48 С.

ИК-спектр (КВг), см . 3250 (OH)

1озо (с-о). 10

Указанный двухатомный спирт (8 г, 40 ммоль) подвергают взаимодействию с хлористым тозилом 19,1 г, 100 ммоль в пиридине (40 мл).

Получают 18,8 r (выход 92 ) дито- 5 зилата 2-(3-циклогексилпропил)-1,3-пропандиола, т.пл. 68-70 С.

ИК спектр (KBr), см . 1350 и 1170 (-SO,-) .

Раствор 8 r (15 7 ммоль) указанно- 20 го дитозилата в смеси 20 мл тетрагид- рофурана и 80 мл диоксана подвергают взаимодействию при 75 С с раствором

63 ммоль натрийдибутилфосфита в 60.мл тетрагидрофурана. После такой обра- 25 ботки, осуществляют вакуумную отгонкуа

Получают 6,0 г (выход 69X) тетрабутил-2-(3-циклогексилпропил)-1,3-пропилендифосфоната, т.кип. 190 - 30

195 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (KBr), см . 2960 (алифатический С-Н); 1240 (P = О); 1040980 (Р"О-С).

HMP-спектр (CDC1 >) с": 4,1-3,96 35 (м., 8Н, P H -СН -СН СН g); 2, 332 14 (м., 1Н, С Н,„-(СН ) -СН-); 2,03 (д. хд. хд.. J= 7 lби 19Гц, 2Н

Ь диастереотопнческий Н:С(Н ) (Н )

PO>Bu,); 1,84 (искаженный д. х д. х 40 х д., 1Н, диастереотопический Н

Ь.

С(Н )(H ) — РО,Ви,); 1,74 - 1,60 (м., 12Н): С Н „„-СН -(CH2)+P-О-СНдСН -СН -CH ); 1,6-1,52 (кв., 2Н, С Н „ -СН ); 1,40 (шестиплет, Т =

7 Гц» 8Н1 P О СН СН„-СН,1СН з) э

1,35-1, 10 (широкий м., 11Н, С Н <, );

0,92 (т., Х = 7 Гц 12Hэ

P-О-СН т-СН -СН -СН ) .

Пример 7. Тетрабутил™э2-(2фенок сиз тил) - I 3-пропилендифосфонат СН2 — Р(0) (,0-Н-С qHg) 2

0-(СНД2- Сн

СН2-Р(0)(О-Н-С Н9112 55

2-Феноксиэтилбромид (84 г, 0,42 моль) подвергают взаимодействию с раствором 0,42 моль натрийдиэтилмалоната в 400 мл этанола, Получают 85 г (выход 72 ) диэтил-2-феноксиэтилмалоната, т.кип. 130140 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка), см : 1730 (С=О); 1300-1150 (С-О).

Указанное соединение (70 г, 0,25 моль) восстанавливают суспензией 10,92 r (0,28 моль) LiA1H< в

420 мл сухого простого эфира.

Получают 44 г (выход 62X) 2-(2-феноксиэтил)-1,3ïðîïàíäèîëà, т.пл.

71-72 С.

ИК-спектр (КВг), см : 3300 (ОН);

1О3О (С-o), Указанный двухатомный спирт (30 r

0,15 моль) подвергают взаимодействию с 80 г (0,46 моль) хлористого тозила в 180 мл сухого пиридина.

Получают 62 r (выход 82X) дятозилата 2-(2-феноксиэтил)-1,3-пропанди?оо

ИК-спектр (KBr) см: 1370 и 1170 (002 )e

В раствор 190 ммоль натрийдибутилфосфита в 100 мл тетрагидрофурана вводят раствор дитозилата (20 r, 40 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (50 мл) с диоксаном (150 мол). Полученную смесь нагревают при 80 С в течение ночи. После такой обработки осуществляют отгонку в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.

Получают 12 r (выход 55 .) тетрабутил 2-(2-феноксиэтил)-1,3-пропилендифосфоната.

Такой же выход получают тогда, когда реакцию фосфонирования осуществляют в диметоксиэтане.

Приготавливают раствор.160 ммоль натрийдибутилфосфита в 80 мл диметоксиэтана путем химического взаимодействия 35,2 r (180 ммоль) дибутилфос фита с 4,8 .г (170 ммоль) 80 .-ного гидрида натрия. В этот раствор вводят раствор 20 r (39,6 ммоль) дитозилата

2-(2-феноксиэтил)-1,3-пропандиола в .

70 мл диметоксиэтана, Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи.

После такой обработки получают

17,4 r (выход 60 .) тетрабутил-2-(феноксиэтил)-1,3-пропиленднфосфоната, т.кип. 205-210 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка ), см

2970 (алифатический C-Н); 1600 аро1

15 137514 матический С-Н); 1240 (Р = О); 1070980 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDC1 ), о : 7, 3-7, 24 и 6,95-6,85 (м., 5Н, ароматический H) 5

4 09 3,95 (м., SH P H -СН>-СН1-СН

+PhO-CHg) э. 2,62-2,44 (м., 1H, PhO— (СН.,) -СН-); 2,20-2,06 (м., 4Н, диастереотопический Н: С(Н ") (Н")-РО Ыи +

+PhO-СН -СН,); = 2,0 (искаженный дублет дублета публета, 2Н, диастереотопический Н :С(Н )(Н )-PO>Bu, а Ь

1,63 квинтет, SH, P-О-СН -СН -СН -СН,);

1,40 (шестиплет, J = 7 Гц, 8Н, Р-О-СН -СН, -СН,«CH з ); О, 92 (т., 7 Гц, 12Н, Р-О-СН -СН -СН-СН ) .

Пример 8, Тетраэтил-2-(1-.

-нафтилме тил ) -1, 3-пр о пил ендифосфона т

- СИ вЂ” - Р(0 (ОС2Н Д 20 сн -си СН2-Р(0) (0 2Нб1>

Диэтилмалонат (91 г, 0,57 моль) 25 вводят в раствор этилата натрия, полученный путем растворения 13,1 г (0,57 моль) металлического натрия в

460 мл безводного этанола. Получено ную смесь перемешивают при 50 С в те" 30 чение 1 ч, затем в нее по каплям вво" дят раствор 100 г (0,57 моль) 1-хлорметилнафталина в 50 мл зтанола. Вскоре выделяется белый осадок хлористого натрия. Реакционную смесь нагревают при 60 С в течение ночи. Этанольо 35 ный раствор смеси выпаривают в вакууме и остаточный продукт распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Высушенный эфирный раствор выпаривают.

Оставшееся вязкое масло медленно от« верждается.

После перекристаллизации из диэтилового эфира получают 120 r (0,4 моль) диэтил-(1-нафтил)-метил- 45 малоната (выход 70X), т.пл. 27-28 С.

ИК-спектр (КЗг), см : 1750 и 1730 . (С=О); 1280 — 1150 (С-О), В суспензию 19,8 r (0,52 моль) гидрида литийалюминия в 500 мл сухого диэтилового эфира вводят раствор

120 г (0,4 моль) диэтил-2-(1-нафтил) метилмалоната в 80 ил диэтилового эфира и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

12 ч. Избыток LiA1H разлагают в ре- 55 зультате последовательного ввода

70 мл воды и 110 мл 15 -ной Í ôO .

Отделенную эфирную фазу промывают

< насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушивают над MgSOy. После выпаривания простого эфира остаточный твердый продукт.перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир — петролейный эфир в соотношении 95:5.

Получают 35 r (0,16 моль) белых кристаллов 2-(1-нафтилметил)-1,3-пропандиола (выход 40 ), т.пл. 78-81 С.

ИК-спектр (KBr), см : 3250 (ОН);

1040 (С-..О); 790 (нафтил С-Н).

Раствор 30 г (0,14 моль) 2-(1 нафтилметил)-1,3-пропандиола в 50 мл пиридина вводят при 0 С в раствор

78 г (0,41 моль) хлористого тозила, растворенного в 110 мл пиридина. Рс» акционную смесь перемешивают при ком» наткой температуре в течение 15 ч и затем вливают в 500 мл ледяной воды.

Выделяется вязкая полутвердая масса.

Эту массу растворяют в 50 мл холодного диэтилового эфира и в результате получают белое твердое вещество.

После перекристаллизации из смеси ацетона с петролейным эфиром получают

46 r (выход 62X) дитозилата 2-(1-нафтилметил)-1,3-пропандиола, т.пл.

90-91 С.

ИК-спектр (KBr) см : 1380 и 1180 (-SO -); 830 и 770 (нафтил С-Н).

Раствор 10 г (19 ммоль) указанного. дитозилата в 20 мл диоксана вводят в раствор, содержащий 65 ммоль натрийдиэтилфосфита в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают при

100 С в течение 3 ч, затем смесь растворителей удаляют путем выпаривания. Полученный остаточный продукт выпаривания распределяют между хлоро формом и водой. После выпаривания высушенной органической фазы получают вязкое масло, которое очищают путем отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.

Получают тетраэтил-2-(1-нафтилметил)-1,3-пропилендифосфонат (5,2 г, 11,4 ммоль) в виде бледно-желтого вязкого масла (выход 60 ), т.кип.

195-200 С (0,05 мм рт.ст.).

Вычислено, : С 57,89; H 7,46;

P 13,60.

С Н О Р

Найдено, : С 57,92; Н 7,72;

Р 13,40.

ИК-спектр (жидкая пленка), см

3060 (ароматический С-Н); 2990 (алифатический С=Н); 1240 (Р = 0); 10601040 (Р-О-С); - 800 (нафтил С-Н).

18

17

1375141

ЯИР-спектр (CDC1 ), сР: 8, 28, 7,83 и 7,73 (три д., J = 8 Гц, ЗН, ароматические протоны от замещенного фенильного ядра); 7,55 — 7,26 (м., 4Н, ароматические протоны от конденсированного бензольного ядра); 4,103,90 м., 8Н, P-О-СН -СН ); 3,35 (д., J = 7 Гц, 2Н, С„Н,-СН -СН); 2,752,58 (м., 1Н, С 1, Н -СН -СН); 2, 14 10 (д. х д. х д., 7 = 7; 16 и 19 Гц, а а Ь

2Н, диастереотопический Н:-С(Н )1Н )POEt,); 1,87 (искаженный д. х д. х х д., 2Н, диастереотопический H

-C(H ")(Н )-PO Е )1.; 1,24 и 1,18 (два 15 т., 7 Гц, 12H. P-О-СН -CH ) .

