Способ получения тетрагидро-бета-карболиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
„, SU ÄÄ 1382401 (51) ч С 07 D 471/Оч всг(.. щ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (сн,)„ои — К
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
00 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3749299/23-04 (22) 01.06.84 (31) 8315403 (32) 04.06.83. (33) СВ (46) 15,03.88. Бюл. 11 10 (71) Танабе Сейяку Ко, Лтд (JP) (72) Икуо Иидзима, Ютака Саига, Тосиказу Миягисима, Юзо Матсуока и Мамору Матсумото (JP) (53) 547.781(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М, Химия, 1968, с ° 379, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРО-БЕТА-КАРБОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных карболина (ПК), в частности получе= ния соединений общей формулы где К вЂ” С (S) SR; R, — Н, низший алкил, циклогексил, фенил или OH-замещенный низший алкил„ R 1- Н, неразветвленный алкил или (СН ) У при Y — 2тиенип, фенин, не- ппн 4-замешенный
С11 > СН. О, 01 > !}i р> МО, или формиламиногруппа; m ипи п — 1 илн 2, пли их фармапевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве терни †.втическогс ипи профилактического агента гепатитных заболеваний. Цель -- создание новых активных вешеств указанного класса, Синтез ведут из соответс гвующкх амина (с К=Н)>
R галэгенида и или СЬ q> где R — водород,неразветвпен ..чй агкил нпи группа — (Cll„>,У, где " и гп указаны выше.
В случае, когда 1"„= --(CH .,)„,У, где У защищ нная аминог ьуп .,, то, при необходимо =ти, уда.1яют защит ную группу, а когда R„- H, та, при необходимости, ПК в деллют в Bèäå фарманевти чески прис млемой соли. Испыта сия гоказывают, что ПК не токсичны и могут быть и ".. чьзованil для более ффективного лечения и профилактики з.-болеваний печени, напрлн p вирусного гепатита, гепатопатин, вызванной лекарствами, ожирения печени, желтухи, гепатоцирроза, чем в случае применения известных веществ, например соединения формулы (СН S) С = С-C(0)-S-СН -СН
6 табл °
1382401
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых тетрагидро-бета-карболииовых производнь(х общей формулы
5 21(!0(1
CSSRz где R, — атом водорода, низшая алкильная группа, циклогексильиая группа, феиильиая группа или гидроксизамещенная ииэ!)(ая алкильиая группа;
К. — атом водорода, иеразвеTHëåH—
15 иая алкильиая группа или группа формулы — (СН.) Y, где Y — g-тиеиильиая группа, феиильиая группа или фенильная гру(ша, имеющая заместитель в ио:тожеиии 4, выбран ги Й из группы, состоящей иэ метила, метокеи, хлора, амина, иитро или формиламиио; (() или и — (тстлоет ч((()(О, 1 (и(и 2, или их ф)р((ацс н ((чс ски приемлемых солей, который могут быть испо, (ьзо20
30 наны в качестве тсра((евтического или профилактическо!.о агента гепатитиых заболеваний. вора гидрата окиси натрия при комнатной температуре. Эту смесь перемешивают H течение 2ч, после чего в иее добавляют этаиол. 13ыиан(((ие в осадок кристаллы собираю г ф(и)ьтрона!гнем и 50 перекристаллизовывах)т иэ смеси воды с э таиОло)! H () с з у;I I ;1 е ! Го пл. (у (,1(!) Г
5,3 г (выход 7 l ) t«. I«во(о соединения в виде бесцветных иглоиодобных кристаллов с т.пл. 209-210 С (с разложе55 нием). (>), 151,8 (c -(, метанол).
Вычислено,Л: С 49,06; Н 4,75;
N 8,80; S 0,15
Иелью изобретения янляется создание на осиoве ltçttttñ (чпгх методов спо- 35 соба получс н(!)! !(Оных coeätøåíèé, Обладаю(Них цени! Г!I! Il)a I). (акОГ(ОГическ(Р(и свойствами.
П р и и е р I. 11атрий-(38)-3-Оксиметил-1,2,3,4-те грагидро-бета-карбо- 40 лин-2-карбодитиоат.
Смесь 5,06 г (38)-3-Оксиметил1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболииа, 2,0 г сероуглеро Ia и 230 мл этаиола по каплям добавляют H 25 мл l и.раст- 45
С „Н „, N,OS,Na /2Н,О
Найдено, .: С 48,90; Н 4,92;
N 8,92;S 20,00.
Масс-спектр, m/е; 244 (M - NASH)
Пример 2. Метил-(ÇS)-3-окси (етил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
:30,3 г (ÇS)-З-оксиметил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболина растворяют в смеси 300 мл метанола с 80 мл воды, после чего в раствор добавляют
l5 9 r триэтиламина и 11,9 г сероуглерода. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 20 С, а затем в нее по каплям добавляют 22,35 г иодистого метила. Смесь перемешивают при 20-25 С в течение l 5 ч и перегоняют для удаления иэ нее растворите.пя. Остаток ратсовряют в этил-. ацс тате и промывают 5 -ной соляной кислотой и водой, высушивают над суль фатом натрия и перегоняют для удаления растворителя. Остаток перекристаллнзовывают из водного раствора этаиола с получением 42,0 г целевого соединения (выход 90 ) в виде бесцветных иглоподобиых кристаллов с т.пл. 114-116 С, (сi7 +159,0 (с
1, метанол) .
SIMÐ-спектр (CDC1 ), ": 2,62 (с., 3Il (.,„СН,) .
Мас.с-с(тектр, m/å: 292 (М ); 244 (. — СН СН) .
Пример 3. Метил-(ЗК)-3-оксимети..(-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболии-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2, используя (ЗК) †-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидробе та-карболин (22,58г) 15,7 мл триэтиламииа, 6,93 мл сероуглерода, 7,16 мл иодистого метила и 340 мл
70, . †íî этанола получают 28,7 г (88 -иый выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 106-108 С (после перекристаллизации из водного раствора этаиола). с 7 > — I 5 8, 6 " "(c = I, О, м е таИОЛ) .
ЯМР-с пектр (CDC1,) ь": 2,67 (c.
ЗН, Сс СН 3)
Масс-спектр, m/е: 292 (М );
244 (М вЂ” CH SH) .
Пример 4. Метил-(ÇRS)-3-оксиме тил-1, 2, 3, 4-те тра гидро-бета-карболии-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2 используя
2,02 r (ÇRS)-З-оксиметил-1,2,3,4-те1382401 нол) .
ЯМР-спектр,CDCI,), " : О, 93 (м., ЗН, С „(СН,),СН,) .
Масс-спектр, 1г/p: 334 (М ); 244 (М вЂ” н-тиобутанол) .
Пример 8. Бензил-(3R)-3-оксиметил- I, 2, 3, 4- TP TpaI идро-бе та-карболин-2-карбодитиоат.
1,0! г (3R) — 3 — окснметил-1,2,3,4тетрагидро-6ета--карболпна pdcTBoðÿют в 20 >1JI 707-ного еТа«оаа и в раствор по каплям добавляют 2,5 мл 2н. раствора гндрата oxIIcи калия, а затем добавляют 0,30 мл сероуглерода. Смесь перемешивают при комна гной температуре в течение 30 м11н, а затем в нее по каплям добавляют 0,8б г бромистого бенэила. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают 107-ной соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и перегоняют для удаления pacтворителя. Остаток очишают хроматографической обработ5 кой ; колонке с силикагелем (растворитель хлороформ — мета11о Iв сооТНо ше11ии 10:1) с получением 1,29 г (707НЬП1 ВЫХОД) ЦЕЛЕВОГО СОЕДИНЕНИЯ В ВИде белого порошка, 0 Ы)Я вЂ” 117,3 (c=0,99, метатрагидро-бета-карболина, 1,4 мл триэтиламина, 0,68 мл сероуглерода, 0,68 мл иодистого метила и 30 мл
707-ного этанола, попучают 2,63 r (907-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 172-173 С (после перекристаллизации из водного раствора этанола) °
ЯМР-спектр (CDC1 „) «: 2,65 (с °, Знэ СВ5 Сн3) э
Масс-спектр, тп/е: 292 (М ); 244 (N — СН БН).
Пример 5. Этил-(.ÇS)-3-оксиметил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2, используя
2,02 г (ÇS)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,52 г триэтиламина, 1,14 г сероуглерода, 2 34 г иодистого этила, 25 мл этанола и 5 мл воды, получают 2,0 г (65Åный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристал- 2 лов с т.пл. 74-76 С (после перекристаллизации из этанола). (d3, +!46, О (c = 1, метанол) .
ЯМР-спектр (CDC1,), 1 : 1,35 (т., J= 7,5 Гц, ÇH, С зСН СН >); 3,36 (к, J=7, 5 Гц, 2Н, С СН СН,) .
Масс-спектр, m/е: 306 (М ); 244 (М вЂ” тиоэтанол) .
Пример 6. н-Пропил-(ÇS) — 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2, используя
1,5 г (ÇS)-З-оксиметил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,5 r триэтиламина, 1,13 г сероуглерода, 2,52 г
4 н-пропилиодида, ll мл тетрагидрофурана и 2 мл воды, получают 1,50 г целевого соединения (637-ный выход) в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 130-131 С (после перек45 ристаллизации из водного раствора эта1 иола).
