Способ получения производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо(4,5- -)хинолина (ППХ) формулы ски активных изомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретенияразработка способа получения новых соединений с полезными свойствами. Получение ППХ ведут из соединения формулы 0% ; где R - имеет указанное значение, Y - ацетил или диметиламинметилен, или его оптически активных изомеров и соединения формулы HN(R2)C(NH2) или его соли в органическом полярном растворителе при кипячении. Целевой, продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты. 12 табл. с о О) со СУ: 4 ISD со 00 см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н FlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3784051/23-04 (22) 21.08.84 (31) 535503 (32) 26.09.83 (33) US (46) 30. 12.87. Бюл. Р 48 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Цинция Линн Николс, Эдмунд Карл

Корнфельд, Марк Мортенсен Формен, Джон Менерт Шаус, Дайана Линн Хазер, Ричард Нолан Бухер и Девид Тайвай

Ванд (VS> (53) 547.831.4.07(088.8) (56) Патент США Р 4198415, кл. С 07 D 471/04,опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИМИДО (4,5- 3.ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЪ|Х

СОЛЕЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо(4,5- )хинолина (ППХ) формулы, SU ÄÄ 1364238 А 3 (51)4 С 07 D 471/04 //А 61 К 31/47

«Я

Rg

I где R — С -С -алкил R — NH NCH э г з

N(CH>)>, R> - водород, или их оптически активных изомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных со-

Г лей кислоты, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения— разработка способа получения новых соединений с полезными свойствами.

Получение ППХ ведут из соединения формулы

Rt где R, — имеет указанное значение, Y — ацетил или диметиламинметилен, или его оптически активных изомеров и соединения формулы НИ=(К PC(NH ) или его соли в органическом полярном растворителе при кипячении. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически.приемлемых аддитивных солей кислоты. 12 табл.

t 13642

Изобретение относится к способу получения производных пиримидо (4,5— фхинолина, или их оптически активных иэомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты—

5 новых биологически активных соединений, которые могут найти. применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых 10 производных в ряду пиримидо (4,5- )хинолина, являющихся активными агонистами Д-1- и Д-2-допамина, не вызывающих при этом каких-либо побочных эффектов, а также обладающих способностью снижать кровяное давление и воздействовать на сексуальное поведение самцов млекопитающих (восстаHaBJIHBaTb или убирать воэбуящение).

Исходные материалы и промежуточные

20 продукты.

Пример А. Приготовление 4aR, 8aR-i-n-пропил-6-оксодекагидрохинолина.

Раствор 10 г (-)-ди-р-толуоилвинной кислоты в 75 мл подогретого метанола добавляют к раствору 5,05 r транс-dl-I-n-пролил-6-оксодекагидрохинолина в 15 мл метанола. Реакционную смесь нагревают до кипения, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. После выдержки в течение ночи при температуре окружающей среды вызывают кристаллизацию добавле-. нием предварительно полученных затраночных кристаллов. Кристаллическую соль винной кислоты отделяют фильтрацией, осадок промывают метанолом, выход 2,813 г (18,77.) белого кристаллического твердого вещества (-)-ди-

-p-толуоилтартрата 4аК, 8aR=1 è -про> пил-6-оксодекагидрохинолина; jc )

= -107,49 (MeOH, с = 1), Перекристаллизацией соли из метанола получают 1,943 r оптически чистой соли (a 2 в = †1,29 (NeOH, с = 1).

Полученную таким образом соль (-)-ди-р-толуоилтартрата обрабатыва-, ют разбавленным водным раствором гид роокиси натрия, а образовавшийся щелочной раствор экстрагируют метилендихлоридом. Иетилендихлоридный экстракт сушат, концентрируют, растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся остаток перегоняют, получают

4aR 8aR-i-q-пропил-6-оксидекагидрохинолин в виде бесцветного масла, l 3 g = -88 51 (NeOH

38 2

Другие 1 — (алкил, аллил, бензил или циан)-6-оксодекагидрохинолины могут быть расщеплены подобным образом.