Пример 9. Тетрабутил-2-13-(3-пиридил)пропил)-1,3-пропилендифосфонат . 20

СН2-Р(0)(О-,Н-С Н ) г СН2-P(0)(o-Н- 4 Ыг (с®>-с

Хлоргидрат 3-(3-пиридил) пропилхлорида получают путем химического взаимодействия 3-(3-пиридил)пропанола с хлорокисью фосфора в этилацетате при температуре флегмообразования. Это свободное основание получают в результате растворения указанного хлоргидрата в 10 -ном растворе гидрата окиси натрия и экстракции органическим растворителем (толуолом или простым эфиром). 35

Диэтилмалонат (156 г, 0,98 моль) подвергают взаимодействию с раствором 66,5 г (0,98 моль) этилацетата натрия в 400 мл этанола. Затем в реакционную смесь вводят 100 г (0,65 моль) 3-(3-пиридил)пропилхлорида. Реакционную смесь нагревают при 60 С в течение ночи. Этанол "вы» паривают. Остаточный продукт выпари45 вания распределяется между хлорофор- . мом и водой.

После отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой получают

90 r (выход 50 ) .диэтил-3-(3-пиридил)пропилмалоната в виде бледно-жел- 50 того масла, т.кип. 135 - 140 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка), см : 1720 (С = 0)Ф 1300 - 1150 (С-О).

Указанный малонат в количестве

20 r (72 ммоль) вводят по каплям в суспензию 3,9 r (103 ммоль) LiA1H < в

70 мл сухого тетрагидрофурана. Реакцнонную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток

LiA1H4 разлагают, введя 8 мл воды.

Выпавшую в осадок гидроокись отфильтровывают, После выпаривания тетрагидрофурана получают 11,5 r оранжевого масла, которое очищают путем хроматографического разделения в колонке с силикагелем при элюировании смесью хлороформ - метанол в соотношении 8:2). Получают 2-(3-(3-пиридил)пропил)-1,3-пропандиол в количестве 7,7 г (выход 55 ), т.пл. 4548 С.

ИК-спектр (KBr), см : 3300 (ОН);

1020 (C-o).

Хлористый тозил в количестве

18,4 г (96,6 ммоль), растворенный,в

30 мл сухого пиридина, вводят в раствор 6,3 г (32,3 ммоль) указанного двухатомного спирта в 20 мл пиридина, после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 0 С в течение ночи. Кристаллический хлоргидрат пиридина отфильтровывают, после чего раствор пиридина вливают при одновременном перемешивании в 500 мл ледяной воды. Выделенный твердый продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон - простой эфир.

Получают 9,8 г (60 ) дитозилата

2-(3-(3-пиридил)пропил)пропан-1,3-диола, т.пл. 85-86 С.

ИК-спектр (КБг), см : 1360 и 1170 (-so,-).

В раствор, содержащий 28,8 ммоль натрнйдибутилфосфита и 20 мл тетрагидрофурана, вводят раствор указанного дитозилата (3,4 г, 6,8 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (!0 мл) и диоксана (30 мл). Реакционную смесь нагревают при 90 С, в ходе чего вы" деляют тозилат натрия. После нагревания при 90 С в течение 15 ч реакционная смесь распределяется между водой и хлороформом. После выпаривания высушенной органической фазы осуществляют нагревание масла до 150 С в вакууме при 0,05 мм рт.ст. с целью удаления летучих веществ. Остаточный продукт очищают путем разделения в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформа с метанолом в соотношении 9:1.

Получают 2,8 r (выход 75 ) 1,3пропилендифосфоната в виде бледножелтого масла. го

19

1375141

ИК-спектр (жидкая пленка), см .

2970 (алифатический С-Н); 1240 (P-0);

)020 — 980 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDC1 ), Р: 8,46, 7,6 и 7,3 (м, 4Н, гетероароматический Н); 4,05-3,95 (м., 8Н, Р-О-СН—

-СНг-СНг-СНз); 2,65 (т., J = 7 Гц, 2Н

С H„N-СНг-СН -СН ); 2,35-2,0 (м., 1Н, С Н N-(CH ) -СН-); 2,03 (д. х 10 х д. х д., J = 7; 16 и 19 Гц 2Н,. диастереотопический Н :С(Н )(Н )

РОзВи ); 1,84 (искаженный д. х д. х х д., 2H, диастереотопический Н :

С(Н )(Н )-РО Ви ); 1,72 - 1,60 (м., 12Н, С H N-СНг-(СН ) +Р-О-СН -СН-СНг-CH ) 1,40 (шестиплет, J = 7 Гц, 8Н, Р-ОСНг СН СН, СН з); О, 95 (т., 7 Гц, 12Н, P-ОСН СН СН СН ).

В раствор указанного соединения 20 в диэтиловом эфире вводят газообразный хлористый водород. После-выпаривания растворителя получают хлоргидратную соль тетрабутил-2-1,3-(З-пиридил)пропил)-1,3-пропилендифосфоната. 25

ИК-спектр, см : 2970 (алифатический С-Н); 2500 - 2200 (И-Н-аммониевая соль); !240 (P = О); 1020 - 980 (Р-О-С).

Hp и м е р 10. Тетраамил-2-(3- 30

-фенилпропил)-1,3-пропилендифосфонат .СНг — Р(0)(О-Н-С,g«)2 (сн,);сн

СН2-Р(0)(0-Н-С5Н11) 2

Приготавливают раствор натрийдиамилфенилфосфита путем ввода 80 г (0,36 моль) ди-н-пентилфосфита в суспензию 8,6 r (0,29 моль) 807-ного гидрида натрия в 150 мл тетрагидрофурана, после чего. нагревают данную смесь при 60 С до полного израсходо.вания гидрида натрия. В этот раствор вводят 40 г (0,08 моль) дитозилата

2-(З-фенилпропил)-1,3-пропандиола, растворенного в 150 мл диоксана.

Полученную смесь нагревают при 80 С в течение ночи, затем осуществляют отгонку в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.

Получают 38 r (выход 79X) тетраамил-2-(3-фенилпропил )- I, 3-пропилендифосфоната, т. кип. 210 - 215 C (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка), см .

3050 (ароматический С-Н); 2960 (али фатический С-Н); 1240 (P = О); 10501000 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDC1 ), «: 7,3-7,15 (м., ароматический H); 4, 05 — 3, 95 (м., 8Н, РОСН -С Н ); 2,60 (т., J = 7 Гц, 2Н, Fh-СН -(СН ),); 2,352,18 (м., 1Н,.РЬ(СНг) -CH); 2,05 (д. х д. х д., J = --7; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический Н :С(Н )(Н )

РОз(С Н «, ); 1,85 (искаженный д. х х д. х д., 2Н, диастереотопический

1Н: С(Н") (Н )-PO (С Н „), ); 1,65 (и., 12Н, Ph-СН (СН ) +Р О-СН -CH>-С Н„); 1,35 (M» 16Н, Р-О-(СН )

-(СНг) z-СНз ); 0,92 (искаженный т., 7 Гц, 2Н, Р-О-(СН г) - СН з ) °

Пример 11. Тетрагексил-2-(З-фенилпропил)-1, 3-пропилендифос . фонат

СИг Р(0)(0 Н С6Н13)2

СН2)3- Н

Снг — Р(0) (О-Н вЂ” С6Н1 ) 2 получают путем взаимодействия 20 г (0,04 моль) дитозилата 2-(3-фенилпропил)-1,3-пропандиола, растворенного в 80 мл диоксана с раствором натрийдигексилфосфита, полученного путем химического взаимодействия

4,2 r (0,14 моль) 803-ного гидрида натрия с 40 г (0,16 моля) дигексилфосфита в 80 мл тетрагидрофурана.

После отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой получают

11 г (выход 427) тетрагексил-2-(3-фенилпропил)-1,3-пропилендифосфоната, т.кип. 225-230 С (0,05 мм рт.ст.}.

ИК-спектр (жидкая пленка), юг :

3040 (ароматический С-Н); 2960 (алифатический С-Н); 1240 (P = О); 1050990 (Р-ОС).

ЯМР-спектр (CDC1 з), 4: 7,3-7,.1 5 (м., ароматический Н); 4, 05 — 3, 95 (м., 8Н, Р-О" СНг-С Н,) 2,63 (т., J = 7 Гц, 2Н, Ph-СН1-(СНг) ); 2,352,20 (м., 1Н, Ph-(СН г)з-СН); 2,04 (д. х д, х д., Т = 7; 16 и 19 Гц, 2Н, а а диастереотопический Н: С(Н ) (Н )

РО (С Н ) ); 1,85 (искаженный д. х х д. х д., 2Н, диастереотопический

H"::С(Н ) (H )-РОз(СаН 4г ); 1,65 (м., 12Н, Ph-CH (CH. ),+Ð-О-СНг-СН -С,Н,);

1,42 — 1,26 (широкий м., 24Н, P-О-(СН;г) -(СН <) з-СН ); 0,90 (искаженный т, У = 7 Гц, 12Н» Р О (СНг)з

-СН,) °

П р н м е р 12, Бис(этил, амил)-2»(3 фенилпропнл)-1, 3-пропилендифосфонат

21 137514

СЯ -Р(0)(ОС НбИО-И-СЬНИ (сн, ; н .СЯр Р(0)(ОСф5)0 + (Ф1д

Амиловый спирт в количестве 44, r (0,5 моль) медленно вводят в 103,0 г (0,75 моль) РС1, охлажденного до

-10 C. Образующийся газообразный хлористый водород удаляется из реакционной смеси струей азота. Раствор перемешивают дополнительно в течение 1 ч при комнатной температуре.

Затем создают вакуум посредством водяного вакуум-насоса с целью удаления остаточного газа. !5

Амилдихлорфосфит в количестве

50 г (53%) отгоняют при 66 - 70 С (15 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка), см ":

2930 (алифатический С-Н); 1000 20 (Р-О-С).

39,0 г (0,21 моль) амилдихлорфос" фита в 10 мл безводного простого эфира вводят по каплям в раствор

19,0 r (0,41 моль) этанола в 90 мл простого эфира, при +5 С. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эфирный раство ритель выпаривают. Остаточный продукт выпаривания отгоняют в вакууме.

Получают 10,0 г (27%) зтиламилфосфита, т.кип, 85-100 С 15 мм рт.ст.

ИК-спектр (жидкая пленка ), см"

2930 (алифатический С-Н); 1250 (Р = О); 970 (Р-О-С).

Масс-спектр, ш/е: 179 (М -1); 83 (основной пик).

В раствор натрийэтилпентилфосфита, приготовленный из 5,76 r (32 ммоль) этиламилфосфита и 0,90 r 40 (30 ммоль) 80%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 40 мл безводного тетрагидрофурана, вводят раствор 4,0 г (8 ммоль) дитозилата

2-(З-фенилпропил)-1,3-пропандиола в 45

4О мл безводного диоксана. После нагревания с обратным холодильником в течение 15 ч реакционную смесь выпа ривают в вакууме и остаточный продукт распределяется между хлороформом и водой. Высушенную органическую фазу выпаривают и остаточный продукт abc» паривания фракционируют путем отгонки в аппаратуре с круглодонной колбой и трубкой, Получают 0,5 г (выход 12%) бис (этил, амил)-2-(З-фенилпропил)-1,3-пропилендифосфоната, т.кип. 195200сС (0,05 мм рт.ст.).