+ 141,8 (с= I, метанол), ЯМР-спектр (СВС1 ), d : 1, 00 (т., J— - 7,0 Гц, ÇH, С СН.,CH ) .
Масс-спектр, m/е: 320 (М+); 244 (M — н-тиопропанол) .
Пример 7. Бути-(ÇS)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 2, используя
2,02 r (ÇS)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,52 r три.этиламина, 1,14 г сероуглерода, 2, 97 r н-6утилшодида, 25 мп метанола и 5 мл воды, получают 2,0 г целевого соединения (60, --IIhIII II»Ixo;1) в виде бесцветных иглопо lo61lhlx кри<- тал IoII с т. и пл. 60-63 С (порп» перекрис галпнзац11и Hз этанопа)
Г „+ 133, 6 (c= I О, метаHoл)
ЯМР-спектр (CDC1,) d": 4, 58 (S, С СН !С Н )
Масс-спектр, m/е: 368 (М ); 244 (М вЂ” СeH HACH> SH) .
II р и м е р 9. 4-Хлорбепзил-(ÇS)З-оксиметил-1, 2, 3, 4-Te Tpar po-бетакарболин-2- карбодитиоат.
Аналогично примеру 8, используя
202 мг (ÇS) -3-окс име тил-1, 2, 3, 4-те трагидро-бета-карболина, О, 5 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, 0,06мл сероуглероца, О, 16 r 4-хлорбензилхлорида и 5 мл 702-ного этанола, получают 270 мг (677-ный выход) целевого соединения в виде иглоподобных бесцветных кристаллов с т.пл ° 175
176 С (после перекристаплизации из смеси этилацетата с н-гексаном).
1 3824i01
2Н, СББСН
2н, с „сн,-() ) .
f 7 > + 94,4 (c= I,0, метанол) .
ЯГ1Р-спектр (СРС1 -11МСΠ— d ), o":
4, 57 (с,, 2Н, С, CH „С, Н <-п-хлор) .
Масс-спектр, m/е. 402 (М );
244 (М, п-хлор-С Н4 СН SH) .
Пример 10. 4-Хлорбензил-(ÇR)—
3-оксиметил- l, 2, 3, 4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 8, используя IQ
1,01 г (ÇR) †-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 2,5 мл 2н. раствора гидрата окиси калия, 0,3 мл сероуглерода, 0,81 г 4-хлор-бензилхлорида и 20 мл 70 .-ного этанола, получают 1,34 г (677-ный выход 1 целевого соединения в виде белого порошка, (o 7 с — 111,8 (c=1,0, метанол ).
ЯГ1Р-спектр CDCI q-ДМСО-d g), У: 20
4, 56 (с., 2Н, С с СН„С,H -п-хлор) .
Масс-спектр, тп/е: 402 (М );
244 (Г1 — п-хлор-С Н,СН Н), Пример 11. 2 — Тенин--(ÇS) 3оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- 25 карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 8, используя
2,02 r (ÇS)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1О мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, 1,5 r 30 сероуглерода, 2,65 г "-тенилхлорида и 50 мл 80Л-ного этанола, получают 1,86 г(35 -ный ьыход 1 целевого соединения в виде белого порошка.
1 с 7 „+ 108,-i (с=1,0 метанол) .
ЯМР-спектр (СПС1 ), c" .4,84 (с., Масс-спектр, m/е: 374 (М ); 244 — СН SH
Пример 12. 2-Тенил- (ÇR) †3оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 8, г1спользуя
2,02 r (ÇR)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 12,5 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, 1,9 r сероуглерода, 3,31 г 2-тенилхлорида 50 и 50 мл 80 .-ного эчанола, получают
1,68 г (45 -ный выход) целевого соединения в виде белого порошка. (g7 I -113,8 (с=1,0, метанол) .
ЯМР-спектр (СРС1 ),с : 4,83 (с., Масс-спектр, m/е: 374 (M ), 244 (1 — — 1 -СН,SH).
Пример 13. Метил-(IS,ÇS)-3окс1 метил — I ìåòèë- l, 2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
В смесь 30,5 г (IS, ÇS)-оксиметил-l-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболина, 28,54 г триэтиламина, 800 мл этанола и 180 мл воды добавляют 21,47 г сероуглерода и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего в нее по каплям добавляют 40,04 г иодистого металла. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем перегоняют под пониженным давлением с целью удалить растворитель. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой, 5 -ной соляной кислотой и вновь водой, высушивают над сульфатом натрия и перегоняют для удаления из нее растворителя. Остаток растворяют в
100 мл этанола, а приготовленный раствор по каплям добавляют в 1,5 л воды.
Р>ыпаншие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и высушивают с получением 37 г (86 .-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.
Гс 7 > + 209,1 (c=l, О,метанол) .
ЯМР-спектр (CDC1 ), : 1,68 (д., J =6,8 Гц, ÇH, С, — СН ) 2,72 (с., ÇH, С СН ), Масс-спектр, m/е: 306 (М ); 258 (М вЂ” CH SH).
Пример 14. Метил-(IR, ÇR)-3оксиметил-l-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Апалогично примеру IЗ, используя
4,32 г (IR, ÇR)-3-оксиметил-1-метил1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 4,04 г триэтиламина, 3,04 г сероуглерода, 5,68 г иодистого метила и
150 мл 80 -ного этанола, получают
4,22 r (69 -ный выход) целевого соединения.
Г 7, -205,4 (с=1,0 метанол)..
ЯМР-спектр (CDC1 ), d:1,66 (д., J=6,7 Гц, ÇH, С-СН ); 2,70 (с., ÇH, с сн ).
Г!асс-спектр, m/е: 306 (M ); 258 (М CH ЬSH)
Пример 15. Метил-(IR, ÇSR)— транс-3-оксиметил-1-ме тил- l, 2, 3, 41382401 тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат °
Аналогично примеру 13, используя
1,08 г (IRS, ÇSR)-транс-3-оксиметил1-метил-l, 2, 3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 760 мг сероуглерода, I 42 r иодистого метила и 10 мл диметилсульфоксида, получают 1,22 r (выход 79,77) целевое соединение в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т,пл.153-156 С (после перекристаллизации из водного раствора метанола) °
ЯМР-спектр (CDC1 ), d : 2,60 (д,, J=7,0 Гц, ÇH, С„-СН ); 2,68 (с., ÇH, C 5&CH 3) °
Масс-спектр, m/е: 306 (М ); 258 (м — сн 8Н).
Пример 16. Этил-(IS, ÇS)-3оксиметил-l-метил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карбонил-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, используя
1,08 г (!S, ÇS)-3-оксиметил-1-метил1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероуглерода, 1,56 г иодистого этила, 25 метанола и 2,5 мл воды, получают
1,25 г (787-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка. (d 3 Я + 176, 0 (c= 1, метанол) .
ЯМР"спектр (СОС1 ), d":Ì 1,38 (т., J=7,3 Гц, ÇH, С СН СН ); 1,62 (д,, J=6 8 Гц, ÇH, С„-СН ).
Масс-спектр, m/е: 320 (M ); 291 (М вЂ” этил)g 258 (М вЂ” тиоэтил).
Пример 17 ° н-Пропил-(IS,ÇS)З-оксиметил-l-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-карбодитиоат.
Аналогично примеру «З,используя
1,08 г (IS, ÇS) — 3-оксиметил-1-метил1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1 0l r триэтиламина, 0,76 r сероуглерода, 1,7 г н-пропилиодида, 20 мл этанола и 4 мл воды, получают 1,26 г (767-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т,пл. 115-118 С (после перекристаллизации из этанола).
ad) > +184,4 (c=l,0 метанол).
ЯМР-спектр (CDC1 ), d : 1,06 (т., J=7,0 Гц, ЗН, С СН СН -СНз); 1,65 (д., J =6, 6Гц, ÇH, С,-СН ) .
Масс-спектр, m/е: 334 (М+); 291 (М -н-пропил); 258 (М+ -н-тиопропил) .
Пример 18. 4-Хлорбензил-(IS, 3S)-З-оксиметил-1-метил-1,2,З,4-тетрагидро-бета-карбонил-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 1 3, ис поль з уя
216 мг (IS, ÇS) — 3-оксиметил-1-метилI, 2, 3, 4-тетрагидро-бета-карболина, 1,5 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, 228 мг сероуглерода, 480 мг
lp 4-хлорбензилхлорида и 5 мл 80Х-ного этанола, получают 292 мг (70X-ный выход) целевого соединения в виде белого лорошка. (d 7 +136,4î (c 0 1, I меD танол) .
ЯМР-спектр (CDC1 ), К: 1, 63 (д., J=6,5 Гц, ÇH, С,-СН„); 4,57 (S, 2Н, С„СН -С Н -и-хлор) .
Масс-спектр, m/е: 291 (М -СН
С„Н,-п-хлор), 258 (M -п-хлорС !«4 С«1 «!)