Пример В. Приготовление

4aS, 8а$-1-Р-пропил-6-оксодекагидрохинолина.

Расщепление транс-(+)-1-и-пропил-6-оксо-декагидрохинолина было проведено в соответствии со следующей процедурой. 10 г (-)-ди-р-толуоилвинной кислоты в растворе 75 мл теплового метанола добавляют к раствору, содержащему 5,05 г транс-(t)-1-n nðîïèë-6-оксодекагидрохинолина в

75 мл метанола. Реакционную смесь доводят до кипения, а затем охлажда.л ют до температуры окружающей среды.

После выдержки в течение ночи при температуре окружающей среды вызывают кристаллизацию добавлением предварительно полученных затравочных кристаллов. Кристаллическую соль вин-, ной кислоты отфильтровывают, осадок" промывают метанолом, выход 2,813 r (18,7X) белого твердого кристаллического вещества содержащего в себе (-)-ди-р-толуоилтартрат 4aR, 8aR-1-й-пропил-б-оксодекагидрохинолина, (ot3 = -107 49 (NeOH, c = 1).

Фильтраты и маточные растворы, содержащие тартраты, объединяют, а объединенные растворы обрабатывают щелочью, образующиеся таким образом свободные основания экстрагируют в несмешивающийся с водой растворитель для получения раствора 1-и-пропил-6-оксодекагидрохинолина, обогащенного в отношении 4aS, 8aS-изомера и обедненного в отношении 4ай, 8aR-изомера. В соответствии с упомянутой процедурой, раствор был обработан моногидратом (+)-дитолуоилвинной кислоты для получения 4aS, 8aS-1-и-пропил-6-оксодегидроизохинолин-(+)-дитолуоилтартрата, имеющего около 80Х ее оптической чистоты (ее — энантиоморфный избыток). 20 г соли были кристаллизованы из 250 мл метанола, что дало 12 г белого кристаллического порошка, плавящегося с разложением при 167,5-169,5 С; 387 = +106 3 (метанол, с = 1,0); (d3< = 506,7 (метанол, с = 1,0). Оптическая чистота около 90Х. ее, Второй сбор, полученный иэ маточных растворов упомянутой кристаллизации, дает 2,3 г белого твердого вещества, плавящегося с раз3 13642 ложением при 166-166 5 С ((= 106,6 ; (с(1 = +5/0,8 (метанол, с = 1,0 для обоих), определяющие оптическую чистоту около 947 ее. Пере5 кристаллизация первого и второго сбора из метанола дает белое твердое вещество, из которого стандартными процедурами получают свободное основание. Свободное основание перегоняют и получают 4,14 г бесцветного масо ла, плавящегося при 82-86 С при давлении 0,13 Торр, включающего в себя

4aS, 8а$-1-и-пропил-6-оксодекагидрохинолин; t0l3 в = +86,." ; (Ы) g = 15

= +376,6 (метанол, с = 1,0 для обоих вращений); оптическая чистота около

987. ее.

Транс-(+)-1-и-Пропил-6-оксодекагидрохинолин может непосредственно быть обработан (+)-ди-р-толуоилвинной кислотой для получения 4aS, 8aS-1-и-пропил-6-оксодекагидрохинолин-(+)-ди-р-толуоилтартрата, который очищается при помощи процедур, изло- 25 женных выше.

Пример С. Приготовление транс-(+)-1-п-пропил-б-оксо-7-этокси. карбонилдекагидрохинолина.