22

ИК спектр (жидкая пленка 1, см ":

3040 (ароматический С-Н), 2930 (алифатический С-H-); 1240 (P = О); !020 (Р-O-C).

ЯМР-спектр (CDC1 3), : 7, 3-7, 15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,15-4,05 (м., 4Н, Р-О-СН -СН ); 4,05 — 3,95 (м., 4Н, Р-О-СН -(СН ) -СН ); 2,60 (т., 22Н, Ph-CH -СН,-СЙ,); 2,35-2,20 (м., 1Н, Ph-(CH ) -СН); 2,03 (д. х д. х д., 2Н, диастереотопический

H ° : С(Н )(Н ) P(0)(ОС Н )(ОС Н )), 1,85 (искаженный д. х д. х д., 2Н, диастереотопический Н =С(Н")(Н )

Р(0)(ОС Н,)(ОС Н „)); 1,65 (м,, 8Н, PhCH, -{ СН ),-CH+P-ОСН СН (СН ) СН э);

1,35 (м., 8Н, Р-О-CH CH CH ),-СН );

1,16 (т., 6Н, P-О-СН -СН );0,92 (т., бн, Р-О-{СН,),-СН,).

Масс-спектр, m/е: 518 (М ); 179 (-P{ 0) (ОС Н ) (ОС5 Н,„))

Пример 13. Бис(этил, амил)-2-бензил-1,3-пропилендифосфонат си -Кс) ссйньХс B iil г

"сн кокос,н,)

12,2 r {0,265 моль) этанола и 20,9 r (0,265 моль) пиридина в 100 мл гексана. В течение этого ввода смесь поддерживают при температуре ниже

10 С посредством ледяной бани. Перемешивание продолжают дополнительно в течение 3 ч при комнатной температуре °, Образующийся массивный осадок хлоргидратной соли пиридина фильтруют, промывают гексаном и фильтрат выпаривают досуха. Остаточный продукт фракционируют путем разделения в колонке Vigreux.

Получают 8,0 г (выход 29%) диэтилпентилфосфита, т.кип. 85 — 93 С (15 мм рт.ст.).

ИК-спектр (жидкая пленка), см :

2940 (алифатический С-Н); 1030 (Р-О-С).

2-Бензил-1,3-дибромпропан получают согласно примеру 1, Смесь 1,0 г (3,4 ммоля) 2-бейзил-1,3-дибромлропана и 3,6 r (17,0 ммоль) диэтиламилфосфита нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота при 180 С в течение

4 ч..Полученную реакционную смесь фракционируют путем отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.

24

23

1375141

Получают 0,4 r (24 ) бис(этил, амил)-2-бензил-1,3-пропилендифосфоната, т.кип. 186-190 С (0,05 мм рт.ст.), ИК-спектр (жидкая пленка), см

2960 (алифатическнй С-Н); 1250 (P

= О); 1050 (P-О-С).

ЯМР-спектр (CDC1 ), : 7,327,18 (м., 5H ароматический Н); 4,154,00 (м., 4Н, Р-О-СН -СН ); 4,00 - 10

3, 90 (м., 4Н, P-0-CH y-(СН g) g-CH g );

2,90 (д. 2Н, Ph-СН -СН); 2,50 (м., 1Н, РЬ-СН -СН);2,03 (д. х д. х д., 2Н, диастереотопический Н :С(Н )(Н )P(0)(0С,Н )(ОС Н „ )); 1.85 (искажен- 15 ный д. х д. х д., 2Н, диастереотопический Н :С(Н )(Н )-Р(0)(ОС Н (ОС Н„);

l,65 (м., 4Н, P-О-СН СН (СН ) СН ;

1,35 (м., 8Н, P-О-СН СН (СНg) СН );

1,30 (т. 6Н, P-О-СН -СН ); 0,90 (т., 20

6Н, Р-0-(СН ),-СН,)

Масс-спектр, m/е: 490 (M ) ..

Пример 14. Бис(бутил, этил)

-2-(Ç-фенилпропил)-1, 3-пропилендифосфонат 25

Тетрабутил-2-(З-фенилпропил)-l, 3-пропилендифосфонат (10 r, 18 ммоль) растворенный в 120 мл 7 -ного раствора NaOH в н-бутаноле, нагревают при

60 С в течение 2 ч. Растворитель выйаривают. Остаточный продукт выпаривания распределяется между водой и

° дихлорметаном. Органическую фазу выпаривают и остаточный продукт выпаривания растворяют в 15 мл 20Х-ного ра»

40 створа НС1. Воднокислотный раствор выпаривают, вводят 20 мл этанола и смесь фильтруют с целью удаления

NaC1.

После выпаривания растворителя получают 6,0 г (77 выход) бис(бутил, водород)-2- 3-фенилпропил -1,3-пропилендифосфоната.

ИК-спектр, см ; 2900 — 2300 (широкий PO-Н); 1600 (РО»Н); 1240 (P

= О); 1030 (Р-О-С + Р-ОН).

Указанное соединение (5 г, 11,5 молей) растворяют в 10 мп СН С1. вводят пятикратное избыточное количество раствора диазоэтана в простои эфире. После выдержки при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель выпаривают и получают чистый (как показывает газожидкостная хроматография) бис(бутил, этил)-2-(3-фенилпропил)-1,3-пропилендифосфонат (5,6 г, выход 100 ), т.кип. 195-200 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка ), см- . 2960. (алифатический -H); 1250 (P = О);

1050 » 980 (Р-О-С).

При химическом взаимодействии бис(бутил, водород)-2-(3-фенилпропил)—

-1,3-пропилендифосфоната (5 r, I1,5 моль) с триэтилортоформиатом получают 4,2 г (выход 75 ) бис(бутил, этил)-2-(З-фенилпропил)-1,3-пропилендифосфоната, т.кип. 195 — 200 С (O,05 мм рт.ст.).

Тонкослойная хроматография и газожидкостная хроматография показывают, что данное соединение идентично продукту, напученному в результате реакции бис(бутил, водород)-2-(3-фенил пропил)-1,3-пропилендифосфоната с диазоэтаном.Пример !5. Тетрабутил-2-(5-(3-окси-4 оксиметил-2-метил)пиридилметил -1,3-пропилендифосфонат

HO.

СН„СНз-Р(0)(0-Н-С Н ) 2

НО;. СН,-СН

СНг Р(0)(0 Н C Í9)ã сн

Смесь 50 г (0,243 моль) хлоргидрата пиридоксина в 400 мл сухого ацетона и 55 мл концентрированной H SO перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Кислотный раствор нейтрализуют до рН 7 гидрооксидом натрия и выпаривают досуха. Остаточный продукт выпаривания растворяют в СНС1 ° высушивают и фильтруют.

Получают 51,0 г (выход 100 ) изопропилиденпиридоксина, т.кип. 9092С С.

ИК-спектр (KBr) см : 1380 (д., (СН,) С).

Раствор хлористого тионила (77,4 r, 0,65 моль) в 50 мл бензола вводят в теплый раствор указанного соединения (88 r, 0,325 моль) в

500 мл бензола. Данную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. Осадок фильтруют и перекристаллизовывают из смеси этанолпростой эфир. Раствор после фильтрации твердого вещества подщелачивают

15 -ньяи ИаОН» .экстрагируют СНС1 и

1375141

26 высушивают над карбонатом калия, После выпаривания растворителя получают 30 г (выход 41%) 3,4 изопропилиден-5-(хлорметил)-3-окси-4-(оксиме5 тил)-2-метилпиридина. Анализ методом газожидкостной хроматографии показывает, что данное соединение является чистым продуктом.

Раствор указанного хлорида (30 г, 10

0,132 моль) в 100 мл абсолютного этанола подвергают взаимодействию с раствором натрийдиэтилмалоната (0,132 моль) в 120 мл этанола в течение 15 ч. 15

После удаления избыточного количества диэтилмалоната получают 34,3. r (выход 74%) сырого диэтил-5-(3,4-изопропилиден-.3-окси-4-оксиметил-2-метил)пиридилметилмалоната. 20

ИК-спектр (пленка), см . 1740 (С = 0); 12ОО (С-О).

Замещенный малонат (34,3 r

98 ммоль) в 100 мл абсолютного диэтилового эфира восстанавливают сус- 25 пензией 4,8 г (0,127 моль) LiAlH+ в 250 мл простого эфира. После такой обработки осуществляют перемешивание сырой смеси с холодным простым эфиром. Получают 9, 5 F (выход 36% 2- (5- 30

-(3,4-изопропилиден-3-окси.-4-оксиметил-2-метил)пиридилметил -1,3-пропандиола, т.пл. 127-128 С.

ИК-спектр (KBr), см : 3380 (СН ) С.

В результате тозилирования указанного двухатомного спирта (8,15 г, 31 миоль) в 40 мл пиридина раствором

12 r (63 ммоль) хлористого тозила в

50 мл пиридина получают соответствующий дитозилат в виде коричневого 40 масла, который очищают путем хроматографического разделения в колонке на SiO при элюировании смесью СНС1;

МеОН в соотношении 8 : 2.

Получают 3,4 г (выход 19%) дитозилата.

ИК-спектр (пленка), см : 1350 и

117О (SO ).

Раствор данного дитозилата (2,7 r„

4,7 ммоль) в 40 мл диоксана подвер50 гают взаимодействию с раствором натридийбутилфосфита (18,8 ммоль) в

40 мл тетрагидрофурана обычным образом. После удаления летучих веществ путем отгонки в аппарате, включающем круглодонную колбу и трубку, полученный остаток очищают в хроматографической колонке на SiO q при элюировании смесью СНС1 — МеОН в соотношении 95 : 5.

Получают тетрабутил-2-15-(3,4-изопропилиден-3-окси-4-оксиметил-2-метил)пиридилметил1-1,3-пропилендифосфонат в виде желтого масла (1,5 г, выход 52%).

ИК-спектр (пленка), см- . 2980 (алифатический С-Н); 1380 (д., (CH,) ); 1240 (P О); 1060 - 970 (Р-о-с).

Масс-спектр, m/е: 619 (М ), ЯМР-спектр (CDCl ), d : 7,82 (с., 1Н, пиридил Н); 4,87 (с., ЗН, -СН—

«О -С(СН ) ); 4 О (м., 8Н, P-О-СН СН СН СН ); 2,76 (д., = 7 Гц, гн, -СН,-СН-(CH,PO, Bu ),);

2,40 (с °, ЗН, 2-CH ) — пиридил);

2,45-2,30 (м., 1Н, -СН-(СН -РО Ви ) );

2,10 (д. х д. х д., 2Н, диастереотопический Н :С(Н )(Н )-PO Bu ); 1,84 (д. х д. х д., 2Н, диастереотопический Н :С(Н")(Н )-РО,Вы,); 1,701,60 (м., 8Н, Р-О-СН -СН -СН -СН );

1,55 (с., 6Н, изопропилиден Н); 1,441,34 (м., 8Н, Р-О-СН -СН.;СН H );

0,95 (т., 7 = 7 Гц, 12Н, P CH)-СН g-CH g-CH ) .