Пример 19. Метил-(IRS, ÇRS)цис-l-этил-З-оксиметил-l,2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13 используя
l,04 г (IRS, ÇRS)-цис-1-этил-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 2,73 г триэтиламина, 2,05 г сероуглерода, 3,84 r иодистого метила, 30 мл метанола и 3 мл воды, получают 940 мг (65X-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл.
177-180 Ñ (после перекристаллизации из диэтилового эфира).
ЯМР-спектр (CDC1 ), д :1,34 (т., J — 7,0 Гц, ÇH, С „-этил), 2,70 (с., 3Н C 5CH ) .
Масс-спектр, m/е: 320 (М ); 272
4р (М+ — тиометил) .
Пример 20. Метил-(IRS, ÇRS)" транс-«-этил-З-оксиметил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, используя
300 мг (IRS ÇSR)-транс-1-этил-3-окЭ симетил- l, 2, 3, 4-тетрагидро-бета-карболина, 330 мг триэтиламина, 250 мг сероуглерода, 460 мг иодистого метила и 3 мл диметилсульфоксида, получают 320 мг (77X-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 170-172 C (после перекристаллизации из водного этанола).
ЯМР-спектр (СРС1 з), d : 0,85 (т., .«=7,0 Гц, С,-э ); 2,68 (с., ЗН, С СН ).
Ма с-спектр, m/е: 320 (М ); 272 (М вЂ” тиоме тыл) .
9 l 382401
Пример 21 ° Метил-(IRS, ÇRS)- с цис-l-бутил-З-оксиметил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, используя
1, 05 r (I RS, ÇRS) -цис-1-бутил-3-оксиметил- l, 2, 3, 4-тетрагидро-бета-карбо- . лина, 0 53 г триэтиламина, 0 50 r сероуглерода, 0,95 г иодистого метила и 8 мл диметилсульфоксида, получают 0,85 r (61X-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.
ЯМР-спектр (CDClэ),д :0,96 (т., J=7 0 Гц, 3Н, С,— (СН )зСН ); 2,72 (с., 3H, C„CH,) .
Масс-спектр, m/е: 348 (М ); 300 (M — тиоме тил) .
П р и и е р 22. Метил- (IRS, ÇSR)— транс- l-бутил-3-оксиметил- l, 2, 3,420 тетраг ядро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, используя
1,0 г (IRS, ÇSR)-транс-1-бутил-3оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета25 карболиыа, 0,78 r триэтиламина, 0,59 г сероуглерода, l,l г иодистого метила и 8 мл диметилсульфоксида, получают 0,95 r (70X-ный выход) целе30 вого соединения в виде белого порошка.
SIMP-спектр (CDC1 ),c . 0,84 (т., J=7,0 Гц 3Н, С,— (СН ) СН,); 2,70 (с., ЗН, С„СН,)..
Масс-спектр, m/е: 348 (М ); 300 35 (М вЂ” тиаметил).
П р и и е р 23. Метил-(IRS, ÇSR)— цис-1,3-диоксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13,используя
0,70 г (IRS, ÇRS) — цис-1,3, †диоксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 0,84 мл триэтиламина, 0,36 мл сероуглерода, 0,37 мл иодистого метила и 6 мл диметилсульфоксида. получа-45 ют 369 мг (387-ный выход) целевого соединения ввиде белого порошка.
ЯМР-спектр (CDC1 ), : 2,66 (c.
ЗН, С,-метил).
Масс-спектр, m/е: 322 (M );304 (М вЂ” вода); 274 (М -тиометил).
Пример 24. Метил-(IRS, ÇSR)транс-1,3-диоксиметил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13 используя 55
0,65 г (1RS, ÇSR)-транс-1,3-диоксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 0,79 мл триэтиламина, 0,34 мл ероугле рода, О, 35 мл иодистоro метила и 6 мл диметилсульфоксида, получают 350 мг (39X-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл.179-180 С (после перекристаллизации из смеси воды с этанолом).
ЯМР-спектр (СРС1 -ДМСО-d ) г:
2,66 (с., 3H, С„-метил) °
Масс-спектр, m/е: 304 (M — вода);
274 (M — тиометил).
Пример 25. Метил-(IRS, ÇRS)цис-l-циклогексил-З-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, используя
569 мг (IRS, ÇRS)-цис-1-циклогексил3-оксиметил-1,2,З,4-тетрагидро-бетака рболина, 405 мг триэ тиламина, 3 04 мг сероуглерода,568. мг иодистого метила и 5 мл диметилсульфоксида, получают
490 мг (65 -ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.
ЯМР-спектр (CDC1 ), д . 2,63 (с., ЗН, С „СН,) .
Масс-спектр, m/е: 375 (M ); 326 (M — тиометил) .
Пример 26. Метил-(IRS, ÇRS)цис-Ç-оксиметил-l-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, используя
300 мг (IRS, ЗК$)-цис-3-оксиметил-1фенил-!,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 220 мг триэтиламина, 160 мг сероуглерода, 306 мг иодистого метила и 6 мл диметилсульфоксида, получают 310 мг (787-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка, ЯМР-спектр (CDC1 ), К: 2,72 (с., ЗН, С з -метил) .
Масс-спектр, m/е: 368 (М ); 320 (M — тиометил) .
Пример 27. 4-Хлорбензил-(ЗК)3-(2-оксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидробета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 13, используя
100 мг (ÇR)-3-(2-оксиметил)-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболина, 0,23 мл
2н, раствора гидрата окиси натрия, 0,028 мл сероуглерода, 82 мг 4-хлорбензилхлорида и 2,5 мл 707-ного этанола, получают 66 мг (347-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.
t ) > — 115,8 (с = 1, этилацетат) °
1382401
Масс-спектр, m/е: 416 (M ) 258
Ф
Ф Ф хлор Сь H,-CH SH)
Пример 28. (ÇS) — 3-Оксиметил1, 2, 3, 4-тетрагидро-бета-карболин-25 карбодитионовая кислота.
2,02 г (ÇS)-3-оксиметил-1,2,3,4— тетрагидро-бета-карболина растворяют в 10 мл диметилсульфоксида и в этот раствор добавляют 1,67 мл триэтил- 10 амина и 0,72 мл сероуглерода, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и нейтрализуют добавлением IOX-ной соляной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, а затем перекристаллиэовывают из метанола с получением 1,46 г (607-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 225-227 С.
ИК-спектр, (< „„ ваэелиновое масло), см : 3480, 3340.
Масс-спектр, m/е: 278 (M ); 244 (М вЂ” сероводород) . (ЫЗ, +170,0 (c=l О, метанол) °
Пример 29. н-Гексил-(38)-3оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат.
2,02 г (ÇS)-З-оксиметил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболина растворяют в 10 мл диметилсульфоксида и в раствор добавляют 1,67 мл триэтиламина и 0,72 мл сероводорода, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин ° Затем в реакционную смесь по каплям добавля ют 1,98 г н-гексилбромнда и смесь вновь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Далее реакционную смесь выливают в смесь вонол).
ЯМР-спектр (CDC13), А 0,85 (м., 3Н, метил).
Масс-спектр,m/е: 418 (М ); 244 (N C оH SH) °
II р и м е р 31, 4-(N-Формиламино)бензил-3-3-оксиметил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 29,используя
1,21 г (ÇS)-З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 0,84 мл триэтиламина, 0,36 мл диметилсульфоксида, получают 1,43 г (58X-ный выход) целевого соединения в виде бледно-желтого порошка. (а ) > +120,2 (с=1,0, диметилформамид).
SINP-спектр (ДМСО-d ),1 : 3,54 (с., 2H, -CH> О
Масс-спектр, m/е: 244
М вЂ” OHCNH О (->ps
Пример 32. 4-Нитробензил(3RS) -3-оксиметил- l, 2, 3, 4-те трагидробета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 29, используя
l,О1 г (3RS)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 0,77 мл триэтиламина, 0,33 мл сероуглерода, 1,0" r 4-нитробензилхлорида и 20 ил
80Х-ного метанола, получают 1,47 г (717-ный выход) целевого соединения в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов с т.пл, 193-194 С (после перекристаллизации из водного раствора метанола).
ЯМР-спектр, (ДМСО-d ), А 4,79 (с., 2Н, .— СН Q ) °
1(асс-спектр,ш/е: 244
11 ОР Q (;H>SHl. ды со льдом и подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, а затем перегоняют с целью отогнать растворитель. Остаток кристаллиэуют из смеси диэтилового эфира с н-гексаном, в результате чего получают 2,65 г (вы>О ход 73,27) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 102-106 С.
SIMP-спектр (СРС1 ),с : 0,90 (широкий, т., ЗН, †(СН ) -метил) .
Масс-спектр, m/е: 362 (М -С Н, Н . (Ы3, + 130,0 о (с = I 0 метанол) .