Суспензию 790 мг гидрида натрия 30 (55Z в минеральном масле) помещают в

50 мл круглодонную колбу, минеральное масло удаляют тремя промывками гексаном. Твердый остаток гидрида натрия суспендируют в 8 мл ТГФ (тетрагидро35 фурана) и 1,45 мл (1,41 r), добавленных вместе с одной каплей безводного этанола. Образовавшийся раствор греют до температуры кипения с применением обратного холодильника и в те- 40 чение 5 мин добавляют 1, 1 г трансвЂ(+)-1-и-пропил-6-оксодекагидрохинолина в 5 мл ТГФ. Образовавшуюся смесь нагревают до температуры кипения с применением обратного холодильника в течение ночи. С помощью ТСХ установили, что в смеси отсутствуют исходные материалы. Реакционную смесь помещают в воду, при этом рН водного слоя достигает 14. Щелочной слой экстрагируют метилендихлоридом. рН водного слоя доводят до 9 и щелочной слой снова экстрагируют метилендихлоридом. Метилендихлоридные экстракты объединяют, высушивают, растворитель удаляют, получают 1,56 г транс-(+)-1-и-пропил-6-оксо-7-этоксикарбонилдекагидрохинолина в виде масла. Для хроматографии остатка над силикагелем

38 4

Woelm (100-200 меш) используют в качестве элюента смесь растворителей эфир — гексан в соотношении 1:1, содержащую следы 14 N водного раствора гидроксида аммония. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют, получают 880 мг (выход 557.) желтого масла. Методом ЯМР было показано, что кетоэфир существует в энольной форме.

Пример D. Приготовление транс-(+)-1-и-пропил-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина.

4 г транс-(+)-1-и-пропил-6-оксодекагидрохинолина добавляют в раствор, содержащий 5 6 г t-бутоксида калия в 50 мл безводного, дважды перегнанного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 3,6 мл этилформиата, охлаждая реакционную смесь в ванне, содержащей лед — спирт. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение ночи.

Пастообразную реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой.

После добавления к пасте метанола к ней добавляют 1 мл диметиламина и молекулярные сита. Затем реакционную смесь перемешивают 48 ч в атмосфере азота, фильтруют. Фильтрат упаривают досуха в вакууме. К остатку добавляют воду, водную смесь трижды экстрагируют равными объемами метилендихлорида. Метилендихлоридные экстракты объединяют, промывают водой, сушат.

Выпариванием метилендихлорида получают 4,15 r (81,47) транс-(+)-р-1-и-пропил-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина.

Пример Е. Приготовление транс-(+)-2-амин-б-цнан-5,5а,6,7,8, 9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-II.)хинолина.

Реакционную смесь готовят из 16 r транс-(t)-1-метил-6-оксо-декагидрохинолина, 26 г бромистого циана и

450 мл метилендихлорида, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем зкстрагируют три раза 1 N водным раствором соляной кислоты. Кислый экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем сушат. Летучие материалы отгоняют в вакууме. Полученный остаток представлял собой 18,8 г транс-(+)-1-циан-б-оксодекагидрохиноПриготовленный таким образом транс— (+) -2-амин-5, 5а, 6, 7, 8, 9, 9а, 10-октагидропиримидо (4, 5- ) хинолин. может быть алкилирован низшим алкилгалидом или аллилирован аллилгалидом для получения предлагаемых соединений.

Некоторые упомянутые приготовления были проведены с рацематом. Те же самые химические стадии могут быть проведены на разделенных транс-(-)- или транс-(+)-стереоизомерах для получения оптически активных промежуточных продуктов и конечных продуктов.

Пример G. Приготовление транс-(+)-2-амин-4-окси-б-п-пропил-5,5а, 6,7,8„9,9а,fО-октагидропиримидо(4,5- )хинолина.

