c(o}oR (2f) 3354851/23-04 (22) 24,11, 81 (31) P 3048318;2 (32) 17.12.80 (33 ) DE (46) 15.06.87. Бюл. Р 22 (71) Шеринг АГ (DE) (72) Гюнтер Нееф, Ульрих Эдер, Ральф Шмихен, Андреас Хут, Дитер Ратц, Дитер 3айдельманн, Вольфганг Кер, Дитер Паленшат (DE), Клаус Тюко

Браестрюп, Иергенс Андерс Кристенсен и Могенс Энгельстофт (DK) (53) 547.752.07 (088.8) (56) Nature, 288, (1980), 609, (54) спосоБ получения р-кАРБолинов ,(57) Изобретение касается замещенных

Р-карболинов (КБ), в частности соединений общей формулы где В вЂ” С,-С -алкил; В вЂ” Н, OR

R вЂ” С -С -алкил 4- или 5-циклоалэ t кил, бенэил, которые как транквилизаторы могут быть использованы в медицине, Цель вЂ” создание новых активных веществ указанного класса. Получение КБ ведут из соответствующего производного индола, который циклизуют с формальдегидом с последующим дегидрированием полученного продукта, Испытания КБ показывают, что они обладают более высоким к бензодиазепиновому рецептору, чем известньп этиловый эфир Р -карболин-3-карбоновой кислоты. 1 табл, 1 13

Изобретение относится к получению новых производных Р --карболинов общей формулы осн

СН2

С0081

Я где R вЂ” С -С4-алкил, R - Н, или OR, rpe R вЂ” C, C4 алкил, 4- или 5-циклоалкил или бензил, которые мо гут. быт ь и спольз ов аны в медицине в качестве транквилизаторов.

Целью изобретения является разработка слособа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическимими свойств ами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, П Р и м е р 1. 20,3 г этилового эФиРа Р -метоксиметилтриптофана растворяют в 350 мл бензола, смешивают с 2,48 r параформальдегида и греют смесь в течение 3,5 ч в аппарате с водоотделителем . После охлаждения

1бензол отгоняют, остаток растворяют в 350 мл толуола и после добавления

4,5 г 10Х-ного палладия на угле кипятят в течение 20 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор фильтруют и упаривают, а остаток подвЂ” вергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и уксусно-кислого эфира, После кристаллизации основной фракции из смеси уксусно-кислого эфира и диизопропилового эфира получают

6,4 r этилового эфира 4 вЂ метоксиметил6-карболин-3-карбоновой кислоты.

Т,пл. 118-119 С.

Получение исходного материала.

191,0 мл изопропиламина добавляют в течение 2 ч по каплям к 165,3 г метоксиацетальдегида при охлаждении льдом таким образом, чтобы температура смеси не превышала 10 С, Затем смесь перемешивают в течение 30 мин при 5 С, добавляют к ней порциями твердую гидроокись калия до образования двух фаз, отделяют верхнюю фазу, снова смешивают ее с едким кали и оставляют стоять в течение 12 ч при 5 С. После этого смесь фильтруют и фильтрат перегоняют в вакууме, 18166 создаваемом водоструйным насосом, над примерно 2 г окиси бария. В результате получают 110,9 r изопропиламина метоксиацетальдегида, Т.кип, 35-39 С (40-30 мм рт. ст.)

К раствору 96,5 г индола в 510 мл ледяной уксусной кислоты добавляют по каплям при охлаждении льдом

110,9 г полученного указанным способом имина, растворенного в 230 мл бензола с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше

1О С, Затем смесь перемешивают в тео о чение 12 ч при 5 С и медленно влива- ют ее при перемешивании в 1,7 л ледяной воды, Органическую фазу отделяют, а из водной фазы дважды проводят экстракцию бензолом, порциями по

180 мл. Затем рН водной фазы устанавливают равным 13, добавляя к ней при охлаждении ледяной водой по каплям раствор 6 н. едкого натра, и проводят из нее экстракцию бензолом и

25 эфиром, Экстракты щелочной фазы высушивают над сульфатом натрия и упаривают. В результате получают 183,9 г светло-желтой маслянистой жидкости, которую без дополнительной очистки

-используют в качестве исходного продукта на следующей стадии синтеза, Раствор 92,0 r полученного на предыдущей стадии продукта в 1,3 л толуола смешивают с 55,2 г этилового эфира нитроуксусной кислоты и пере35 мешивают в течение 16 ч при 80 С в атмосфере аргона. После охлаждения реакционную смесь дважды промывают.

1 н соля нои KHcJIQTOH порциями п9

400 мл, и насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают, В результате получают 155,9 r аддукта в виде маслообразной смеси изомеров, который без дополнительной очистки используют в качестве исходного продукта на последующей стадии.

24,9 r аддукта, полученного описанным способом растворяют в 600 мл этанола и после добавления к раство50 ру примерно 32 г никеля Рэнея проводят гидрирование при комнатной температуре и атмосферном давлении, После поглощения 5650 мл водорода катализатор отфильтровывают, а смесь упаривают, В результате получают 20,3 г этилового эфира Р -метоксиметилтриптофана в виде маслянистой смеси изомеров.