Пример 30. н-Децил-(ÇS)-3оксиметил- l, 2, 3, 4-тетрагидро-бета» карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 29, используя
2,02 r (ÇS)-3-оксиметил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,67 мл триэтиламина, 0,72 мл сероуглерода, 2,65 r н-дииилбромида и 10 мл диметилсульфоксида, получают 2,48 г (59Xный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 115-118"С (после перекристаллизации иэ смеси диэтилового эфира с н-гексаном). (/3", +113,0 (с=1,0, мета1382401
Пример 33. 4-Метоксибензил(3RS)-3-оксиметил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 29, используя
1,01 r (ÇRS)-3-оксиметил-1,2,3,45 тетра гидро-бе та-карболина, О, 7 мл триэтиламина, 0,3 мл сероуглерода, 1, 0 г 4-метоксибензилхлорида и 5 мл диметилсульфоксида, получают 1,41 r (717-ный выход)целевого соединения в виде белого порошка.
SIMP-спектр (СРС1 + llMCO-dg), d:
4,52 (c., 2Н, — СН О
Масс-спектр, m/е: 398 (М ); 244 (м - — СНБО О СН2ЬН
Пример 34, Метил-(IRS, ÇRS)цис-3-оксиметил- l -метил- l, 2, 3, 4-тет- 20 рагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
4,326 r (IRS, ÇRS)-цис-3-оксиметил-l-метил-1,2,3.,4-тетрагидро-бетакарболина растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и в этот раствор добавляют 2,4 мл сероуглерода и 5,6 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение
30 мин и затем в нее по каплям добавляют 2,5 мл иодистого метила, после 30 чего смесь выливают в смесь воды со льдом и подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой, 57-ной соляной кислотой и вновь водой, сушат над сульфа- 35 том натрия, а затем отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из водного раствора этанола, в результате чего получают 5,5 г (907-ный выход) целевого соединения в виде 40 бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 164-166 С.
ЯМР-спектр (CDC1 ),d(: 1,68 (д., J=6,8 Гц, 3Н, С„-СН,,), 2,73 (с., ЗН, Масс-спектр, m/е: 306 (М ); 258 (М+ — тиометил) .
Пример 35. н — Бутил-(IS,ÇS)-3оксиметил-l-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 34, используя
1,08 г (1$, ÇS)-3-оксиметил-1-метил1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероугле- 55 рода, 1,84 г н-бутилиодида и 8 мл диметилформамида, получают 1,3 г (75X-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т,пл. 110-113 С.(после перекристаллизации из водного раствора этанола).
Г (3 +181,8 (c 1,0 метанол) .
ЯМР-спектр (СРС1 ),А 0,97 (м., ЗН, — (СН g) зСН э) °
Масс-спектр, m/å: 348 (М ); 258 (M+ — тиобутил) .
П и и м е р 36. 4-Метилбензил(1$,3S)-3-оксиметил-l-метил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 34, используя
1,08 г (IS,ÇS)-Ç-оксиметил-1-метилI, 2, 3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероуглерода, 1,4 r 4-метилбенэилхлорида и 10 мл диметилсульфоксида, получают 1,58 г (80X"íûé выход) целеного соединения в виде белого порошка. Ы3 + 63,2 (с 0,5, метанол).
ЯМР-спектр (CDC1 >), д . 2, 31 (с., 3H, -©- СН,); 4,66 (c., 2Н, -сн 0)).
Масс-спектр, ш/е: 396 (М ); 258
СМ -СН6 ©=СН БН, Пример 37 ° 4-Метоксибензил(1RS, 3RS) -цис-3-оксиметил- I -метил1, 2, 3, 4-тетрагидро-бета-карболин-2карбодитиоат.
Аналоrично примеру 34, используя
2,16 г (IRS, ÇRS)-цис-3-оксиметил-1метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,4 мл триэтиламина, 0,60 мл сероуглерода, 2,01 г 4-метоксибензилхлорида и 10 мл диметилсульфоксида, получают 3,0 r (73X-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл.
152-153 С (после перекристаллизации иэ водного раствора этанола).
ЯМР-спектр (CDC1 ), d : 3,79 (с., ЗН, О ОСН 4,57 (с., 2Н, -сн,-(о)}.
Масс-спектр, m/е: 412 (М ); 258 (н — сн,о-ф-сн,вн ), Пример 38. 2-Фенилэтил-(IRS, 3RS)-цис-З-оксиметил-1-метил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.!
1382401
Аналогично примеру 34, используя
1,08 г (1КБ, ЗКБ)-цис-3-оксиметил-1— метил-),2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 0,7 мл триэтиламина 0 3 мл
Ф Э
5 сероуглерода, О, 93 r 2-фенилэтилбромида и 5 мл диметилсульфоксида, получают 1,88 г (857-ный выход) целевого соединения, в виде бледно-желтого порошка °
ЯМР-спектр (CDC1,),d : 3,65 (b., т., »=6,0 Гц, 2Н, 1-55СН Сн Д
Масс-спектр, m/е: 396 (M ); 258
0 СН2СН25Н ° !
Пример 39. Этил-()RS 3RS)транс-1-этил-З-оксиметил-),2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2 — карбодитиоат.
0,461 г (1RS, ÇRS)-транс-1-этилЗ-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболина растворя»от в 2 мл диметилсульфоксида и добавляют в раствор
0,27 мл сероуглерода и 0,6) мл три25 этиламина. Смесь перемеп»ивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем в нее по каплям добавляют
0,38 мл иодистого этила, после чего смесь вновь перемешивают l»pH комЗО натной температуре в течение 2 ч.
Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдо» и проводят экстракционную обработ» у этилацетатом.
Экстракт промывают водо "»» су»»»ат над сульфатом натрия, а затем отгоняют 35 растворитель. Остаток перекристаллизовывают в водном растворе этанола, в результате чего получают
0,477 г (717-.-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподоб- ч0 ных кристаллов с т.пл. 82-8ч С.
ЯМР-спектр (CDC1;), »: 1,40 (т., .»=7,0 Гц, ЗН, С „ СН»СН») Масс-спектр, m/е: 334 (М ); 272 45 (M CHзСН, SH)
Пример 40. Метил-(1RS, ÇRS)цис-1-пропил-Ç-оксиметил-),2,3,4тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат. 50
Аналогично примеру 39, используя
1,0 г ()RS, ÇRS) — цис-1-пропил-3-оксиметил-) 2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 0,83 г триэтиламина, 0,62 r сероуглерода, 1,16 r иодистого мети- 55 ла и 15 мл диметилсульфоксида,получают ),1 г (807-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.
ЯМР-спектр (CDC1 ), ": 2,72 (с., 3Н, С. CH ), Масс-спектр, m/е: 334 (М+); 286
»(.! — тиометил).
Пример 41. Метил-(1КБ, ÇSR)— транс-1-пропил-3-оксиметил-),2,3,4тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.
Аналогично примеру 39, используя
1,!8 г ()КБ, ÇSR) †тра-1-пропил-3оксиметил-1,2,3,ч-тетрагидро-бетакарболина, 0,98 г триэтиламина, 0,7 г сероуглерода, ),37 г иодисто» о»с т»»»»а и ? 3 мл диметилсульфоксида, и лучают 720 мг (447.-ный выход) целе.:о; о соединения в виде белого порошЯМ! -спектр (CDC1,), д : 2, 70 (с., ЗН, С ..,».. H ).
Мас-о-o»» êòð, ш/е: 334 (М ), 286 (M — т»»ометил) .
П р»» м ". р ч2. Метил-(ÇR) — 3-(2оке»»э»»»») -1, 2, 3, 4-тстрагидро-бета»;.;»рбо и»»»»-2-карбодитиоа т.
9ч мг (ЗК)-3-(2-ок-иэтил) — 1,2, 3,4»» -ра»ицро-бе»а-карболина растворяют в 2, мл 80 . †но метанола и в этот !
»ас".»»»ор доба»»»»яю» О, 026 мл сероуглерода»» О„061 мл триэтиламина. Эту
-.мес ь»IE.: p»»»е»»»ива»»»т при комнатной температуре в те»i-.»»»е 30 мин, после чеI о в»»ее»»о каплям доб,»вляют 0,027 мл
»»о »ч« »ого метила и вновь перемешивают »»р»» комнатной температуре в тече»»»»е ч. Затем»»з реакционной смеси ог» он-»ют растворитель. Осзаток растВор»»I в этила цетате, раствор промыва»»с; водой, сушат над сульфатом натри:», после чего вновь отгоняют раст» ор»»т «ль . Ос; аток очищают тонкослоиной хроматографией с использова»»»»е."» в качестве растворителя смеси э т»»»»а це та та с н-ге к саном в соо тношении 2: 3, в результате чего получают
5) мг (выход 38,37) целевого соедине»ия и виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т. пл ° 166-167 С.
ЯМР-спектр (CDC1 >), ": 2, 72 (с., (ЗНЭ С, БСН 3) .
Масс-спектр, m/å: 306 (М ), 258 (j)+ — тиометил) °
1"«), — 1780 (с = 0,1, метанол).
Н р и м е р 43. 4-аминобензил(ЗБ)-оксиметил-),2,3,4-тетрагидробета-карболин-2-карбодитиоат, 412 мг 44-N-формиламинобенэил-(3»З)3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бетаl8
138240 1
17 карболин-2-карбодитиоат растворяют в 10 мл диметилформамида и н этот раствор добавляют 10 мл бн. соляной кислоты, после чего смесь перемеиива- 5 ют при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционнув смесь разбавляют водой и рН донодят до 10 добавлением 10н. раствора гидрата окиси натрия. Выпавший осадок собира- Ip вт фильтронанием, промывают водой и затем сушат, в результате чего получают 192 мг (50 -ний ниход) целевого соединения н виде бледно-желтого порошка. f5
ЯМР-спектр (ДМСО-d .-). d 4,40 (с 2Н -СН 0 11Н )
Масс-спектр, m/е: (М -NHq Q
СН Н).
