Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты
Изобретение относится к фосфоновым кислотам, в частности к получению производных метилендифосфоновой кислоты (МДФК) общей формулы: (Н;0)Р(0)2 - C(OH)-(CHi)SRi, где R, Н, С,-С -алкил; R С,-С -алкил нормального или изо-строения, фенил, неили замещенный галогеном или метильной группойJ пиридил. CH CC1-CH CH-C C-S-CH N, п 1-10, применяемым в медицине. Цель - получение активных соединений указанного класса. Синтез МДФК ведут из хлорангидрида кислоты общей формулы (CH)C(0)C1, где R и п - указаны выше, и триалкилфосфита при 30 - в атмосфере азота с последующей обработкой образующегося карбонилсодержащего фосфоната диалкилфосфитом при 0-50 С в присутствии дибутиламина. Целевой продукт получают в виде эфира, который омылением переводят в соответствующую кислоту. ВДФК проявляют противовоспалительную и противоревматическую активность, их степень ингибнрования секреции нейтральных протеииаз стимулированными хондроцитами in vitro составляет 22-50%. 3 табл. i О) со О) ас ел со
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (51) 4 С 07 F 9/38, 9/40
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3754451/23-04 (62) 2628775/23-04 (22) 26.06.84 (23) 29.07.83 (31) 8213250 (32) 29.07.82 (33) FR (46) 15.01.88, Бюл. № (71) Санофи (FR) (72) Жан Клод Брельер (FR), Ксавье бомонд-Альт (ВЕ) и Жорж Гарсиа (FR) (53) 547.341.07(088.8) (56) Synthese von Ы-Chlor -с(-methoxymethanphosphonskureestern, Journal
Fur Praktische Chemic, 1970 (3), s. 475-482.
Патент CIIJA ¹ 4071584, кл. 260-932, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
МЕТИЛЕНДИФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к фосфоновым кислотам, в частности к получению производных метилендифосфоновой кислоты (МДФК) общей формулы;
f(R,0) P(0)) < — C(0H)-(СН ) „Я, где
„„SU „„136?859 А 3
R, Н, С -CÔ-алкил1 В, С,-С5-а ил нормального или изо-строения, фенил, не- или замещенный галогеном или метильной группой; пиридил, сн=сс -сн=сн-с.=с s-cH=ä, n = l-lс, применяемым в медицине Цель — получение активных соединений указанного класса. Синтез МДФК ведут из хлорангидрида кислоты общей формулы
В Я-(СН )„С(0)С1, где R и п — указаны выше, и триалкилфосфита при 30—
35 С в атмосфере азота с последующей обработкой образующегося карбонил. содержащего фосфоната диалкилфосфитом при 0-50 С в присутствии дибутиламина. Целевой продукт получают в виде эфира, который омыпением переводят в соответствующую кислоту. МДФК проявляют противовоспалительную и противоревматическую активность, их степень ингибирования секреции нейтральных протеиназ стимулированными хондроцитами in vitro составляет 22-50Х.
3 табл.
1367859
Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с С-P свяsью, а именно к.способу получения новых производных метилендифосфононой кислоты общей фррмулы
QH О
О (СН2)„! 2
«) где Я вЂ” Водород > С < С алкил нормаль ного строения;
R — С -С "алкил нормального или
2 1 5 изо-строения, фенил, фенил, замещенный галогеном или метильной группой, пиридил или группа
С1
n — целое число от 1 до 10.
Соединения формулы (1) проявляют противоревматическую активность и могут найти применение в медицине.
Целью изобретения является разработка способа получения произнодных метилендифосфоновой кислоты, которые могут быть использованы в качестве противовоспалительных и протиноренматических средств.
Пример 1. Тетраэтил-5-(4-фтор-фенилтио)-1-окси-1,1-пентилидендифосфонат (SR 41906).
К 12,1 г 5-(4-фтор-фенилтио)-налерил-хлорида, находящегося н атмосфере азота, при 30 С при перем=-шивании цобавляют 8,8 r триэтилфосфита, Перемешивают в течение 3 ч при 35 С, затем реакционную смесь охлаждают до
0 С и вводят в течение 10 мин смесь
0,45 мл дибутиламина и 6,5 мл диэтилфосфита. Продолжают перемешивать при
5 С в течение 1 ч, затем добавляют
20 мл 1 н.раствора соляной кислоты и
100 мл диэтилоного эфира. После перемешивания отделяют эфирный слой и водную фазу повторно экстрагируют
100 мл метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и растнорители выпаривают под вакуумом.
Остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, элюируя смесью метиленхлорида с этанолом (95-5 по объему). Таким образом получают целевой продукт в виде бесцветного масла (8,7 r). Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния R 0,40 (этилацетат:этанол, 95:5 по объему).