Реакционную смесь из 2,0 г трансвЂ(+)-1-и-пропил-6-оксо-7-этоксикарбонилдекагидрохинолина (приготовленного в примере С), 20 мл безводного этанола и 0,67 r гуанидинкарбоната греют до температуры кипения с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение ночи. Обра3 зовавшийся белый осадок отфильтровывают, отжимают и промывают этанолом, сушат, выход 1,36 r. Отжатый осадок растворяют в 52 мл 0,1 водного раствора соляной кислоты. Кислую смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Твердый остаток растворяют в кипящем метаноле. Метаноловый раствор фильтруют и приготовленный таким образом гидрохлорид транс-(+)-2-амин-4-окси-6-я-пропил-5,5a,6,7,8,9,9а,10-октагидропирими5 136423 лина в виде полутвердого масла. Хроматографией этого масла над силикагелем Florisil при использовании в качестве элюента хлороформа получены фракции чистого материала, совместно весящие 11,5 г, выход 667. Закристаллизовавшееся при стоянии масло образует белые кристаллы.

Реакционную смесь из 4,18 г транс- 1

-(1)-1-циан-б-оксодекагидрохинолина, 5,0 г трис-диметиламинометана и 50 мл толуола нагревают до кипения с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение 5 ч и затем концентрируют в вакууме. Получают

5,67 r неочищенного желтого твердого вещества транс-(+)-1-циан-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина. Этот неочищенный продукт смешивают с 2,25 г гуанидинкарбоната в 100 мл безводного метанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение ночи, а затем концентрируют в вакууме.

Образовавшийся твердый остаток растирают в порошок с горячим метанолом и отфильтровывают. Отжатый осадок про— мывают дважды метанолом и один раз эфиром. Получают 4,11 г (787) трансвЂ(+)-2 †амин в-циан-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5- y)-хинолина, имеющего следующие физические характеристики: масс-спектр, молекулярный ион 229, пики ИК вЂ спект (см ):

3307,18, 3157,70, 2202,87, 1660,83, 1564,38, 1486,26, Рассчитано: С 62,86; Н 6,59;

N 30,54.

Найдено: С 63,18; Н 6,70; N 30,24.

Пример F. Приготовление транс-(+)-2-амин-5,5a,6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо(4„5- )хинолина.

Реакционную смесь из 1,66 г 6-циансоединения примера Е, 9,7 r порошка цинка, 200 мл уксусной кислоты и

50 мл воды нагревают до кипения с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение 24 ч, а затем перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Летучий материал удаляют из реакционной смеси в вакууме, а образовавшийся оста-ок растворяют в воде. Водный раствор подщелачивают с помощью 507.-ного водного раствора гидрооксида натрия (конечное значение рН в пределах 10-11)..

Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат экстрагируют трижды смесью растворителей хлороформ — изопропанол в соотношении 3:1 по объему. Органические экстракты объединяют, сушат.

Удалением растворителя в вакууме получают 0,43 r светло-желтого порошка транс-(+)-амин-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидро-пиримидо(4,5- )хинолинового свободного основания. Свободное основание превращают в гидрохлоридную соль, которую перекристаллизовывают из смеси растворителей метанол — ацетат, получают кристаллический материал, имеющий т.пл. около 230 С.

Анализ (после высушивания при тем-. пературе 150 C):

Рассчитано: С 47,66; Н 6,55;

N 20,21.

Найдено: С 47,37; Н 6,65; N 19,91.

4238 8

7 136 до (4, 5-4 ) хинолина кристаллизуют, получают 0,79 r продукта. Свободное основание имело следующие физические характеристики: масс-спектр, молекулярный ион 262.

Рассчитано: С 64,09; Н 8,45;

N 21,36.

Найдено: С 64,18; Н 8,51; N 21,13.

Гидрохлоридная соль имела следующие физические характеристики: массспектр, молекулярный ион 262.

Конечные продукты.

Пример 1. Приготовление транс-(+)-2-амин-б-метил-5,5a,6,7,8,9,9à,—

10-октагидропиримидо(4,5-))хинолина.

Реакционную смесь из 1,8 г трансвЂ(3)-1-метил-6-оксодекагидрохинолина и 2,2 г трис-диметиламинметана в

18 мл толуола нагревают до температуры кипения с применением обратного холодильника в течение 12 ч в атмосфере азота. Дополнительно добавляют

0,8 г трис-диметиламинметана и кипятят в атмосфере азота с применением обратного холодильника дополнительно в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха.