Снятие защиты с изопропилиденового производного осуществляют путем нагревания до 55 С указанного выше соединения (0 72 г, 1,16 ммоль) в

13 мл 1 н. НС1. Реакционную смесь нейтрализуют (рН 7-8) насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют в теплый бензол.

После очистки в хроматографической колонке на SiO при элюировании смесью СНС1 — МеОН в соотношении

Я

9:1 получают 0,2 г (выход 30%) тетра" бутил-2-t5-(3-окси-4-оксиметил 2-ме тилпиридилметил)-1, 3-пропилендифосфоната, т. пл. 43-44 С.

Вычислено, %: С 55,95; Н 8,87;

Р 10,68.

Найдено, %: С 55,87; Н 76,1;

Р 10,49.

ИК-спектр (пленка), см : 3200 (ОН)» 2980 (С H); 1230 (Р = О) °

1040 - 970 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDC1 ), д : 7,75 (с. 1Н, пиридил Н); примерно 5,85 (широкий с., замена D>0, гидроксильный Н); 4,03-3,85 (м., 8Н, Р-О-СН -СН -СН, СН ); 2,8 (д.. J

7 Гц, 2Н, -СН -СН-(СН РО Вц ). );

2,45 (с., ЗН); 2,50-2,35 (м., 1Н, 27

1375141

-СН-(СН -РО Ви ) ); 2,0 (д, х д, х х д., 2Н, диастереотопический Н" i

С(Н )(Н )-РО Ви ); 1,76 (д. х д. х д., 2Н, диастереотопический Н :С(Н )(Н )- 5

-РО Вц,); 2,65-2,55 (м., 8Н, Р-0-СН-CH)-СН,-СН ); 1,27 (расщепленный шестиплет, J = 7 Гц, 8Н, Р-О-СН -СН.,-СН СН ); 0,94 (несколько триплетов, J = 7 Гц, 12Н, Р-О-СН,1-СН СН СН !О

Пример 16. Тетрабутил-2.-(4-(4-фенилпиперазинилметил)-бензил-1,3-пропилендифосфонат ф М (О Н ФэЪ 15

СН - Р9ВЖ-С йц)!!

4-Фенилпиперазинил (41,4 r, 0,26 моль) вводят в раствор 4- бромметил бензонитрила (25 е, 0,13 моль) в 60 мл этанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.

После фильтрации выпавшего в осадок

Б-фенилпиперазинбромида фильтрат выпаривают и остаточный продукт выпаривания перекристаллизовывают в сме си хлороформ-ацетон.

Получают 28,6 г (797 выход) 4-(4-фенилпиперазинилметил)бензонитрила, т, пл. 154-156 C.

ИК-спектр (KBr) 2200. см

Указанный нитрил (28,0 г, 102 ммоль) растворяют в 150 мл горячего 1-пропанола, вводят в него

60 мп 10 н. раствора ги .рата окиси натрия. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения осадок карбоксилата натрия отфильтровывают, раство ряют в 60 мл воды и добавляют 60 мп

377-ной соляной кислоты при О С. Выпавший осадок фильтруют и высушивают в вакууме при 100 С. Получают 24 .г (выход 62X) дихлоргидрата 4-(4-фенилпипераэинилметил)бензойной кислоты, 4

45 т.пл, 250-253 С (с разл.).

ИК-спектр (KBr) см: 3000 - 2500 и 1720 (СООН).

Суспензия литийалюминийгидрида (11,5 г, 303 ммоль) в 240 мл тетрагидрофурана вводят по каплям в суспензию указанной кислоты (24 г, 65 ммоль) в том же растворителе.

Эту смесь нагревают с обратным холо дильником в течение 5 ч. После такой 55 обработки получают 12 r (выход 65X)

4-(4-фенилпиперазинилметил)бенэило» вого спирта, т.пл. 109-111 С.

ИК-спектр (КВг), см- ; 3600 (ОН)

Трибромид фосфора (14,9 г, 55 ммоль) медленно вводят в раствор спирта (12 г, 42 ммоль) в 60 мл безводного бензола. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение

3 ч. После фильтрации получают 16,6 r (выход 927) сырого бромгидрата 4-(4-фенилпиперазинилметил)бензилбромнда.

Это соединение (16 г, 36 ммоль) реагирует с раствором 100 ммоль натрийдиэтилмалоната в этаноле (!10 мл) при 60 С в течение пяти часов °

После отгонки в аппарате с кругло" донной колбой-трубкой (Kuge1rohr) получают 5,3 r (выход 357.) диэтил- --(4-фенилпиперазинилметил)бензилмалоната в виде бледно-желтого масла, которое медленно кристаллизуется, т.па. 210 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка), см : 1750 и 1730 (С = О); 1130 - !150 (С-О).

Указанное соединение (5,0 г, 11,8 ммоль) восстанавливают суспензией 0,58 r ЫАХН (15,4 ммоль) в

60 мл сухого тетрагидрофурана. После такой обработки получают 3,0 r (выход 75X) 2- 4-(4-фенилпиперазинилметил)бензил--1,3-пропандиола, т.пл.

135-137 С (ацетон — простой эфир).

ИК спектр (KBr), см ; 3250 (OH);

1030 (С О) °

Указанный двухатомный спирт (3 r

8,8 ммоль) подвергают взаимодействию с хлористым тозилом 4,9 r, 26 ммоль в 20 мл иридина, Получают 4,3 r (выход 75X) дитозилата 2-(4-(4-фенилпиперазинилме- тил)бензилj-1,3-пропандиола, т.пл.

153-154 С (в ацетоне).

ИК-спектр (KBr), см: 1350 и

1170 (-SO,.-).

Раствор указанного дитозилата (3,6 r, 5,6 ммоль) в 10 мл диоксана вводят в раствор 23 ммоль натрийдибутилфосфита в 10 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч.

После такой обработки остаточный продукт очищают в хроматографической колонке (адсорбент: Я О, элюент смесь CHC1 - МеОН в соотношении

99:1).

Получают 1,5 г (выход 397.) белого масла, представляющего собой тетрабутил-2 f4» 4-фенилпиперазинилметил бензил )-1, 3-пропилендифосфо на т.

29

1375141

ИК-спектр (пленка 1, см . 2960 (алифатический С-Н); 1600 .(ароматический С-С) 1240 (Р = О); 1060 - 970 (Р-О-С); 690 - 750 (ароматический Н).

Спектр ЯМР (CDCl >), : 7,35 6,18 и 6,90 - 6,85 (суммарно, 9Н, ароматический Н); 4,1-3,96 (м., 8Н, P-О-СН -СН -СН -СН э); 3,56 (с., 2Н, C,H,N,-CH,); 3,25 и 2,65 (два иска- 10 женных триплета, 8Н, С Н И ); 2,93 (д., 7 Гц, 2Н, СН -СН(СН ЙО },);

2,60-2,45 (м., IН, -СН-(СН РО ) );

2,08 (д. х д. х д., 2Н, диастереотопический Н :С(Н )(Н )РО Ви ); 1,88 15 (д. х д, х д., 2Н, диастереотопичес» кий Н :С(Н") (Н )-РО -Bu,; 1,701,60 (м., 8Н, P-О-СН СН СН СН };

1,44 (шестиплет, 8Н, Р-&-СН СН СН -СН ); 0,98 (т., 12Н, P-О-СН,СН СН вЂ, 20

-СН 3} °

Пример 17. Тетрабутил-2— (3-(2-метил- l, 3-диок солан-2-ил ) пропил -1,3-пропилендифосфонат.

a о сН2-Р(о)(о-н-с„н,), (с 2 3

О СН2-Р(0) (0-Н- (:„Н5 ) 2

2-(3-Хлорпропил)-2-метил-1 3-диокФ

30 солан (27 г, 0,164 моль) подвергают взаимодействию в течение ночи при температуре флегмообразования с равнополярным количеством натрийдиэтил- . малоната в 100 мл абсолютного этанола. После отгонки в аппарате с круг- 35 лодонной колбой и трубкой получают

22 г (477. выход) диэтил-3-(2-метил-1 3-диоксолан-2-ил) пропилмалоната, т.пл. 140 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка), см . 1740 (С = О); 1200 С-О).

Раствор указанного соединения (22 r, 76 ммоль} в 30 мл диэтилового эфира вводят в суспензию 3,8 r (100 ммоль) LiA1H в 150 мл диэтило45 вого эфира. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Вводят 10Х-ный раствор

N8.0Н, который разлагает избыточное количество гидрида. Эфирный раствор декантируют из гидроокисей.

После выпаривания эфирной фазы и затем отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой остаточного продукта выпаривания получают 4 r 55 (выход 26X) 2-(3-(2-метил-1,3-диоксо» лан-2-ил)пропил)-1,3-пропандиола, т.кип. 105-120 Ñ (0,05 мм рт.ст.) °

ИК-спектр (пленка), см . 3400 (ОН

1030 - 1050 (С-О).

В результате, тозилирования согласно стандартной методике (хлористый тозил в пиридине) получают 7 r (выход 707.) дитозилата 2-(3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил)-1,3-пропандиола в виде вязкого масла.

ИК-спектр (пленка), см . 1360, 1190 1170 (-SO -).

Раствор указанного дитозилата (4 r, 7,8 ммоль) в 15 мл диоксана подвергают взаимодействию с раствором 20 ммоль натрийдибутилфосфита в

15 мл тетрагидрофурана при температуре флегмообразования в течение

16 ч. После фракционирования в аппа рате с круглодонной колбой и трубкой получают 1,8 r (выход 4IX) тетрабутил-2-t3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-пропил)-1,3-пропилендифосфоната, т.кип. 200 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр (пленка), см : 2980 (алифатический С-Н); 1240 (P = О);

970, 1030, 1050 (Р-О-С).

ЯМР-спектр (CDCl ), : 4, 08-3, 96 (м., 8Н, Р-О-СН -СН -СН -СН 9); 3,96»

3,90 (м., 4Н, С Н,О,-(СН ) ); 2,332,14 (м., IН, -СН-(СН РО Ви ) );

2,14-1,96 (м., 4Н, диастереотопический Нс :С(Н )(H )-РО Ви +С Н О (СН )-СН -); 1,86 (искаженный д. х д. xp., 2Н, диастереотопический Н :С(Н )(Н )-РО Вп ); 1,65 (частично перекрытый квинтет, 12Н, -(СН,) -CH(СН РО Ви,}„+

+ Р-О-СН -СН,-СН,-СН з); 1,42 (шестиплет, 8P, P-ОСН СН,СН,,СН,); 1,33 (с., ЗН, С Н О,(СН ) ); 0,95 (т., 12Н, РС1-СН СН q-СН -СН q) °

Пример 18. Тетраэтил-2-(5-фенил-1,3-диоксан-2-ил-метил)-1,3-пропилендифосфонат о сн;Р(о)яс2н,, О. сн,-сн

СН2-Р(0)(ОС2Н5) 2 .