20 (0(I z) + 23,6 (с = 0,5, диметилформамид) .
Пример 44 (сравнительный) .
А. Метил-(3S) — 1,2,3,4-тетрагидробета-карболин-Ç-карбоксилат.
5,09 г гидрохлорида L-триптофанметилоного эфира растворяют в 60 мл метанола и в раствор добавляют 1,89 г
35/-ного раствора формальдегида, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре н течение ночи.
После отгонки растворителя полученный остаток перекристаллизонивавт из метанола, н результате чего получают
4,42 r (ниход 8?,9 ) целевого соеди- 35 нения в фооме гидрохлорида в виде бесцветных иглоподобних кристаллов с т.пл. 250-253"С.
Полученный гидрохлорид растворяют в воде и обрабатывают водным раство- 40 ром аммиака, в результате чего получают соответствующее свободное основание с т.пл. 168-170 С. < н — 64,3 (с = 1,1, метанол).
В. <,38)-З-Оксиметил-1,2,3,4-тетра45 гидро-бета-карболин.
Смесь 15 r метил-(38)-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-З-карбоксилата, 6,99 г NaBH» и 225 мл 80 -ного этанола перемешивают при комнатной температуре н течение 12 ч, а затем кипятят в течение 1,5 ч с обратным холодильником. Нерастворимые материалы отфильтронинавт и промывают горячим этанолом. Фнльтрат и промывную жидкость объединяют и отгоняют из всей массы растноритель. К остатку добавляют 40 мл води и раствор перемешивают н течение 40 мин. Выпавший осадок собирают фильтрованием, сушат и затем перекристаллизонынавт из этанола, н результате чего получают 9,03 г (выход 79,4 ) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 191-193 С.
ГС 3р — 84,6 (с = 1,0, метанол) .
Аналогично изложенному н частях
А и В данного примера с использованием D-триптофана или DL-триптофана получают следующие соединения. (ЗК)-З-Оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 192194 С °
Г и + 82,9 (с = 1,0, метанол). (3RS) -З-Рксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин н виде бесцветных иглоподобных кристаллон с т.пл.
187-188 С.
Пример 45 (сравнительный1.
А. Метил-(1КК, ÇRS)-цис-1-бутилl,3,З,4-тетрагидро-бета-карболин-3карбоксилат и метил-(IRS, ÇSR)-трансl-бутил-1,2,3,4,-тетрагидро-бетакарболин-Ç-карбоксилат.
Смесь 30,49 r гидрохлорида DLтриптофанметилового эфира, 12,4 г валеральдегида и 400 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч, а затем концентрируют приблизительно до 1/5 первоначального объема. После охлаждения осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизонынают из метанола, в результате чего получают 20,5 r (53 -ный выход) метил-(IRS, ЗКБ)-цис-l-бутил-1,2,3,4бета-карболин-3-карбоксилатгидрохлорида с т.пл. 218 С (с разложением).
Полученный гидрохлорид обрабатывают водным раствором аммиака и перекристаллизовывавт из смеси диизопропилового эфира с изопропанолом, в результате чего получают соответствующее свободное основание с т.пл. 85-87 С.
Фильтрат, получаемый после фильтрования, концентрируют и к остатку добавляют воды. Водный раствор подщелачивавт добавлением водного раствора аммиака, а затем подвергавт зкстракционной обработке хлороформом.
Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток очищают хроматографией в колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя смесь хлороформа с метанолом в соотношении
500: 1, л л(т 1 !(:р .,j!(г(!< Ijj
ИЗ СМЕГИ 113();I 0
/ )> )
8, Г) 1 1 °:)/; —:1! (l !Çl (. <1 т (1-. I .i:
ЗК!))-трлнс- !- ?,,-Jil 1, . „(, ро-бета-кл р6<) и
Смесь 1, ) I !<г(1(, — ! К .
1 — 6);тн 1--1, 2) 7 . <- е-(-»", i „(,, боли?1-3--I(i(; бок
25 мл 1)тл?! .() п.-! т<)т 11 pif J(l): l н л 1, т (1 1 (иIги< 20 ч
/1<1 i » т 1 Iзно вь Г) ТГО?1)1! )т „(<«1 ",,; ; (. ;,,, 1 „!. ?ЗОДу и смс!<т ?1<)!< (е (т "( ной о6рл6 )тк («,,<». ПРОМ? <13 (1 !! О,(«, j!c) J Pjf?j И От тcl Г )I< J(< р((;!!1 Э 1 Л 11 О 1 ЕЗ<11 <1 11 1 .:i! <1Ji(13<1< <)Г, . 1, ИГ.ТТ()! f )!I —,.1 ТО « ° СЗ(т fe f !!, )! l1f?т < л(с! -г,;) Нà — --6, !;! 1 ?1- J(, 1» 6 1 (, < ((- 3 (, (1 1(((j) 16 (-1 ?! Jj! т ПР?(?! Е- l -1, Т(< 1
3 т < t C!.Г((-;, (j,) 1 (<)О/ - l(;. (! г<иде 6е <1!1В< т? <1. : 1(р!«:,((, ( тлп I<)j(Г ., т / 11 -1 "j) П Р;1 . - (: < «. Т:,. Л, .<Зг((л — 1(!, ) -т!()) — гр :зил-1-метил- .:. „ 3, — —. < тр; г,1 к,-(р6cl1ll! — 3 1, рГ ? (1R!)) 3!-;К)-1!Н< - .-6«." « i" " - 3 4-тЕтрЛ(1„(р<(-(» та —. ок с ) (1((т . 3-<,4H г N -! - l;!i t-- ° < т?(т?()?ЗОJ о а<)!1(1 i )",(J?т<1?)) < т 3;-!!1 1" ! 1< I 1нол?1 lf ?3 p;1(1 !3<1() Jj< 6л < . (!j! < )) 2З 1 т/к< т, «11<)т О лль,((J < j! 1 тт" Г. !с Го СМЕГТт Iil! С !))1«Т?! Il!11 11 «1 I ) (. В ЕcIc ?IJ3e1 ) . 1::ле: i, )тт- l ((, .< 1 (c 6лг;
IË;If?(:<е IТОН)(с Нтр?(рОВЛННЫМ раС— ! i, . l "--:«КТ! < .If ЛММОНИЯ С ПОСЛЕ)К<"г(ЛКТ(НОННОй О6РабОтКОй . Гг:i:i! езлтгм.. )кстрлкт промывают во(::т !Т:<д су(п фатом натрия и отл г р,! pif гель. Остаток очищл.?Г Г тгр;j!hlf(1 < В КОЛОНКЕ С СИЛИКа(!Тте: Тт — х,(?ороАорм), ! ;) т - чс г() получают метилi, ) --трлнГ- -6e1JI HEI-1-метил,)а? 11!Jро 6< f a-карболин-3,: -.ll/:, ò, кc Т, р и!1 длпее перекрис.-ie=глнолл, получля л !Il,;I < I «)!I I ПРОДi/ктл J3 т()1 !11!J(),!()Добных ? 4 - /<- Сз и дОЛОлни ,! !(п —, Тл! т 3,15 г (9Х-JthfH выход) К, ) 3Ê) -цис-2 бенлил-1 — мер,J»f;Jp. -6етл-карбо.:-, (.<т,; В 1,?е Лоро?зкл. ЮК ) — гр, нс- 1-метил" „р<)--бе та-клрболин-3, I ". .4.3SR)-транс- 2- 1,2) 1,4-тетрагидро-бе» 1, -!)< -;ГИЛЛта раСтВОрял< (! В раствор до(1;! т!ллдия на ; p! «юг каталитит(еь-п)В ° «од атмосфер<.,: ЛЛ e j)II!e. J Ия рЕаКцИИ .:.:, т !)?i!ii РОВЛНИЕМ И , l 1((<). ?О)<, <)3!Л?ттpciт И ПрО ) <) ?,С(;! If JI?Iic)T р:i(..творитель. Оста "c!? (Ijf1« )13ИВ ЛЮ Г ИЛ CM< СИ l j 3 <1 i<)!! If:1 РВЫ:"1 ЛАИРОМ > В « -г<) ?п?Тут(лют 10 08 r -<Я, ), 1 I« „ТЕВОГ< СОЕдИНЕНИя В 6< сд;(ет;иi."< приама ll« .ских крисс т,.: -1. 16"-154 С, jR5, 3< К)-трлнс-3-Оксиметил-1— I,:, ., - i-тетрл гидро-бета-карбо! 1 :"1/!{ Гуспенднруют в аб",;; <;:,. 1, .;:.. тетрлгидрофуране 1 ) l с(успен.зию по каплям . 1< p, «Jfj ;« 6-.)Ваяют Водныи Iетрлгидро1382401 22 21 фуран и фильтруют. Остаток промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и промывную жидкость объединяют, а затем концентрируют ° Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта с метанолом, в результате чего получают 7.,98 r (81Х-ный выход) целевого соединейия в виде бесцветных призматических кристаллов с 10 т. пл. 197-198оС. Пример 47 (сравнительный). А. Метил-(1$, ÇS)-1-метил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболин-3 карбоксилатгидрохлорид. 15 63,4 г (IS, ÇS)-1 метил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболки-3-карбоновой кислоты суспендируют в 700 мл метанола и добавляют в эту суслензию по каплям 39,2 г хлористого тионила,20 охлаждая смесь льдом. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, после чего ее кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Из реакционной смеси отгоняют растворитель и остаток перекристалли зовывают из метанола, в результате чего получают 68,1 г (88X-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 30 251-253 С. Cd2,> — 89,4 (с = 1,0, метанол). В. (1$, ÇS)-3-Оксиметил-1-метил1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин. 66 3 г метил-(IS ÇS)-1-метил-1 2 3,4-тетрагидро-бета-карболин-Ç-карбоксилатгидрохлорида растворяют в смеси 900 ил .этанола со 100 мл воды, после чего в течение 20 мин в смесь добавляют 35,8 г NaBH<. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего в зту реакционную смесь добавляют 500 мл метанола, а затем смесь перемешивают в течение 2 ч. После отфильтрования нерастворивлихся материалов фильтрат концентрируют. Остаток подвергают экстракционной обработке хлороформом, экстракт сушат над сульфатом натрия и отгоняют из него растворитель. Остаток перекристаллизовывают из мета50 иола, в результате чего получают 30,5 г (6ОХ-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 197-198 С. (2 в — 73,0 (с = 1,0, метанол) 55 Аналогично в частях А и В данного примера с использованием (IRS, ÇRS)и (1К$, 3RS)-цис-I-метил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболин-3-карбоновой кислоты получают следующие соединения. (1RS, 3RS)-З-Оксиметил-1-метил-1, 2,3,4-тетрагидро-бета-карболин в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 198-200 С, Cd) + 72,4 (c 1,0, метанол). (1RS, 3RS)-цис-3-Оксиметил-1-метил-1,3,3,4-тетрагидро-бета-карболин, бесцветные кристаллы с т.