Точно таким же образом, но изменяя используемый хлорангидрид кислоты и/или фосфит, получают, продукты
10 (I) представленные н табл, 1.
Пример 2. Ди-(трет-бутиламин)-4-(4-хлор-фенилтио)-1-окси"),1-бутилидендифосфонат (SR 41903).
Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 ч смесь 5 r тетраэтил-4-(хлор-фенилтио)
-1-окси-1,1-бутилидендифосфоната и
50 мл 12 н,соляной кислоты. Выпаривают досуха под вакуумом, затем оста20,ток растворяют н 100 мл дистиллированной воды и промывают два раза
100 мл эфира. Водную фазу выпаривают досуха. Остается твердое бесцветное вещество, которое растворяют в 30 мл изопропанола и обрабатывают 3,6 мл трет-бутиламина. Осадок отсасывают и промывают его изопропанолом, ацетоном ,и, наконец, эфиром. После высушивания под вакуумом, получают твердое
30 бесцветное вещество (4 г); т.пл.
202-205 С (разложение) .
Точно таким же образом, исходя из сложного эфира БВ 42090, получают
5-(2-пиридил-тио)-1,1-пентилидещифосфоновую кислоту в виде снобопной кислоты (SR 42099), т.пл. 194-197 С (изопропанол). Выход продукта 907.
Пример 3. Ди-(трет-бутиламин)-5-(4-фтор-фенилтио)-1-окси40 -1,1-пентилидендифосфонат (SR 41909).
К перемешиваемому и охлажденному
О . до 10 С раствору сложного эфира
SR 41906 (пример 1) н 15 мл четыреххлористого углерода добавляют 5 мл триметилбромсилана и оставляют на
40 ч при 25 С. Добавляют 40 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. Декантируют водную фазу, которую промывают дна раза н 30 мл метиленхлорида.
Водную фазу выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют н 30 мл воды и снова выпаривают досуха под вакуумом. Сиропообразный остаток превращают в соль дибутиламина. Полу-. чают твердое бесцветное вещество.
Т.пл. 211-215 С. Выход продукта 897..
Точно таким же образом из различ.ных эфиров получают кислоты, представленные н табл, 2. лы
0Н О
В,О.. I II OH
- poR
BЦ И 1 ОЯ о (сяу„
БР2 где ʄ— водород C) С алкил нор мального строения;
B — С -С -алкил нормального или
1» изостроения, фенил, фенил, замещенный галогеном или метильной группой, пиридил или группа
Я С1
n oi 1 до 10, заключающийся в том, что хлорангидрид органотиазамещенной карбоновой кислоты общей формулы
Н,8-(СН„)п-CÎC1, 3 136785
Новые соединения используются в качестве противовоспалительных и противоревматических лекарств и их фар— макологические свойства подчеркивают5 ся следующим образом.
Изучение in vitx о на том факте, что культивированные хондроциты выделяют нейтральные протеиназы после стимуляции фактором, синтези- 10 рованным перитональными макрофагами и мононуклеарными клетками крови, Данный тип стимуляции применим в ревматических заболеваниях.
Принцип теста заключается в изуче- 15 нии секреции нейтральных протеиназ стимулированными хондроцитами, обработанными продуктами, по сравнению с секрецией необработанных стимулированных хондроцитов. 20
Использовали следующий ход теста.
Приготовление хондроцитов. Хондроциты выделяли из хряща носовой перегородки теленка или межсуставного хряща кролика путем ферментативного переваривания и культивировали в среде
ДМЕМ с IO!-ной телячьей сыворотки при плотности клеток 5 х 10" íà чашку Петри размером 10 см. Среда для культивирования обновлялась все 48 ч. 30
Спустя неделю после культивирования клетки суб-культивировали обработкой трипсином ЕДТА, Клетки снова помещали для культивирования в среду
ДМЕМ с 107.-ной сыворотки зародышево35 го теленка при плотности клеток 2 10 на чашку Петри размером 16 мм.
Слив реализовывали спустя 3 дня культивирования .
Приготовление среды, обуславливаю- 40 щей перитонеальные макрофаги. Перитонеальные макрофаги кролика получали по известной методике.
Мононуклеарные клетки человеческой крови приготовлялись и культивирова- 45 лись согласно способу ДАУЕР.
После культивирования содержащую хондроцит стимулирующий фактор" среду рекуперируют, фильтруют на фильтре с размером пор 0,22 мк и замораживают при -20 С..
Стимулирование хондроцитов. При слиянии культуральная среда хондроцитов нагружается средой ДМЕМ с 1Х-ной сыворотки зародышевбго теленка, содержащей 20_#_ среды, содержащей фактор активации хондроцитов.
Испытуемые продукты вводятся в культуральную среду в то же .самое время, что и среда активации, при концентрации при которой избегают цитотоксичности прод1-кта ля его нерастворимостн, Спус i рования среду реку.:.. " определения в ней с,,,. и:.. а..ь ных протеиназ.