Синтезируют 2-бромметил-5-фенил-.

-1,3-диоксан путем химического взаимодействия 1,2-дибромэтилацетата (полученного согласно реакции винилацетата с бромом в четыреххлористом углероде) с 2-фенил-1,3-пропандиолом (полученным путем восстановления диэтилфенилмалоната гидридом литийалюминия).

2-Бромметил-5-фенил-1,3-диоксанконденсируют с диэтилмалонатом, в ре32

1375141

31 зультате чего получают соответствующий замещенный малонат, который восстанавливают до 2-(5-фенил-1,3-диоксан-2-ил-метил)-1 3-пропандиола поУ

5 средством LiA1H < в диэтиловом эфире.

Тозилирование осуществляют обычным способом с использованием хлористого тозила в пиридине. Раствор дитозилата 2-(5-фенил-1,3-,диоксан-2-ил-метил).10

-1,3-пропандиола (4,5 г, 80 ммоль) в

20 мл диоксана подвергают взаимодействию при комнатной. температуре в течение 15 ч с раствором 20 ммоль натрийдиэтилфосфита в 20 мл тетрагидрофурана.

После отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой и последующе" го разделения в хроматографической колонке на SiO при элюировании сме- 20 сью CHC1 — МеОН в соотношении 95:5 получают 2,0 г (выход 50 ) тетраэтил"

-2-(5-фенил-1,3-диоксан-2-ил-метил)-1,3-пропилендифосфоната.

ИК-спектр, см : 2980 (алифатичес- 25 кий С-Н); 1240 (P = О); 1165 (Р-О-Et), 1040 (Р-0-С); 790 (ароматический

-H).

Пример 19. Тетраметиловый эфир 2-бензил-1,3-дифосфоновой кис- 30 лоты .СН, РОЗ(СН,), сн;сн

СНБО,(СН3 г

Смесь 5 r (17 ммоль) 2-бензил-1,З-дибромпропана, полученного по примеру 1, и 12, 4 г (100 ммоль) триметилфосфита кипятят с обратным хо- 40 лодильником при 110 С в течение 24 ч.

Дистилляцией с использованием шариковой трубки получают 1,43 r (4,1 ммоль) тетраметилового эфира

2-бензил-1,3-дифосфоновой кислоты в виде белого масла (выход 24 ).

Вычислено, : С 48,00; Н 6,91;

P 17,68.

С, Н О Р

Найдено, : С 48, 35; Н 6, 60ф

P 17 40.

Пример 20. Тетрабутиловый эфир 2-бензил 1,3-дифосфоновой кислоты

55 СНгР03(С Н9 2 сн;сн снгроз(сонэ) г

Смесь 5 г (17 ммоль) 2-бензил-1 З-дибромпропана, полученного по примеру 1, и 25 г (100 ммоль) трибутилфосфита нагревают 10 ч при 200С.

Избыточный трибутипфосфит отгоняют и фракционируют с использованием шариковой трубки.

Получают 4,1 г (8 ммоль) тетрабутилового эфира 2-бензил-1,3-дифосфоновой кислоты (выход 4?X).

Вычислено, Х: С 60,22; Н 9,33;

P 11,95.

С Н О Р

Найдено, : С 60,48; H 9,01;

P 11,65.

Пример 21.

СНгР03(С Н9) г сн -сн снгРОз(С Н9) g

Раствор дибутилфосфита натрия получают из 1,05 г (36 ммоль) 80 -ного гидрида натрия и 7,? г (40 ммоль) дибутилфосфита в 50 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при температуре кипения с обратным холодильником (66 С). К этому реактиву добавляют 5 r (9,9 ммоль) дитозилата 2-бензил-1,3-пропандиола, растворенного в 50 мл

ТГФ, и результирующую смесь нагревают при кипении с обратным холодильником (66 С) в течение 15 ч.

После доводки и дистилляции с использованием шариковой трубки получают 2,6 г (5 ммоль) тетрабутилового эфира 2-бензил-1,3-пропиленфосфоната (.выход 50 .).

Вычислено, Х: С 60,22; Н 9,33;

P 11,95.

С q P 80 Р

Найдено, Ж: С 59,88; Н 9,69;

P 11,52.

Пример 22 ° Использование н-гептана в качестве типового растворителя для проведения реакции.

Тетрапропиловый эфир 2-(феноксиэтил)-1,3-дифосфоновой кислоты.

Раствор дипропилфосфита натрия получают из 8 г (48 ммоль) дипропилфосфита и 1 r (43 ммоль) металлического натрия в 40 мл н-гептана. К полученному раствору добавляют 5 г (10 ммодь) дитозилата 2-(2-фенокси. этил)-1,3-пропандиола, растворенного в 40 мл ТГФ, и результирующую смесь

34

33

1375141

Найдено, %: С 57,01;.Н 8,81;

Р 13,06.

Пример 5. Тетрабутиловый эфир 2-бензил 1,3-пропилендифосфоно» вой кислоты.

55 кипятят с обратным холодильником в течение ночи.

Дистилляцией с использованием maриковой трубки получают 3,2 г (6,5 ммоль) тетрапропилового эфира

2-(2-феноксиэтил)-1,3-дифосфоновой кислоты, т.кип, 195 — 200 С (0,05 мм рт.ст.).

ИК-спектр, см ; 3040 (ароматический С-Н); 2980 - 2940 (алифатический

С-Н); 1240 (P = О); 990 (Р-ОС).

ЯИР (CDC1 ), d : 7,3-7,24 и 6,956,85 (м., 5Н, ароматический Н); 4,093,95 (м., 8Н, Р СН»-СН»СН» + Pho,-CH»); 2,62-2,44 (м., 1Н, Pho-(CH,) <-СН-); 2,20-2,06 (м., 4Н, диастереотропный Н":С(Н ) (Н )-PO Pr + Pho—

-СН»-СН»); 2,0 (деформированный д. х х д. х д., 2Н, диастереотропный 20

Н : С(Н ")(Н )-РО Рг „); 1,63 (секстет, 8Н, P-О-СН, -СН,-СН -); 0,92 (т °

J — 7 Гц, 12Н, P-С -СН»-СН»-СН 3) .

Элементный анализ соединений (Х).

Пример 1. Тетраэтиловый эфир 2-бензил-1,3-пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 53, 20; Н 7, 94;

P 15, 24.

С, Н »Оер» 30

Найдено, %: С 53,49; Н 8,18;

P 15,00.

Пример 2. Тетраэтиловый эфир 2-фенил-1,3-пропилендифосфоновой кислоты

Вычислено, %: С 52,04; Н 7,71;

P 17,79.

С,„11,О Р

Найдено, %: С 52,24; Н 7,53;

Р 15 41. 40

Пример 3. 2-Бензил-1,3-пропилендифосфоновая кислота.

Вычислено, %: С 40,83; Н 5,48;

P 21,06.

С (,Н „еОер»

Найдено, %: С 40,52; Н 5„09;

Р 21,00.

Пример 4, Тетраизопропиловый эфир 2-бензил-1,3-пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 57,131 Н 8,72;

Р 13,39.

С„Н „О,Р, Вычислено, %: С 60, 22; Н 9, 33;

P 1.1, 95.

С еН„Оер»

Найдено, %: С 59 91; Н 9, 71;

P 11,70;

Пример 6. Тетрабутиловый эфир 2-(З-фенилпропил)-1, 3-пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 61,54; Н 9,52;

Р 11,36.

С»ВН 5»оьp»

Найдено, %: С 61,26; Н 9,72;

P 11,54.

Пример 7, Тетрабутиловый эфир 2-(З-циклогексилпропил)-1,3-пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 60,85;-.Н 10,58;

Р 11,21.

С»SH ВОер 1

Найдено, %: С 60,58; Н 10,64;

P 11,05.

Пример 8. Тетрабутиловый эфир 2-(2-феноксиэтил)-1,3-пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 59,11; Н 9,19;

P 11,29.

С»,Н роО Р»

Найдено, %: С 58,88; Н 9,21;

11,40.

Пример 9. Тетраэтиловый эфир 2-(l-нафтипметил)-1,3-пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 57,21; Н 7,46;

Р 13,60.

С Н OP„

Найдено, %: С 57,92; Н 7,72;

P 13,40.

Пример 10. Тетрабутиловый эфир 2-(3-(З-пиридил)пропил)-1,3-пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 59,21; Н 9,39;

Н 11,31.

С,„Н „боер, Найдено, %: С 59,44; Н 9,41;

P 10,90.

Пример 11. Тетраамиловый эфир 2-(З-фенилпропил)-1,3-пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, Ж : С 63,76;. Н 10,03;

P 10,28.

С »Н еоО Р»

Найдено, %; С 63,76; Н 9,95;

Р 10,02.

Пример 12. Тетрагексиловый эфир 2-(З-фенилпропил)-1,3-пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, %: С 65,63; Н 10,40;

P 9,40.

137514

С3 Н О Р

Найдено, Xl С 65,41; Н 10,21;

Р 9,68.

Пример 13. Бис(этил, амил)

-2-(3-фенилпропил)-1,3-пропилендифосфонат.

Вычислено, Ж: С 60,22; Н 9,33;

Р 11,94.

С1 Н авО Р 1О

Найдено, Х: С 60,49; H 9 00;

P 11,61.

Пример 14. Бис(этил,.амил)-2-бензил-l,3-пропилендифосфонат, Вычислено, Е: С 58,76; Н 9,04;

Р 12,63.

С«Н «0 P

Найдено, Ж: С 59,09; Н 9,39;

P 12, 29..

Пример 15. Тетрабутиловый 20 эфир 2-(5-(3-гидрокси-4-гидроксиметил-2-метил)-пиридилметил1-1,3-пропилендифосфоновой кислоты.

Вычислено, X: С 55,95;- Н 8,87;

Р 10,68.

С»H ИовР

Найдено, Е: С 55,87; H 8,76;

P l0,49.

Пример 16. Тетрабутиловый эфир 2-(4-(4-фенилпиперизинилметил) 3р бензил)-1,3-пропилендифосфоновой кислоты

Вычислено, Е: С 64,14; Н 9,02;

P 8,94.

С в Н qN 0 Р

Найдено, Ж: С 65,00;. Н 9,39;

P.8,6О.

Пример 17. Тетрабутил-2- f3-(2-метил-l, 3-диоксолан-2-ил) пропил) ропилендифосфонат - 40

Вычислено, Ж: С 56 00; Н 9 94;

Р 11,11.