пл.176-178 . П р и и е р 48 (сравнительный). А. (I RS, ÇRS) -цис-1-Этил-3-оксииетил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин. 500 мг LiA1H„ суспендируют в аб-. солютированном тетрагидрофуране (30 мл) и в эту суспенэию добавляют по каплям раствор 2,45 г метил-(IRS,. ЗК$)-цис-I-этил-1,2,3,4-тетрагидро- бета-карболин-3-карбоксилата в 30 млаб- солютированного тетрагидрофуранапри а 5-10 С. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч и добавляют в нее водный тетрагидрофуран. Смесь фильтруют и остаток промывают тетрагидрофуранои. Фильтрат и промывание жидкости объединяют, сушат над сульфатом натрия и иэ общей массы жидкости отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают иэ метанола, в результате чего получают 1,84 г (выход 84,4Х) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 205-206 С. В. (IRS ÇSR)-транс-1-этил-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагндро-бета-карболин. Аналогично изложенному в части В данного примера с использованием 3,58 r метил-(IК$ ° 3$К)-транс-1этил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо-, лин-З-карбоксилата, 500 мг LiAIH и 60мл абсолютированного тетрагидрофурана получают 1,96 г (выход 85,2Х ) целевого соединения в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 170,5-171,0 С (после перекристаллизации из метанола). Пример 49 (сравнительный). А. (IRS, ÇSR)-цис-I,З-Диоксиметил1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин. 1,3 r метил-(IRS ЗК$)-цис-1-Оксииетил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-3-карбоксилата растворяют в смеси 60 мл этанола и 75 мл воды и в этот раствор добавляют 0,76 r NaBH<, 24 I38240I 23 Далее смесь перемешинаит в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем отгоняит из нее растноритель. Остаток растворяют в горячем этаноле и отфильтронываит нерастнориншийся материал. Фильтрат ныпаринавт, отгоняя растворитель, в результате чего получают 730 мг (63Х-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка. Масс-спектр, m/е: 232 (M ), ?14 (М вЂ” вода) . В. (IRS, ЗКБ)-транс-l,Ç-Диоксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин. Аналогично изложенному и части А данного примера с использованием I 3 метил-(IRS, ЗБК)-транс-1-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-З-карбоксилата, 50 мл 80Х-ного этанола и 0,76 г NaBH< получают 870 мг (65Х-ный выход) целевого соединения н виде белого порошка. Масс-спектр, m/е: 232 (М ), ?14 (М вЂ” вода). Пример 50 (сравнительный). А, (ÇR)-?-бензилоксикарбонил-3метоксикарбонилметил-1 2 3 4-тетра30 гидро-бета-карболин. В раствор 1,05 г (ÇR)-2-бензилоксикарбонил-l,?,3,4-тетрагидро-бета-. карболин-3-карбононой кислоты н 50 мл абсолитиронанного тетрагидрофурана добавляют 0,3 г N-метилморфолина и 0,39 мл изобутилхлорформиата при -5 C. Смесь перемешивают при -5 С в течение 40 мнн, после чего в нее по каплям добавлявт раствор диазоме40 тана в диэтиловом эфире, приготовленный с использованием 1,55 r N-метилнитрозомочевины и 4,5 40Х-ного гидрата окиси калия. Смесь перемешивают при -5 C н течение 4,5 ч, а затем из нее отгоняит растворитель. Остаток растворяют н 40 мл метанола и н раствор по каплям добавляют раствор 90 мг бензоата серебра в 0,9 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Фильтрат раст50 ворявт в этилацетате и смесь промывают IОХ-ной соляной кислотой, водой, насьпценным воднымрастнором бикарбоната натрия и вновь водой, а затем сушат над сульфатом магния и отгоняют из раствора растворитель. Остаток очи-. шаит хроматографией в колонке с силикагелем, и результате чего получают 345 мг (ЗОХ-ный выход) целевого соединения с т.пл. 173-174 0. Масс-спектр, m/е: 378 (M ). В. (ЗК)-2-Бензилоксикарбонил-3(2-оксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин. 580 мг (ЗК)-2-бенэилоксикарбонилЗ-метоксикарбонилметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина растворяют н смеси 6 мл этанола, 12 мл тетрагидрофурана и 4,5 мл води. В смесь по каплям добавляит раствор 347 мг NaHH< в 5 мл ЯОХ-ного этанола при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь обрабатываит обычным путем, в результате чего получавт 481 мг (90Х-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 125-127 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном). С.(ÇR)-3-(2-0ксиэтил)-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболин. 440 мг (ÇR) — 2-бенэилоксикарбонил- 3-(2- Оксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидробета-карболина растворяют в 10 мл этанола и в этот раствор добавляют 200 мг IOX-ного палладия на угле, а затем эту смесь подвергают каталитическому восстановлению газообразным водородом, подаваемым под нор-мальным давлением. Реакционную смесь обрабатывают обычным путем, в результате чего получают 205 мг (75X-ный выход ) целевого соединения в виде белого порошка. Масс-спектр, m/е: 216(М ). Пример 51 (сравнительный). А. Метил-(IRS, 3RS)-цис-1-н-пропил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин3-карбоксилат и метил-(IRS, ÇSR) транс-l-н-пропил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-3- карбоксилат.. Смесь 33 r гидрохлорида DL-триптофанметилового эфира, 21,0 r н-масляного альдегида и 450 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют приблизительно до I/3 первоначального объема и оставляют стоять. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают I>,4 г (выход 38,4X) 25 1 382401 нают из водного раствора метанола, в результате чего получают 2,3 г (757.-ный выход 1 целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных крис-, таллов с т.пл. 218-219 С. С.(IRS, ЗК . )-транс-3-Оксиметил1-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболпш. Смесь 2,0 г метил-(IRS, ЗБК)— транс-l-н-пропил-l,2,3,4-тетрагид50 55 гидрохлорида метил-(I RS, ÇRS) — цис1-н-пропил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-. карболин-3-карбоксилата в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 205-207"С. Получаемый маточный раствор концентрируют и остаток растворяют в воде, раствор подщелачивают водным раствором аммиака и подвергают экстрационной обработке хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат, а затем из него отгоняют ра,створитель. Остаток очищают хроматографией в колонке (растворитель 15 смесь хлороформа с л етанолом в объемном соотнош íèè 300:1), в результате чего получают следующие соединения. Мети.r-(1КБ, ÇRS) öèñ-1-н-пропил1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-Ç вЂ” 20 карбоксилат (2,5 г 77.-ный выход) в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл.98-100 Ñ (после перек ристаллизации из смеси изопропилового эфира с изопропанолом). 25 Метил- (1 КБ, ÇRS) -транс-1-н-riponu г-1,2,3,ч-тетрагидро-бета-карболин3-карбоксилат (8,2 г, 237-ный выход) в BHIlp бесцветных призматических кристаллов с т.пл.116-118 С (после 30 перекристаллизации из изопропилового эфира,. Б. (IRS, ЗК8)-пис-3-Оксиметил-1-нпропил-1,2,3,÷-тетрагидро-бета-карболггн. Смесь 3,4 г метил-(I RS,ÇRS) -цис35 I-н-пропил-1,2,3,ч-тетрагидро-бетакарболин-3-карбоксилата, 1,2 r Na13H и 40 мл 907.-ного этанола перемешивают при комнатной температуре 40 в течение 20 ч и удаляют из нее фильтрованием неорганические материалы. Фильтрат концентрируют и в остаток добавляют небольшой объем воды. Затем смесь подвергают экстракцион- 45 ной обработке, экстракт промывают во)laé и сушат JIëä сульфатом натрия, после чего иэ него отгоняют раство; ритель. Остаток перекристаллизовыро-бета-карболин-Ç-карбоксилата, 0,73 г NaBH< и 31 мл 90Х-ного этанола используют для проведения реакции аналогично изложенному в части А данного примера, в результате чего получают 1,18 r (647-ный вьгход ) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 170,5-171 С (после перекристаллизации из водного метанола). 1!звестны различные причинные факторы, вызывающие токсическое поражение печени, гепатиты и ее ожирение. Ilревалирующие причины таких заболеваний — некроз клеток печени,, меэен-хемальная реакция и накопление липицв. Степень некроза зависит от прич нного фактора; он может быть классифицирогзан как центрилобулярный, перипортапьный или дискретный лобуляр. ный некроз. Б экспериментах центрилобулярный некроз вызывают четыреххлористым углеродом, причем степень поражения г1счени определяют путем измерения веса печени и по изменению цвета пе t E пг! 11г рипор гальный некроз и дискретный лобулярный некроз, связанные с лгезенхелгальной реакцией, вызывают соответственно аллиловым спиртом и 11-гелактозамином, ричем степень поражения печени определяют путем измерения активности глутаминовой пировиноградной трансмгпгазы 1Г1 и глутаминовой шанелевоуксусной гвансмина.