Образовавшийся остаток, содержащий транс-(+)-1-метил-6-оксо-7-(диметиламинметилен)-декагидрохинолин, растворяют в 40 мл этанола, к которому добавляют 1,5 г гуанидинкарбоната.

Образовавшуюся смесь нагревают с применением обратного холодильника в течение ночи до температуры кипения в атмосфере азота. После охлаждения образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают, отжимают, промывают этанолом, выход 0,68 r (38X) светложелтого порошка. Этот материал был растворен в 1 N водном растворе соляной кислоты. Кислый раствор затем был переведен в основной с помощью 10X.— ного водного раствора гидроксида натрия. Свободное основание транс-(+)-2-амин-б-метил-5,5а,6, 7,8,9,9а,10-октапиримидо (4,5- y)хинолина, нерастворимое в щелочном слое, было отделено и экстрагировано хлороформом.

Хлороформный экстракт сушат и хлороформ отгоняют в вакууме. Остаток, содержащий транс-(+)-2-амин-6-метил-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5- )хинолин, суспендируют в этаноле и этанольный раствор насыщают газообразным хлористым водородом.

Растворитель отгоняют в вакууме, а образовавшийся остаток, дигидрохло5

55 ридную соль транс-(+)-2-амин-6-метил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- ))хинолина, перекристаллизовывают из этанола. Получают 66 мл дигидрохлоридной соли, имеющей т.пл.

262-275 С (с разложением) и следующий анализ (после высушивания при температуре 150 С):

Рассчитано С 49,49, Н 6,92, N 19,24.

Найдено: С 49,61; Н 7,03, N 18,92.

Высокая температура сушки была необходима, так как обнаружено, что после сушки при более низких температурах эта гидрохлоридная соль кристаллизуется в виде сольвата, а для воспроизводимости анализа растворитель должен быть удален.

Пример 2. Приготовление транс— (+)-2-амин-б-п-пропил-5, 5а, 6, 7, 8,—

9 9а, 10-октагидрониримидо (4, 5- ) хинолина.

Реакция примера 1 была повторена, за исключением того, что 1 транс-(+)-1-и-пропил-6-оксо-7-диметиламинметилендекагидрохинолин взаимодействовал с 0,4 г гуанидинкарбоната в 20 мл безводного этанола. (транс-(+)-1-и-Пропил-6-оксо-7-диметиламинметилендекагидрохинолин был приготовлен из транс(++)-1-и-пропил-6-оксодекагидрохинолина и трис-диметиламинметана в соответствии с упомянутой процедурой). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи до начала кристаллизации, охлаждают в ванне со льдом и светло-желтый кристаллический осадок, содержащий транс-(+)-2-амин-б-п-пропил-5,5а,б,—

7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5-у)хинолин, образованный в указанной реакции, собирают. Отжатый осадок промывают этанолом, сушат. Точка плавления около 260 С. Выход 0,6 r (617).

Рассчитано: С 68,26; Н 9,00, N 22,74.

Найдено: С 68,45; H 8,87; N 22,26. транс-(; )-2-Амин-б-п-пропил-5,5a,—

6,7,8,9,9а,10-октагидропирамидо(4,5- )хинолин растворяют в 1 N водном растворе соляной кислоты и кислый раствор экстрагируют эфиром. Затем кислый раствор переводят в основной с помощью 107-ного водного раствора едкого натра. Выпавший в осадок транс— (+)-2-амин-6-0-пропил-5,5а 6, 7,8,—

9, 9а, 10-октагидропиримидо (4, 5- ф хинолин отфильтровывают. Свободное ос- ., I0

4238

9 136 нование растворяют в 1 N растворе со" ляной кислоты, роду удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из горячего этанола. Выход 0,54 r (407). Приготовленный таким образом дигидрохлорид транс-(+)-2-амин-6-и-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо-(4,5-ч)хинолина имеет т.пл.