С 14Н 650 Р. 1

Найдено, 7: С 55,88; H 9,60;

P 11,01. .45

П р к м е р 18. Тетраэтил 2-(5-фенил-1,3-диоксан-2-ил-метил)-1,3

-пропилендифосфонат.

Вычислено, 7: С 59 59; Н 9 00;

Р10,,24 °

С3о Н юаО вР

Найдено, 7: С 59,20; Н 9,40;

10,01.

Общие свойства 1,3-,дифосфонатов формулы (Z) приведены в табл. 1.

Исследования показали, что 1,3 дифосфонаты формулы (I) обладают значительным сосудорасширяющим действием. Эти соединения исследовали

1 36 также с целью выявления их активности в отношении модулирования связывания (Н1-нитрендипина с мозговыми об0лочками; ингибирования трахеально» го сокращения у крыс, вызванного

КС3. изменения изолированного предсердия у крыс; гипотонической активности крыс.

По результатам биологических и фармакологических исследований in vivo и in vitro видно,что 1,3-дифосфонаты являются антагонистами кальция, и что они обладают сильным фармакологическим действием, поскольку способны воздействовать на возбудимость сокращаемых клеток. Соединения данного специфического класса изменяют активность кальциевых каналов эйкари" отических клеточных оболочек и, следовательно, могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных или связанных с дисфункциями этих каналов, например для лечения сердечных заболеваний гипертонии, грудной жабы, аритмии, астмы и нарушений желудочно-кишечной деятельности.

Механизм действия антагонистов кальция.

Колебания содержания свободного

Са в клетках регулируют различные процессы, такие как мышечное сокращение и секреторные функции. В плазменных оболочках и во внутриклеточных органеллах происходят процессы ввода вывода и секвестрации кальция. Эти функциональные процессы создают повышенную концентрацию Са++ в ходе возбужденного состояния и сохраняют и поддерживают низкую концентрацию внутриклеточного Ca+ в состоянии покоя. Мобилизация Са+б в ходе сокращения клеточной ткани может инициироваться как внутриклеточными, так.и внеклеточными источниками. Степень этого инициирования зависит от pasличных факторов. Лекарственные препараты, снижающие влияние кальциевых ионов на клеточные функции, такие как мышечное сокращение, названы антагонистами кальция; классическими примерами таких лекарственных препаратов являются нифедипин, верапамил и дилтиазем, которые с очень высокой специфичностью ингибируют медленные внутренние токи (или импульсы) потенциала действия.

Частота сердцебиения регулируется и вызывается клетками синусового

1375141

38 узла сердца, атриовентикулярным синусом и узловыми клетками. Нз-за зависимости от кальция синусовые узлы сердца оцень чувствительны к ле5 карствам блокирования кальция. В этих клетках кальций является частично ответственным за создание потенциалов синусового узла сердца и за проводимость сигнала, несет частично 10 ток, обусловливающий возвьппенные и углубленные фазы (фаэы плато и углубления), а также стабилизирует сердечные оболочки и подавляет активность в колонках Риг1 Ы,)е. 15

Все лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами Са+ каналов, оказывают сильное негативное инотропное и хромотропное действие.

Способность лекарственных препара-20 тов блокирования Са+ + влиять на функции сокращаемых клеточных тканей проявляется в очень большой степени на сосудистых гладких мышцах и висцеральных гладких мышцах (мьппцы трахеи, 25 кишечника, матки и мочеточника). Гемодинамическим результатом блокады

Са канала в сосудистой гладкой мьппце является сосудорасширение, ведущее в некоторых случаях к гипотонии. Ак- 30 тивность,средств блокирования кальция в артериальной гладкой мышце особенно значительна в коронарных артериях, в которых они создают глубокое сосудорасширение.

Ингибирующее действием 1,3-дифосфонатов на сокращение клеток кладких мышц (трахеи), а также гипотоническая активность были определены при соответствующих испытаниях.

Х. Модуляция связывания f Í )-нитрендипина с мозговыми оболочками посредством 1,3-дифосфонатов

1. Материалы.

f Н )-нитрендипин, флюнаризин, 45 з прениламинлактат, нифедипин, ТМВ-8, вррапамил, днлтиаземхлоргидрат.

Не растворимые в воде соединения растворяют в абсолютном этаноле получая 10 или 2,5 иИ основные раст- 0 воры. Соответствующие разбавления осуществляют в 50 мМ трис-НС1 буферном растворе (рН 7,4), содержащем

150 ммоль NaC1 и 1 ммоль СаС1 . Концентрация этанола в конечной аналитической пробе никогда не превьппает

0,1Х.

Чистоту радиолиганда и различных агентов, подвергаемых испытанию, кон" тролируют методом тонкослойной хро матографии на силикагелевых пластинах °

2. Методы.

Взрослых самцов крыс Вестар весом

250-300 r анестезируют двуокисью углерода, а затем обезглавливают. Удаляют головной мозг и погружают его в охлажденную льдом 0,32 М сахарозу и промывают 2-3 раза свежим раствором. Кору головного мозга измельчают и гомогениэируют (в гомогенизаторе

Potter — E1vehiJem) в 10 объемах охлажденного льдом раствора сахарозы.

Гомогенат центрифугируют (4 С) при

100 об/мин в течение 15 мин. Затем образующийся поверхностный слой центрифугируют при 90000 об/мин ,(30 мин) и гранулы двукратно промы вают 20 мл охлажденного льдом 50 мИ трис-НС1 (рН 7,4). Окончательно полученные гранулы снова суспенэируются в 50 мМ трис-НС1 (рН 7,4); концентрация белка составляет 4 мг/мл.

Оболочковая суспензия находится во льду до использования. Анализ на связывание осуществляется при затемненном свете, чтобы не допустить разложения дигидропиридина. Белок оболочки (400 мг/пробирка) инкубируют в 50 мИ трис-НС1 буферном растворе (рН 7,4), содержащем 150 мИ NaC1 и 1 мМ СаС1, с указанными концентрациями радиолнганда и испытываемого соединения или известных антагонистов кальция (общий объем 2 мл).

Через некоторое время реакция прекращается в результате быстрой фильтрации через фильтры Ватман 6Fстекловолокно Е (диаметром 2,4 см) на фильтр-основе Миллипор. Испытательную пробирку промывают 2 мл охлажденного льдом 50 мМ трис-НС1 (рН 7,4), осадок дополнительно промывают тем же буферным раствором (2 х 5 мл). Фильтры высушивают в нагревательной лампе и экстрагируют

10 мл жидкого сцинтилляционного коктейля (толуол - тритон Х-100 2:1, с содержанием 4 r омнифлюола/1), после чего определяют тритий при эффективности отсчета 48Х.

Значение неспецифического связывания определяют в присутствии

1,0 мкмоль немеченого нифедипина и вычитают его иэ общего значения связывания, в результате чего получают значение связывания, называемого

39

1375141 специфическим связыванием. Анализы проводят два или три раза. Данные выражаются в процентах специфического связывания (Н)-нитрендипина от

5 установленной контрольной величины.

Активность соединения при проведении анализа на связывание (Н)-нитрендипина определяют, используя следующие критерии: 1О а) связывание t Н )-нитрендипина при конечной концентрации соединения

1,0 мкмоль либо ниже 95, либо выше

1057. от контрольного значения, которое определено в отсутствие соединения. б) отношение, полученное делением количества специфически связанного ! Н)-нитрендипина при конечной концентрации соединения 0,1 мкмоль íà 20 конечную величину, полученную при концентрации испытываемого соединения 1 мкмоль, составляет менее 0,-9 или более 1,1. Это отношение является показателем взаимосвязи с реакци- 25 ей на дозу в пределах анализируемой концентрации соединения, когда эта величина заметно отличается от 1,0.

В некоторьгх экспериментах вместо

t Н)-нитрендипина используется (Н )- 30

PN 200 110, выпускаемый промышленностью специфический дигидропиридин.

Результаты сопоставимы с полученными с (H )-нитрендипином.

3. Результаты.

Количество специфически связанного Н)-нитрендипина измеряется в присутствии мкмоль известных антагонистов кальция, используемых в качестве эталонных стандартов. Получе- 40 ны следующие результаты, Ж от (Н)нитрендипина : ТМВ-8 95;, флюнаризин

55, прениламин 57; верапамил 44; и нифедипин О.

Из табл. 2 видно, что среди испьг- 4 таиных 1,3-дифосфонатов имеются сильные ингибиторы (соединения 38; 79;

88; 68; 113, 117, 83, 73, 75) и активаторы (соединения 55 и 56) связывания РН )-нитрендипина. При использовании более специфического дигидропиридина РН)-РИ 200 110 (табл. 3) аналогичные результаты получают с соединением 79, используемым в качест-. ве внутреннего стандарта. Кроме того, выявлены некоторые соединения, имею- 55 щие такую же силу действия как нифе- дипин (соединения 90, 93, 92, 89 и

106). Многие 1,3-дифосфонаты являются более активными, чем перечисленные стандартные антагонисты кальция. Эти результаты являются доказательством взаимодействия 1,3-дифосфонатов с кальциевым каналом и/или регуляторными точками. Соединения проявляют полный спектр модуляции связывания

t Н)-нитрендипина.

II Ингибирующее действие 1,3-дифосфонатов на сокращение трахеи крыс, вызванное деполяризацией КС1 (табл. 4).

1. Препарирование ткани.

В данном исследовании используют самцов крыс с самопроизвольно вьгзванной гипертонией (SHH), штамм

0kamoto Aoki) весом 300-400 г.

Крыс умерщвляют путем кровопускания после анестезии пентобарбиталом (Nembutal, abbott Со), 40 мг/кг.

Трахею быстро полностью вынимают и освобождают от жира и соединительной ткани в растворе Кребс-Рингера. Приготавливают полосу(4х40 мм)путем вьгреза трахеи по спирали. Этуполосу сразу же суспензируют в 50 мп раствора

Кребс-Рингера, через который непрерывно пропускают в виде пузырьков смесь О /СО в соотношении 95:5.

Температуру ванны поддерживают равной 37 + 1 С. Состав раствора КребсРингера, модифицированный посредством Nghiem, следующий, ммоль: NaC1

118,0; КС1 4,7; СаС1 2,5; МдС1 „

1,18; NaHCOg 12,5; КН,Р04 1,18; глюкоза 5,5 в двукратно дистиллированной воде (рН 7,4). Каждую полосу вьг" равнивают при начальном натяжении

1,5-2 г в течение 1-2 ч. Раствор ван" ны меняют каждые 30 мин. Реакцию, проявляющуюся в сокращении или расслаблении, изометрически измеряют посредством датчика силового смещения (Ugo — Basile) и регистрируют на полиграфе (Бекмана).

2. Расслабляющее действие 1,3-дифосфонатов.