и (! !!1Г) в плазме крови. Соединения обладают эффективным действием при лечении (включая профилактику и ослабление заболеван»я) различных болезней печени, в ос об» нности связанных с центрилобулярным, с перипортальным и с дискре.ным лобелярным некрозом и мезенхимальной реакцией, ожирением печегп, гепатопатией, вызванной действием лекарств, застойным ггпатитом. Таким образом, соединения 1 могут быть использованы в качестве терапевтического или профилактического агента гепатитных заболеваний у животных, включая человека, поэтому их применяют, например, при лечении и профилактике различных заболеваний, в частности вирусного гепати27 I 382401 та, гепатопатии, вызванной действием лекарств, спиртового гепатита, ожирения печени, желтухи, а также гепатоцирроэа. Кроме того соеди1 5 нения формулы I демонстрируют стимулирование функций печени с низкой токсичностью и, следовательно, с высокой степенью безвредности. Так, например, когда предлагаемые соединения, т.е. метил-(3S)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат, метил-(3R)3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат, метил-(IR, 3R)-3-окси-метил-1-метил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат и метил-(IR,ÇR)-3-оксиметил1-метил-l,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат, вводили мышам через рот в дозировке 1500 мг/кг, в течение 7 дней наблюдений после введения не погибла ни одна иэ мышей. Кроме того, соединения I подавляют нежелательное продуцирование переки- 25 сей липида. Содержание перекисей липида в тканях млекопитающих с возрастом повышается и вызывает гибель клеток и/или поражение с последующим изменением клеточной проница- 30 емости. Кроме того, предполагается, что, перекиси липида являются первичным этиологическим фактором в ,систолическом генезисе. Таким образом, соединения I мо35 гут быть использованы для улучшения (снижения ) содержания перекисей липида в тканях пожилых пациентов. Соединения формулы Х и их фармакологически приемлемые соли можно вводить в организм как пероральным, так и парентеральным путем (например, внутривенно, внутримышечно и подкожно ). Дозировка соединений и их солей может изменяться в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, серьезности заболеваний и т.п., однако обычно она равна приблизительно O 01-250 мг/кг/день, предпочтительнее 0,1-50 мг/кг/день, наиболее предпочтительно в случае S0 введения через рот 0,1-250 мг/кг/ /день или 0,5-50 мг/кг/день. Соединения или их соли могут быть использованы в форме обычных фармацевтических препаратов в смеси с обычными фармацевтическими носителями (наполнителями) или раэбавителя-. ми, которые широко применяют в производстве пероральных и парентеральных препаратов. Такие носители (наIIoJIHHTeJIH ) включают, например, желатину, лактоэу, глюкозу, хлористый натрий, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла. Готовые фармацевтические препараты могут представлять собой твердые препараты, в частности таблетки, пилюли, капсулы, или жидкие препараты, в частности растворы, суспензии и эмульсии. Зти препараты могут быть стерилизованными. Кроме того, в состав препаратов могут быть введены различные вспомогательные вещества, в частности стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы или любые другие добавки. Защита от острой гепатотоксичности, вызываемой четыреххлористым углеродом. Методика. Испытываемые соединения суспендируют в 0,5Х-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и через рот самцам мышей разновидности ddI (возраст 5-6 недель, вес 25-30 r в каждой группе по 3 особи ) вводят суспензию испытываемого соединения в дозировкее 1 00 мг/1 0 мл/кг, после чего животных не кормят. Спустя 3 ч животным дают через рот раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле в дозе 50 MKJ1/5MJI оливкового масла/кг. Спустя еще 3 ч испытываемые соединения вновь вводят в организм животных через рот в той же дозировке. По истечении 24 ч после введения четыреххлористого углерода измеряют вес животных, после чего их убивают. Непосредственно после умерщвления животного извлекают его печень, взвешивают и подвергают макроскопическому исследованию. В нормальных контрольных экспериментах используют О, 5Х-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло, которые дают животным чере з рот вместо с ус пензии и спытыв аемого соединения и раствора четыреххлористого углерода. Кроме того, CCI -контрольной группе животных дают раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы. Терапевтическое действие соединений 1 оценивают на основании степени подавления (в процентах) прироста веса печени, рассчитываемого с помощью уравнения, представленного 1382401 30 означает вес (в граммах) печени на 100 г веса тела). Степень подавления (в процентах ) с прироста веса печени х 100 Результаты исследований различных 15 соединений формулы I представлены в табл.2 (оценка по табл.l) Защита от острого гепатитного поражения, вызванного аллиловым спиртом. 20 Методика. Испытываемые соединения суспендировали в 0,57-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и через рот самцам мышей разновидности ddI (возраст 6 недель, вес 23-31г, в каждой группе по б особей) вводили суспензию испытываемого соединения в дозе 300 мг/10 мл/кг, после чего животных не кормили. Спустя 3 ч животным давали через рот раствор аллилового спирта в оливковом масле в дозе 50 мкл/5мл оливкового масла/кг. Спустя еще 3 ч испытываемые соединения вновь вводили в организм животных через рот в той же дозе. По истечении 24 ч после введения 25 аллилового спирта путем перерезания сонной артерии у животных собирали кровь и подвергали ее центрифугированию с целью отделения плазмы кро- 40 ви. Измеряли активность ГПТ (глутаминовой пировиноградной трансаминазы 1 и ГЩТ (глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы ) в плазме крови и полученные данные выразили в 45 единицах Кармена /ЕК/. В нормальных контрольных экспериментах испольэовали 0,57.-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло, которые давали животным вместо суспензии испытываемого соединениже, а также на основании результатов макроскопического исследования печени, как это показано в табл.) (термин "относительный вес печени Средний относительный вес печени у животных группы, которым дают испытываемые соединения Средний относительный вес печени у животных СС1 -контрольной группы ния и раствора аллилового спирта. Кроме того, аллиловый спирт-контрольной группе животных давали раствор аллилового спирта и 0,57-ный раствор карбоксиметилцеллюлоэы. Результаты экспериментов приведены в табл.3 ° Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы, Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы Действие против острого гепатитного заболевания, вызванного галактозамином. Методика. Испытываемые соединения суспендировали в 0,57-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и через рот самцам крыс разновидности Уистар (возраст 9 недель, вес 190-220 г, по 5 особей в группе) вводили суспензию испытываемого соединения в дозе 200 мг/10 мл/кг, после чего животных не кормили. По истечении 3 ч животным внутрибрюшинно вводили раствор D-галактозамина в физиологическом соленом растворе в дозе 250 мг/5 мл солевого раствора/кг, Спустя 3 ч через рот животным давали испытываемое соединение в той же дозировке, что и указанная выше, По истечении 24 ч после введения D-галактозамина животных убили, собрав у них кровь через осевую вену, Непосредственно после умерщвления каждого животного у него удаляли печень. Плазму отделяли от . крови и измеряли активность ГПТ и Г1ЦТ в плазме. Кроме того, с помощью органического растворителя из печени экстрагировали липиды и измеряли количества триглицеридов /ТГ/, фосфолипидов /ФЛ/ и общее количество холестерина /Ох/, В нормальных контрольных экспериментах использовали 0,57-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и физиологический солевой раствор, которые давали животным вместо суспензии испытываемого соединения и раствора D-галактозамина. Кроме того, D-галактозамин-контрольной группе животных давали 0,57-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и D-галактозаминовый раствор, Результаты испытаний сведены в табл.4. 