3 13181

Пример 2, Аналогично примеру 1 получают следующие Р -карболины: этиловый эфир 5-метокси-4-метоксиметил- -карболин-3-карбоновой кислоты, т,„„168-170 С; этиловый эфир 6-метокси-4-метоксиметил-(1-к ар болин-3-кар боновой кислоть ° т пл этиловьй, эфир. 7-метокси-4-метоксиметил- 1-карболин-3-карбоновой кислоты т лл 161 163 С этиловьй эфир 5-бенэилокси-4-мето ксиметил вЂ” P-карболин-3 вЂ” карбоно вой о кислоты, т. „„185-188 С; этиловый эфир 6, 7-диметокси-4-метоксиметил- 1-карболин-3-карбоновой кислоты, т, „„ 163-164 С; метиловьй эфир 4-метоксиметил-11карболин-3-карбоновой кислоты, т,„„

134-135 С;

20 метиловый эфир 6, 7-диметокси-4-мее токсиметил-11-карболин-3-карбоновой кислоты, т.„„ 163-164 С; н-пропиловый эфир 6,7-диметокси4-метоксиметил-11 вЂ” карболин-3 вЂ” карбоно- 25 вой кислоты, т,„„ 172-174 С; изопропиловый эфир 6,7-диметокси4-метоксиметил-P-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл 166-!68 С; и-пропиловый эфир 4-метоксиметил- 30 (1-карболин-3-карбоновой кислоты, T°, пл. 154-157 С; этиловый эфир 5-циклобутилокси4-метоксиметил вЂ” (-карболин-3-кар боновой кислоты, т. „„196-197 С; этиловый эфир 5-циклопентилокси4-метоксиметил-(-карболин-3-карбоновой кислоты, т.„„ 238-240 С, Фармакологические свойства соединений согласно изобретению определя- 40 лись путем изучения способности радиоактивно меченного флюнитразепиНа

Flunitrazepam вытеснять такие бензо- ,диазепинрецепторы, Вытесняющая активность соединений определялась с помощью IC и ЕД и значения. 1С значение указывает концентрацию, которая вызывает

50Х-ное вытеснение удельного связы 3 вания Н вЂ” Flunitrazepam (1,0 нМ, 0 С) в пробах с общим объемом 0,55 мл суспензии мозговой мембраны, например крыс.

Тест на вытеснение выполняется следующим образом, 55

0 5 мл суспензии необработанного головного мозга крысы в 25 ММ КН R04, рН 7,1 (5-10 мг ткани на пробу) инкубируется 40-60 мин при 0 С вместе

66 4 с Н-Diazepam (удельная активность

14 4 Ci/ммоль 1,9 нМ) или с Н

Flunitrazepam (удельная активность

87 C1/ммоль 1,0 нм). После инкубации. суспензия фильтруется через стеклянную фритту, остаток дважды промывается охлажденным буферным раствором и измеряется радиоактивность в сцинтнлляционном счетчике.

Затем опыт повторяется, но перед добавлением радиоактивно меченного бензодиазепина добавляется определенное или избыточное количество соединения, вытесняющая активность которого может быть определена, На основании полученных значений может вы- числЯтbсЯ 1С5 3начение

ЕД значение представляет собой дозу опытного вещества, которая вызывает сокращение удельного связывания, флюнитразепина с бензодиазепинрецептором в живом мозге на 50Х от контрольного значения,Тест In vivo выполняется следующим образом, Группе мьппей инъекцинируется опытное вещество с различными дозами и нормальным образом подкожно, Через

15 мин мышам внутривенно вводится

Н Flunitrazepam. После 20 мин мыши умертвляются, удаляются их оболочки переднего мозга и измеряется радиоактивность оболочек переднего мозга с помощью сцинтилляционного счетчика, ЕД значение определяется из кривой доза/действие, Полученные значения представлены в таблице, Предлагаемое соединение показывает на мьппах антиагрессивное действие, Торможение агрессии определялось у мышей мужского пола (ЗИК vcn Мо11едаагй DV) с весом 20-22 r, Мыши в течение трех недель держались изолированными в пластиковых клетках, если затем две мьппи помещались в такой клетке, они стихийно и чуть не сразу начинают бороться друг с другом. Эта агрессивность эффективно подавляется рядом психофармакологических действующих веществ, включая бензодиазепины.

Соединение применялись подкожно или орально и антиагрессивное действие определялось через полчаса, На основании полученных значений вычислялось ЕД значение. Получение в тестах значения для предлагаемых соединений и некоторых известных

18) 66

ОСИ3

СН2

С0081 (n vitro

С (нг/мл) Соединение oo „

Норхарман

1.100

® оц

Харман

10.000 р О С02 С2Н5

1 } М

1,4

108

0 СН

Сн, - CO0Ri

С2Н

6-0-CH -С Н в

0,4

С2НУ

5 6 транквилиз аторов для сравнения приведены в таблице.