После выравнивания полосы в ванну вводят КС1, так что конечная концентрация его составляет 65 ммоль. Эта концентрация приводит к максимальному сокращению трахеи. При этих условиях фаза плато, показывающая тоническое непрерывное сокращение, достигается в течение 30 мин. Через

30 мин после достижения фазы плато вводят лекарства (конечная концентрация 1,0 мкмоль). Объем вводимых

42

41

1375141 лекарственных растворов не превышает

100 мкл. Регистрацию остаточного сокращения трахеи осуществляют через

40 мин после ввода лекарства в жид5 кую ванну. Первоначально вызываемое

KCl сокращение считают максимумом ответной реакции на КС1 (100%). Результаты выражаются в %. от максимального сокращения. Нифедипин, пре- 10 ниламин, флюнаризин и дилтиазем используют в качестве эталонных стандартов для подтверждения правильности данного анализа.

3. Соединения и лекарства. !5

Все 1,3-дифосфонаты и лекарства растворяются в солевом растворе (0,9% NaCI) за исключением нерастворимых в воде препаратов, которые в этом случае растворяются в 2%.-ном 20 этаноле. Установлено, что.конечная концентрация этанола не оказывает влияния на результаты анализа.

4. Статистический анализ.

Результаты выражаются как средние 25 значения + Б ЕМ. Для статистического анализа используют студенческий 1тест. Соединения, которые уменьшают максимальное сокращение (100%), вы" званное КС1, до по меньшей мере 95%, рассматриваются как проявляющие аЕ тивность.

5. Результаты.

В данной отобранной модели соединения 25, 37, 55, 73, 40, 74, 75, 79, 83, 38, 87, 88, 117 проявляют высо35 кую фармакологическую активность.

Эти результаты подтверждают возможность использования 1,3-дифосфонатов в качестве лекарств, расслабляющих гладкую мышцу, например, при лечении астмы.

III Влияние 1,3-дифосфонатов на ритм предсердия.

1. Методы

Самцов крыс с самопроизвольно вызванной гипертонией (БНВ), Штамм (Okamoto — Aoki) анестезируют пентобарбиталом (Nembuta1 Abott), 60 мг/кг внутрибрюшинно, Быстро вырезают сердце, оба предсердия отделяют от

50 соседних сердечных тканей. Предсердие сейчас же погружают в 50 мл раствора ванны Кребс-Рингера следующего состава, ммоль: NaCl 120,0; КС1

5,63; СаС1 2,0; MgC1g 2,10;-NaHCO

25,0; глюкоза 9,7 (рН 7,4) . Через раствор непрерывно пропускают в виде пузырьков смесь 0 g/CÎ (95: 5) °

Температуру раствора поддерживают равной 37 + 1 С. Предсердие фиксируют к pàò÷èêó оптического смещения (IITC, США) при натяжении в неподвижном состоянии 1 r с целью замера ритма предсердия. Система приводится в равновесное состояние в течение

40 мин. Затем определяют интегральные кривые доза - реакция для каждого испытуемого соединения (0,55 мкмоль/л). Для каждой концентрации максимальный эффект обычно достигается в течение 30-40 мин.

2. Соединения, Основные растворы обычно готовят в 0,9%-ном растворе соли, нерастворимые в воде соединения - в 50%-ном этаноле. Конечная концентрация этанола не оказывает значительного влияния на ритм предсердия. При испытании соединений с концентрацией 0,5 х х 10- моль уменьшение ритма предсердия более чем на 5% считается значи т ел ьным.

3. Результаты.

Все данные представлены в процентах уменьшения первоначального ритма предсердия (средние значения

+ S ЕМ) ° Сильный негативный хромотропный эффект был найден у всех испытуемых соединений (табл. 5)..По активности, проявляемой в данном анализе, определена возможность использования 1,3-дифосфонатов для лечения сердечных заболеваний и аритмии.

IV, 1ипотоническое действие 1,3-дифосфонатов, иллюстрируемое на крысах.

Внутривенное гипотоническое действие.

1. Методы.

Самцов крыс Вистар анестезируют пентобарбиталом (нембутал 60 мг/кг, внутрибрюшинная инъекция) и вводят гепарин 5 мг/кг (внутрибрюшинная инъекция). После трахеотомии правой сонной артерии вводят канюлю (катетер

PE 50), измеряют давление крови датчиком давления (Statharn P 23 дБ) и регистрируют его на полиграфе (Бекмана).

2. Соединения и лекарства.

Животные получают дозу испытуемых соединений 0,5 и 1,5 мг/кг. Менее

100 мкл испытуемых соединений, растворенных в 0,9%-ном солевом растворе, I вводят в яремную вену. Нерастворимые в воде соединения суспензируют в 2%44

43

1375141 ном твин-80. Введение только лекарственной основы не приводит к заметному гипотоническому действию, 2. Результаты.

Представленные результаты выражены в процентах снижения начального среднего кровяного давления (среднее

+ S EM). Определенная гипотоническая активность четко проявляется у всех 10 испытуемых 1,3-дифосфонатов ° Соединения 73, 75 и 82 показывают гипотоническое действие, превышающее гипотоническое действие классических гипотонических лекарств и антагонистов >S кальция, используемых в качестве эталонных стандартов (табл. б).

Гипотоническое действие, проявляемое на крысах с гипертонией, при вводе препаратов через рот, Поскольку антагонисты кальция являютоя гипотоническими лекарствами, крысы с самопроизвольно вызванной гипертонией (SHR) используются дополнительно в качестве. модели для де- 25 монстрации гипотонической активности

1,3-дифосфонатов при вводе их через рот. Некоторые отобранные соединения вводят через рот в организм крыс с самопроизвольно вызванной гипертони- 30 ей (SHR) и регулируют кровяное давление, используя метод tail caff.

При испытании всех крыс отмечается явная и постоянная гипотоническая активность 1 3 днфосфонатов ° Резуль» таты получены через 2 ч после ввода дозы (табл. 8). Исследования иллюстрируют возможность использования

1,3-дифосфонатов для клинического лечения гипертонии людей при вводе 40 их через рот. Некоторые соединения (79, 90, 93, 92, 89 и 91) снижают кровяное давление в такой же степени,.как отмеченные антагонисты кальция, используемые в качестве эталон» 45 ных препаратов, клиническое использование которых в качестве противогипертонических средств уже подтверждено.

Уменьшение среднего кровяного дав-5О ления в зависимости от вводимого лекарства приведено в табл. 7. гдето, иВ, А выбран дикалов: (0)1п — (СНгД11 —, 112Ь ( (С (CH?ln

2о g=(сн )„—, гК

0 (СН21,—, cog н

Способ получения производных 1,3-.

-пропилендифосфоновых кислот общей формулы

Формула изобретения

СК;Р(0)(ОВ,)(ОВ 2

-CH

СН2-Р(О)(ОВ1 1(ОР2), — одинаковые или различные С -С -алкил С1 8 о

С -алкенил, циклопентилметил, цикло гексилметил; из следующей группы раО СК2 (сн, -н

Х, О 0)й (СН )„ 1)4 (СН2 - )

Х т ф)-Щ(сн, „;-; .(сн, ;

Х м-(сн, „-(Q)„-(сн,,—, Y(СЩСЩо) Ы (CHy1(О CH -, р- -н-(сн, „— ())-(сн, „-; у Р(СН3(СН2 1

М СН2 (сн,(CH l„) н-(снд, (О)-(CH,,—

СкН „.146

1375141 О. сн- сн,)„—, Y

Х

Y (o)„-(и,1„-;!

1 сн, (0) — С-CH —, г

СН3 где b — целое число от 3 до 16;

m— - Оили1; и — целое число от О до 8;

1с — целое число от 0 до 4;

Z — целое число от 1 до 4;

X„ Y u Z — - одинаковые или разные, такие как Н, F, Cl, Вг, CF>, СНУ

СН, С,Н, CH =СН-CH z, н-С Н,, изоС Н„, н-С,H» изо-С Н„трет-С Н, ОН, СН,ОН, -О-СН -О-, ОСНзе ОС Н, .

10 ОС Н т, ОС Н, SCH ), NHq, N(CH), N(C H ), заключающийся в том, что 1,2,3-заме щенный пропан общей формулы где А имеет указанные значения;

20 Q — бром или п=CH -С Н -$0 подвергают взаимодействию с солью щелочного металла диорганофосфита, образованной в результате обработки диорганофосфористой кислоты литием, 25 натрием или калием, или гидридом, или амидом щелочного металла, при молярном соотношении щелочной соли диорганофосфита и 1,2,3-замещенного пропана 2,5-4,8:1 при температуре

30 65-110 С, или с триорганофосфитом при молярном соотношении триорганофосфита и 1,2,3-заиещенного пропана, равном 5,0-10,0:1 при температуре

110-200 С и процесс ведут в среде апротонного растворителя, выбранного из группы, содержащей гексан, гептан, бензол, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, или в в смеси любых двух из указанных ра40 створителей.

48

1375141

Таблица 1

00аее свайствв 1,3-диросфонвтоз ONORo(ORAL) owoapoa,) Я 153 155

И t42 1 45

Я . 24" 126

Н !64 167

«Щ2 М .149153

140145 (0,05)

155 160 (0,05) t6&t65 (0,05) 150152 (0,05}. l0

1240 (Р О) 150155 (О 05) l 195 (P-0-СН,) .

t55»160 (О 05) 1030 (P-О-C) !

70 175 (0,05) 172 175 (О 05)

145150 (0.05} . 215 220 (0 05)

Z20 Z25 (О 05) Я„16 . аС, Н

Сйн к с,н, II

17 . вС® Не Cta

В

2980 (алиФатический C )

1240 (Р = О) СН

160 165 (0,05) 1!60 (Р-О"С !! ) !

030 (P С) Я г. ()-(снц,(Д @и2 3

2900-2300 (иирокий Р-ЮН) !

500 (вромвтический СС) !

200 1!30 (Р О)

1000-950 (H) 750 (вромвткческай СЯ) 2980 (алмФвтичаскай СЯ) 1375141

49. 20.

168 170 (0,05) сн

157!60 (0.05) efHj!

60Ч65 (О 05) 22

1 сн

162 !65 (0.05) CtHю

Стн Ф IZ40 (P » О) сн!

030 (Р-ОС) 157 )62 (0,05) сн

160 165 (0,05) 27 с,н, с,н

29 с,н, !

240 (Г ю О). с,н, 30

С К сн, 190 195 (0.05) 32

СН212

18Î !82 (0.05) -О.(сн,1 сн

1240 (Г ю О) Щ-о-(сн,1

35 сн

36 сн

195 200 (0 05) 37 сs„ 7-(СИ21М4 р @ ) (CHZ)3 (-сн,Г CHZс1,, сн,— снэ (Z)Z ()-КЯ11 (HM&r- с,н, СНБО

СНф (Н7.сн, Продолжение табл.1

l48 !52 (0,05) 29SO (влифвтимеский С-Н) 153 155 (Ое05) 1160 (

160 162 (0 0S) 2980 (алееЭвтзнасзсий СН) 165 170 (О 05) 1160 (Р О Сйнк)

1030 () 190 195 0,0S 790 (ароматииаака!! 1 н) l8S !90 (0.05) 2980 (ваи8виаса С-Н) 190 I9S (0,05) l!60 (РОСтн )

195"200 (0.05) !