1382401 Терапевтическое действие против подострого гепатитного заболевания, вызванного четыреххлористым углеродом. Методика. Смесь четыреххлористого углерода с оливковым маслом (1: 1) подкожно вводили самцам крыс разновидности Уистар (возраст 10 недель, вес 200-230 r, по 5 животных в груп- 10 пе) в дозе 1 мп/кг, т,е, 0,5 мг/кг четыреххлористого углерода. Введение проводили по одному разу в день постоянно в течение 4 дней. Спустя 24 ч после последней процедуры введения четыреххлористого углерода через рот животным давали суспенэию испытываемого соединения в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы в дозе 100 мг/10 мп/кг по одному разу 20 в день в течение 4 дней. По истечении 24 ч после завершения последней процедуры введения через рот испытываемого соединения с целью умерщвления животных иэ полости нижней вены 25 собирали кровь. Непосредственно после этого у животных удаляли печень, Ппазму отделяли от крови и измеряли в ней активность ГПТ и ГЩТ. Кроме того, аналогично описанному измеряли 30 количества ТГ, @Л и Ох в печени. В контрольных нормальных экспериментах животным давали оливковое масло в дозе 0,5 мп/кг вместо смеси четыреххлористого углерода с оливко35 вым маслом, а вместо суспенэии испытываемого соединения в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлоэы в той же дозировке им давали 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлоэы. Кро- 4р ме того, животным СС1 -контрольной группы давали раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы. Результаты испытаний сведены 45 в табл.5. Профилактическое действие на процесс образования перекиси липида. 0,1 мл диметилсульфоксидного раствоРа, содержащего 3 ..10 M испытываеэ мого соединения, добавили в смесь 2,4 мл 0,067 М калийфосфатного буферного раствора (РН 7,4) с 0,5 мп 10%-ного гомогената крысиного мозгового гомогената. После инкубирования смеси в течение 1 ч при 37 С в нее 55 добавили 1 мл 20%-ной трихлоруксусной кислоты и по колориметрическому методу с использованием тиобарбитуровой кислоты определили образование перекиси липида, Степень подавления процесса образования перекиси липида испытываемым соединением рассчитали в соответствии со следующим уравнением. Степень ингибирования процесса o6" раэования перекиси липида, % („"" )>on где ОП„,„ — оптическая плотность испытуемого соединения; ЩЧ„„„- оптическая плотность диме тил сул ьфок сида. АКОП рассчитали как разность между оптической плотностью, измеренной при 532 нм и оптической плотностью, измеренной при 600 нм. Полученные результаты сведены в табл.6. Формула изобретения Способ получения тетрагидро-бетакарболиновых производных общей формулы I (СИ2 „ОИ Н 1 2 где R, — атом водорода, низшая алкильная группа, циклогексильная группа, фенильная группа или гидроксиэамещенная низшая алкильная группа R — атом водорода, неразветвленная алкильная группа или группа формулы -(СН ) „7, где Y — 2-тиенильная группа, фенильная группа или фенильная группа, имеющая заместитель в положении 4,выбранный из группы, состоящей из метила, метокси, хлора, амино, нитро и формиламино; m или n — целое число, 1 или 2, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II (сн,)„,он н Н R1 где R, и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с сероугле34 1382401 ЗЗ В AA — заметно эффективный, А, В и С вЂ” эффективный, а D — неэффективный. Таблица2 Соединение родом или с сероуглеродом и соединением общей формулы III э Х, где R — неразветвленная .алкильная группа или группа формулы †(СН ),„ У, где Y u m имеют указанные значения, Х— атом галогена, Результаты микроскопических исследований печени Почти то же, что и у нормальной контрольной группы животных Заметное улучшение в сравнении с СС1 -контрольной группой животных Окраска или внешний вид аналогичны таковым у животных СС1 -контрольной группы "l. Натрий-(ÇS)-3-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин-2карбодитиоат 2 Метил-(ÇR)-оксиметил-1,2,3,4тетрагидро-бета-карболин-2карбодитиоат 3 Метил-(ÇS)-З-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин2-карбодитиоат 4 Бензил-(ÇR)-3-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин2-карбодитиоат 5 4-Хлорбензил-(3S)-3-оксиметилl,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат и когда R — группа формулы - (СН ) У и Y — защищенная аминофенильная группа, если необходимо, удаляют оттуда защитную группу, и когда Rz— атом водорода при необходимости превращают полученное соединение общей формулы в его фармацевтически приемлемую соль. Таблица I Критерий + оценки степени подавления прироста относительного веса печени не менее 20Х от не менее -20 менее -20X до менее 20Х 1382401 Продолжение табл.2 2-Тенил-(ÇS)-3-оксиметил-l,2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин2-карбодитиоат Метил-(1R,ÇR)-З-оксиметил-lметил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат Метил-(1S,ÇS)-3-оксиметил-lметил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат Метил-(1RS,ÇSR)- транс-1-метилЗ-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидробета-карболин-2-карбодитиоат Метил- (1R.,ЗРЯ) -цис-1-этил-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат Метил- (1 RS, 3 SR) -транс-1-этилЗ-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидробета-карболин-2-карбодитиоат Метил-(1RS, ÇRS) -цис-l, 3-диоксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитиоат Метил-(IRS,ÇSR)-транс-1,3-диоксиметил-l,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат Метил ВЫ) -З-оксиметил-l, 2, 3, 4-тетрагидро-бета-карболин2-карбодитиоат Этил-(ÇS) -З-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин2-карбодитиоат 16 н-Пропил-(ÇS)-3-оксиметил-1,2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин2-карбодитиоат 17 н-Пропил-(1S,ÇS)-3-оксиметилl-метил-1,2,3,4-тетрагидробета-карболин-2-карбодитиоат Этил-(1S,ÇS)-3-оксиметил-l-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат 1... 2-Тенил-(ÇR)-3-оксиметил-1,2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин2-карбодитиоат АА 1382401 38 Продолжение табл.2 20 (3S)-3-0ксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиокислота 2l 4-Метоксибенэил-(3RS)-3-окснметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат 22 Метил-()RS,ÇRS)-цис-3-оксиметил1 метил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат 23 н-Бутил-(1S,ÇS)-3-оксиметил-lметил-l,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат 24 Этил-(1RS,ЗЯБ)-транс-3-оксиметилl-этил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат 25 Метил-(ÇR)-3-(2-оксиэтил)-1,2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин-2карбодитиоат Таблица 3 Аллиловый Группа животных, получавших испытываемые соединения + Трансаминаэа 1027,8 106,8 20,8+2,8 366,6 112,0 ГПТ,ЕК 235,2+75,9 ПЦТ,ЕК 805,1 255,5 1084,5+349,3 2542,6+381,1 107,9+3,7 4 Испытываемое соединение 1 — метил-(3S)-3-оксиметил-l,2,3,4тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат; соединение 2 — метил-(1S,ÇS)-оксиметил- l-метил- l, 2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат. Таблица4 ГПТ, ЕК ГЩТ, ЕК 31 7, 1+108, 3 629, 1+129,0 спирт-контрольная группа животных 956,2+267,6 1746,3+424,2 Нормальная ко н тр ол ьная группа животных 34,0+4,6 126,2+20,1 138240) 40 1)родолжение табл.4 Метил-()S,ÇS)-3-оксиметил-l-метил-l,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат. Т а б л и ц а 5 СС)4 контроль ная группа Группа животных, получавших испытываемое соединение Нормальная контрольная группа Показатели 21,6+5,6 74,4+)1,6 Метил-(1$,3S)-3-оксиметил- l-метил- l, 2, 3,4-тетрагидро-бетакарболин-2-карбодитиоат. Т а б л и ц а 6 Соединение» 94,4 93,7 93,6 96,8 9),9 90,2 93,) 17 95,9 94 ° 1 ТГ, мг/г ФЛ, мг/г Охр мг/г ГПКв ЕК Л)Т, ЕК ТГ, мг/г ФЛ, мг/г Ох, мг/г 9,911,4 38,7+0,3 3,51+0,10 36,0+5,5 38,8+),0 3)95+0,3) l2,5+1,7 38,7+1,2 3,62 0,15 58,1+18,7 128,1+33,8 75,5+6,0 36,0+0 5 4,81+0,12 телень подавения процеса образоваия перекиси липида,Х 5,4+0,3 40,9+1,4 3,87+0,06. 24,9+),3 79,4+4,9 9,3+1,5 38,84 l I 2,92+0,)5 1382401 Продолжение табл.6 94,8 96,2 95,6 + Испытываемые соединения приведены в табл.2 Таким образом, предложенный способ позволяет получать соединения общей формулы 1, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Составитель Н.Нарышкова Редактор Л.Веселовская Техред А.Кравчук Корректор А. Зимокосов Заказ 1196/57 Тираж 370 ВНИКНИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Подписное.Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул. Проектная, 4