Полученные результаты представлены в табл, 3. Они выражены в процентах ингибирования секреции нейтральных протеиназ стимулированными хондроцитами, обработанньпж исследуемыми продуктами, по сравнению с таковой стимулированных хондроцитов, не обра- ботанных продуктами. В качестве сравнения выбран эталон — этидронат натрия.
Изучение in гЫо: артрит при вспомогательном средстве, Инъекция МусоЪас егium крысе вызывает полиартрит, напоминающий человеческий ревматоидный артрит.
Суспензию 1фсоЪас1ег пш tubeгсиlosis (0,4 мг на 0,05 мп парафинового масла) инъекцир уют внутрикожно в хвост самцов.
Производные метилендифосфоновой кислоты малотоксичны.
Формула и з о б р е т е н и я
Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты обшей форму!
367859
Таблипз
Синтез и физические характеристи«и производных метилендифосфоновой кнслаж обшей формулы
H0 o, OiH (F oH
: -с — (НО (1„, ОН
В2
-О-снэ
SR 42142 10 Дн(треч-бутиламинная) соль, т.пл. 4134
242-246 С
SR 42097 10 -СН
Дн-трет-бутиламннная соль, т.пл.
195-200 С (разлокение) 85
)Я С1 . ..Я
SR 42304
Свободная кислота кристаллизуется с
1 молекулой воды, т.пл. 205-208 С
Соль с 2,5 молекулаж трет-бутнламина, 81,3 т.пл. 202-205 C (разлокение) SR 42015
5 -СН2СН2СНэ NZjj.
SR 42296
Свободная кислота, т.пл. 165-168еС
SR 42016
Динатрневая соль, т.пл. 7300 С
35 нь
-с-сн, си, Трет-бучилачинная соль (1,75 моль), т.пп. 220-225 С (разлокение) SR 42293
Тре — бутнламкнная соль (1,5 моль, т.пл. 175-178еС) SR 41961
3 . -(CH ) -СН
2 4 Э
Свободная «нслота, т.пл. 145-148 С
SR 42017
Свободная кислота, т.пл. !94-197 С (нзопропанол) SR 42099
I
Соединение, В h В2 . Выделенная форма, характеристики Выход, Х
Таблица !
Синтез и физические характеристики производных метнлендифосфоновой кислоты общей формулы
Соединение, У R R n Характеристика ТСХ на двуокиси кремния Выход, Й
Бесцветное масло, R< е 0,40 (этилацетат: этанол 80:20 по объему) Сиз (Снг)4 СНз
SB 4!962
SR 41963;С Н
Бесцветное масло, В . 0,3 (этилацетат: этанол 95:5 по объему) 23
-С,Н
-с-сн, сн, Бесцветное масло, R < . 0,3 (этилацетат: этанол 95:5 по объему) !
4,5
88 42292
-C Hz (; 4 Бесцветное масло, R< . 0,5 (этнлацетат: этанол 90:10 по объему) 3
SR 41940
56,6
3 Масло; R< . 0,34 (этилацетат:этанол
95:5 по объему) SR 41876
4 Бесцветное масло, Rg, 0,25 (этилацетат! 54 этанол 95:5 по объему) SR 42295
5 Бесцветное масло, R< . 0,30 (этилацетат: 36 этанол 95:5 по объему) SR 42014
Сгнг (СН г) г СН
SR 42089
СгНs СН3
l0 Бесцветное масло, R . 0,25 (этилацетат: 37 этанол 95:5 по объему) 4 Бледно-желтое масло, R . О, !5 (этнлацетат:этанол 95:5 по объему) SR 42090
-С,Н, 30 х п
SR 42294
5 Твердое бесцветное вещество, т.пл. 72 С 58 (иэопрогвгловый эфир) 5 1367859
6 где Б2 и и имеют указанные значения, при 0-5 С в присутствии дибутиламина подвергают взаимодействию с триалкил- и выделением целевого продукта в виде фосфитом при 30-35 С с последующей эфира или омылением его в соответстобработкой образующегося карбонилсо- 5 вующую кислоту. держащего фосфоната диалкилфосфитом
1367859
Т а блица 3
Ингибирование артрита, %
Испытание
in vivo
Соединение, М Испытание
in vitro
Ф
SR 41903
55Х
SH 41909
53%
53Х
SR 41961
SH 42015
SR 42016
SH 42017
SR 42097
SR 42099
SR 42296
SR 42304
47%
48%
49%
50Х
44Х
50+ 5
22+ 3
25+ 5 эталон
Составитель Л. Карунина
Редактор А. Долинич Техред А.Кравчук Корректор В. Гирняк
Тираж 348 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
IIo делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5
Заказ 6855/58
Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4