030 (Р-0-С)

790 (враматмчв6зсий С Н) 52

51

1375141

СНг210215 (0,05) с,н, 3В сн39

t240! Ð 0

40 сн сн

1030 Ф РОС с,н, 42

l9O 195 (О,OS) сн

1240 (Р О) с н

I80 I85 (0.05) II иС II„

7-(СН211l7O 175 (O 05) и сейнт

lI 3Н7

Ir

° сн, ° унт..193 200 (О,OS) 197» 202 (0,05) !

70 175 (О+OS} взос ьнт

16О I65 (О 05} ивс СтНт

СНг

Ф (СНг)3ВГ- 0 2Н2)1- С,К, 44 СНг)г(СЩЗС

45 НО I СНг- сн (СНУ,С г 1 CH2 " .Ð С,Н1

Q" 21

Я-(CH81сн, О-(СКг); . 2222 ;

22 .Q 2 1 (СИг}3СИ;

Продолжение табл.1

l9O I95 (О 05) 2980 (алвЬвтмчвский СН) I50 iS5 (0,05) 1160 I РОСтНт

790 (вронвтический СЯ) l8S 190 О,OS 2980 (вли8втиюест2ий }

195 200 (0,O5) 1160 (РОСтн-) 1030 (РОС)

790 (вромвтичесиий С2Н) 175180 (0.05) 2980 (вша1атический 0Н)

1240 (P О) 205 210 (0,05) 1000 (РО"С) 137514I

N3 3H

Я-олен,д;

185- 88 (Oi05) as Н, 185 I90 (0.05) ° 200 205 (0.05) "С1Н.

iI и нт

195 200 (0,05) 61

1000-990 (Р"О С) 62 и Рт

210 215 (0.03) -СН2 с н, 63 мэо СЪН7 ие вн и-с еи

175 I8D (0,05)

I75 180 (0,05) 67 н .,с н!

90195 (О 05) 69

))-С4Hе

70!

070980 (Р-ОС) 71

М-сс,н, 72

II с,,н

185 190 (0,05) l75 I8D (0,05) 73

С1 - С%21

CHü» -СН-Сн СНъ — -(СЩЪБ Щ-(СН212

N-(СНД 2 е иС,,Н

Н и-С,Не

Продолжение табл.1

165 l70 (0,05) 2980 (елмфвтический С-Н) 1390 1385 (изопропил)

1240 (Р О)

990 (РО С)

750 (ерометичесзсий С-С) 195 200 (0,05) 1240 (P О) 193 200 (0,05) t390-!3&5 (иэопропкп) 210215 (0,05) 1240, 990

2980 (алмфатический СН)

1240 (P О) S5

137514) ({ Ж2 (ЛСН222182 185 (0,05) мС Н

1240 (Р O) 3 СЖ2

1.ИЗ

235220 (0,05) м-С,Н, 220225 (0,05) 22 ((О 9 С222 2с э ().0- 222222 м-С, Н

205 230 (0,05) сн

СФН9 и"С2Н 9

3240 (22 ю О) 82 мс н

° °

220 225 (0,05) ВЗ м-С,Н, сн

255240 (0,05) 85

210220 (0905) 3m0-980 {P-О-С) мС н9

88. 230 215 (0405) 2 { )-tr(22222222 Î-О1222М

ВР. (СЖГ

М ЧН9

90

91 сн м-с,н, t222)2

Q-(KCH22

ОО

22 СН20 2 О СН222

56

IIIpopozmesze табл. 1

385ч390 (0,05) 2980 (алйв32аемчесзсмй С Н) 385 190 (0,05) 3070980 (Р"О С) 750 (арокатячесммй ОС) 210 235 (О,OS)

215 220 (О 05) 2980 (алиефетмчесамй б И) 236-220 (0,05) 301 80 () 750 (а32онатмчесвмй ОС) 2980 (ааеОа9мчесамй сн)

370315 (0,05)3240 (Р О) 250 (аро22атячес22ый ) 215220 (0+05)

2980 (аля32атичесзсмй .ОН)

22 25 (0205) 1240 (Р О) «38220 (0,05) !ОЙДО-980 (9-O-С) 58

)375141!

1 и С»Н»

It и С4Н»

220 22S [phone] (0,05) !!

СН

1240 (Р О) и-С Н!!

И-С4НЭ ф-СН,—

»Ф

I1 и"СфВ»

10I и"С I„ й-С Н» 4344

lO2

ИО СНг

И,С и-С,Ы

» й.С,Н, tt и-.С, Н

200 (0,05)

209 (0.05) tt 4НУ!! и-С»Н»

1070980 (УЮС) 0! и"Ф,й»

tt 4Si

93 О-(СНА 2

СГ

0! и 00ttt-С < ) С"(СН0\!

Cl

95 О"(СЯ

Cl

О-(СИ2 12С1 Cl

97

О-(СНР,— сг

К02

98 Оф (СК,13С1

103 Щ СНЪ вЂ” 2

104 i СН 2СН5!

О! !4 -!!-СН;! -Сйф! 00 С С!СС»!!2!0 I0T (Щ2 2 !

00 ()-

Продолжение табл.1

750 (ароиатичвсиий С-С)

210 215 (0.05) 220-225 (0,05) 2980 (блифатичаеюФ СН) 200 205. (О 05) I07 80 () 750 (брОмати!»аФиии СЯ) 2ЭЕЕ (аиифаеваеаизй М)) 107 -980 (Е.о-С1 () 2980 (алифатюваекйй 0)Ц

1240 (Р О)

1375141

59!

Продолжение табл.1

-сн,-сн,-сн-сн, 205-210 (0,05) зоео-1630 (сн-сн ), !

230) )030!

80185 (О 05) 2980)1400 1370г )240г !020

2!02!5 (0.05) 2980! 12401 !050990

225 230 (0,05) 29601 1240! 1050 IOOO

2 3

C/luv31"4

И г» С»Нч

I!2 (СК2)Э

Q-в4сн,сн,)I(c)I,), 6:-Г

2970! 2820 27701 1240!

1030«950

2970! !2601 980

))4

СИг- .

II5 с»н /к,Нн

186-190 (0.05) 2960 (алг»)гатггчеокнй с Н)

1240 (Р О)

1020 (РО-С) .

116 с,н, / Й-с,н„ сн,/ н

1952О0 (0.05) ° Ф

I!S

2980 23001 16001 12401 )030

I95 200 (0 0S) 29801 !2401 !030980

CI1 /СН

I19

2900 2300! !240! 1030 си,/ Н

120 еочи»гек в хронатограФ»»ческой коковке (CIICl» - МвСН 9» ) ееочгг»гек ° хро»гатограФ»гчеехой aaaoaae (CBCl» Мвсн 99»1 «.9»1) ее очка)он к хрокатографнчвской коаоггкв с

Продолжение табл.2

Таблица 2

Влияние 1,3-дифосфонатов на связывание f Н)-нитрендипина с мозговыми оболочками крыс

100

100

89

45 27

99

100

l 04

38

98

110

156

99

73

74

17 сн— () Н21ь ()=сн;

Я- Ю1(,) 2 3

1,002

0,955

0,957

1,003

0,983

1,024

1, 060

О, 978

1,018

0,982

l°, 0O3

0,966

1,011

0,721

1,220

1,292

1,115

0,862

0,380

61

1375141

Продолжение табл.

Продолжение табл.3

5 92

0,354

О;809

75

0,000

0,310

0,420

0,570

0,687

15

91

10 106

83

82

104

84

86

Таблица 4

112

87

0,387

0,760

69

0,000

0,645

0,621

0,950

112

9li0 + 0,0

53)0 + 2)5

90,0 + 0,0

25

113

79

317

53,8 + 0,4

84,0 + 2,4

40

55

56

52

79

110

19

99

83

19

47

101

102

84

0,504

0,000

100

93

0,000

0,548

0,886

0,886

1,052

1,082

0,967

Таблица 3 30

Влияние 1)3 дифосфонатов на связывание t Н)-РМ-200 с мозговыми оболочками крыс

О, 227 . 0,211 45

0,294

0,780

0,627

О,?43

0,337

0,527

0,925 55

Ингибирующее действие 1,3-дифосфонатов на сокращение трахеи крысы, вызванное kC1

61,2 + 4,6

96,0 + 4,9

73,0 + 1,0

100,0 + 0,0

46,2 + 1,8

35 D + 1,2

70,0 + 3,0

100 1 + ) ° 5

60,3 + 9,6

62,5 +. 11,5

80,0 + 4,0

98,5 + 2,5

89,0 + 2,0

63 1375141

Продолжение табл.4

Соединение

87

27 25,6 + 2,2

30 17,0 + 0,0

36 39,9 + 1,6

35,0 + 4,7

34,4 + 5,1

10

68

15 33 13,2 + 0,0

16,0 + 0,6

112

90,0 + 1,5

ll3

73 50,0 + 3,8

60,0 + 4,0

117

20 ние ритма пред% от предшествуспытания 5,0 х х 10 моль

Таблица 7

30!

7,5 + 4,6

18,8 + ll ° 2

35

8,3 + 4,5

Кап роприл

14,8 +. 4,8

Пропранолол

11,8+1, 1

4,4+ 0,6

Метил Допа

Дилтиазем

Таблица 6

Гипотоническое действие 1,3-ди 45 фосфонатов и известных гипотонических лекарств при вводе в организм крыс. путем внутривенной иньекции

47,9+0,0

83

15

96,2 + 0,8

71,9 + 1,9

88,5 + 0,5

56)3 + 5,9 !

00,0 + 4,0

84,0 + 3,0

Таблица 5

Хронотропное действие 1 ° 3-дифосфонатов на предсердие крысы

25 23,2 + 2,2 41,4 + 1,0

26 !8,1 + 3,0 41,6 + 1,3

64

Продолжение табл.б

Снижение основного кровяного давления (Ж от предшествующего испытания ) 0,5 мг/кг 1,5 мг/KI

55 2812 + Ое7 31 ° 1 «+ 614

74 50,8 + 2,7

75 22,8 + 1 6

83 10,6 + 9,5

82 40 1 + 3,2 и а б л и ц а 8

Влияние отобранных !,3-дифосфонатов и эталонных соединений на кровяное давление крыс при гипертонии

65

1375141

Продолжение табл.8

Продолжение табл,8

55

14

93

50

10

89

17

9!

112

104

113

38

110

82

66

32

98

38, Составитель Л. Карунина

Редактор Л. Пчолинская Техред Л.Сердюкова Корректор М. Пожо

Тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 623/58

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

37-41

37-50

Дилтиа з ем

Вер апамил

Нифедипин

Флюнаризин