Из приведенных в таблице результатов следует, что полученные предлагаемым способом соединения обладают значительно более высоким сродством к бенэодиазепиновому рецептору по сравнению с известным этиловым эфиром -карболин-3-карбоновой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения -карболинов общей формулы этиловый эфир Р -карболин-3карбоновой кислоты

6 где R вЂ” С -С -алкил

< < 4

R вЂ” Н или ОВ причем Р

С, -С4-алкил, 4- или 5-циклоалкил, или бензил, отличающий с я тем, что производное индола общей Формулы сто сн, CH СОOR сн

N ЮН

И где Б, и R2 имеют указанные значения, подвергают циклизации с формальдегидом, с последующим дегидрированием образовавшегося соответ ствующе го

1, 2 9 3 9 4-те тра гидрокар болин а, 1318166

Продолжение табл

6-0-СН -С Н 2 с 5

7-0-СН

С,Н, 3,2

4,5

6-0-СН

С 2H5

0,8

6-0-СН 7-0-СН 4

У 1 3

6-0- CH 7-0- СН 1 6

С Н

СН,.

6,4

0,8

5-0-С Н

5-0-CH -С Н

2 6

5-0-СН -С Н

2 6

5-0-СН -С Н

2. 6

5-0-С Н

Ф 7

5-0-СН -С Н

2 6 И

5-0-С Н

С,Н

С Н

0,6

СЗН7

0,8

0 5

0,1

С,Н, 2,8

СН

2,4

0,1

CН

1,4

0,6

Составитель И, Бочарова

Текред M.Моргентал Корректор Л,Патай

Редактор В.Середа

Заказ 2441/58

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул, Проектная, 4

Способ получения производных (1-пиперидинилалкил) пиримидинона // 1313349

Способ получения фармацевтически приемлемых солей транс-4 @ -5 @ -пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- @ /и @ / пиразоло /3,4- @ / хинолина // 1299506

Способ получения гетероциклических нитрилов // 1297730

Способ получения производных индолизина или их фармацевтически-приемлемых солей с кислотой // 1287751

Способ получения ортоконденсированных производных пиррола // 1282819

Способ получения ортоконденсированных производных пиррола // 1282818

Способ получения оптически активных транс-1н-пропил-6-оксо- гидрохинолинов // 1282815

2-(3',4',5'-триметоксифенил)-1-метилимидазо (4,5-с) пиридингидрохлорид, обладающий спазмолитической и гипотензивной активностью // 1282506

Способ получения гетероциклических амидов // 1251805

Бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли, бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибитора реакционноспособного кислорода // 2103272

Изобретение относится к фармацевтически активным бициклическим гетероциклическим аминам (XXX) и могут быть применимы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения ряда заболеваний и травм

Производные 1,8-бензо/b/нафтиридина в форме стереоизомеров или рацемических смесей и их соли с металлами, азотсодержащими основаниями или с кислотами, а также их гидраты, способы их получения, фармацевтическая композиция // 2105006

Изобретение относится к новым производным 1,8-бензонафтиридина, к способу их получения, к композициям на их основе и к промежуточным соединениям синтеза новых производных

Гетарилокси- карболины, способ их получения (варианты) // 2105766

Изобретение относится к новым гетарилокси- -карболин -производным и к способам их получения

Производное 3-оксадиазолил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6- нафтиридина и производное 5,6,7,8-тетрагидро-1,6- нафтиридина // 2107686

Производные 7-изоиндолинилхинолона и 7- изоиндолинилнафтиридона // 2111964

Изобретение относится к производным 7-изоиндолинилхинолона и 7-изоиндолинилнафтиридона, которые могут быть использованы в медицине, как проявляющие сильную антибиотическую активность при незначительной токсичности

Производные метилпиперазиназепина или фармацевтически приемлемые соли этих производных // 2111966

Замещенные пиримидины, или их фармацевтически приемлемые соли, или n-оксиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2113437

Изобретение относится к замещенным пиримидинам, которые могут использоваться для лечения гипертензии

Производные тиозолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики заболеваний // 2114844

Изобретение относится к производным тиозолидиндиона формулы , где X - незамещенная или замещенная индолильная, индолинильная, азаиндолильная, азаиндолинильная, имидазопиридильная или имидазопиримидильная группа; Y - атом кислорода или атом серы; Z-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильная, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильная, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильная, 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильная или N-гидроксиуреидометильная группа; R - атом водорода, алкильная группа, алкоксигруппа, атом галогена, гидроксигруппа, нитрогруппа, аралкильная группа или незамещенная или замещенная аминогруппа; и m - целое число от 1 до 5

Производные имидазопиридина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (h1) // 2114845

Изобретение относится к имидазопиридинам, в частности к некоторым производным 4-замещенным-1-/2-метилимидазо [4,5-с]пирид-1-ил/-бензола и алкилбензола

Производные тетразолсодержащего амида, смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли // 2117664