25 270оС.

Рассчитано: С 49, 74, Н 7,75;

N 16 57; С3. 20,97.

Найдейо: С 49,88; H 8,03; N 16,81;

Cl 20,87.

После сушки при 120 С анализ показал, что гидратная вода и 0,5 моль хлористого водорода были потеряны, что дало полуторную соль гидрохлорида транс-(+)-2"амин-б-п-пропил-5,5а,б,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- )хинолина

Рассчитано: С 55,86; H 7,87, Ы 18,61; Cl 17,03.

Найдено: С 55,49; Н 7,83; N 18,35;

С1 17,03.

Пример 3. Приготовление 5aR, 9aR-2-амин-б-п-пропил-5, 5а, 6, 7, 8,9,—

9а, 10-октагидропиримидо(4,5-y)хинолина.

Следуя процедуре примера 1, 4aR, 9Ж-1-и-пропил-6-оксо-7-диметиламинметилендекагидрохинолин (приготовленный из 4aR, 9aR-1-и-пропил-6-оксодекагидрохинолина и трис-диметиламинметана, как показано в примере A) вводят во взаимодействие с гуанидилкарбонатом в растворе безводного этанола. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере i, -получают 2,4 г 5аК;

9aR-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,—

9а,10-октагидропиримидо(4,5-))хинолина.

Продукт суспендируют в этаноле и через суспензию барботируют газообразный хлористый водород. Образовавшийся раствор упаривают досуха в вакууме, а остаточное желтое масло растворяют в 10 мл этанола. Добавляют эфир в точке начинающегося осаждения осадка и смесь нагревают на паровой бане. После охлаждения образовавшиеся тонкие порошкообразные кристаллы отфильтровывают. Отжатый осадок промывают этанолом, получают 0,72 г дигидрохлоридной соли 5aR, 9aR-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- )хинолина.

Анализ (после сушки при температуре 180оC)

Рассчитано: С 52,67; Н 7,58;

N 17,55.

Найдено: С 52,81; Н 7,75; N 17,65.

Молекулярный ион 246.

Оптическое вращение fdJ = -99,6 ; (a>" = -374 8

s

Пример 4. Приготовление транс — (g)-2-диметиламин-6-п--пропил-5, 5a,—

6, 7, 8, 9, 9а, 1 0-окта гидр опиримидо (4, 5— )) хинолина.

Реакционную смесь готовят из 4,7 r транс-(+)-1-и-пропил-6-оксо-7-диметиламинметилендекагидрохинолина и

2,5 r И,N-диметилгуанидин гидрохлорида в 50 мл безводного этанола, на,гревают в атмосфере азота в течение ночи, затем охлаждают и летучие составные части удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и этилацетатный раствор обрабатывают избыт25 ком 10Х-ного водного раствора гидроксида натрия. Образовавшийся транс-(+)-2-диметиламин-б-п-пропил-5,5а,—

6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(45—

- )хинолин, нерастворимый в основном слое, остается в этилацетатном слое.

Водный слой отделяют, а этилацетатный слой экстрагируют один раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой сушат, а этилацетат удаляют в вакуу35 ме. Получают 0,75 r оранжевого масла.

Маслянный остаток хроматографируют .над силикагелем Florisil, используя в качестве элюента гексан, содержащий увеличивающиеся количества (1-50 об Л) этилацетата. Фракции, показавшие при

ТСХ, что они содержат транс-(+)-2-диметиламин-б-п-пропил-5,5а,6,7,8,—

9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5- ))хинолин, объединяют и растворитель из

45 объединенных фракций удаляют в вакууме. Образовавшийся остаток растворяют в этаноле и газообразный хлористый водород пропускают через раствор для

50 получения соответствующей дигидрохлоридной соли. Этанол удаляют из раствора в вакууме, а дигидрохлоридную соль кристаллизуют из метанолэтилацетатрастворяющей смеси для получения 0,170 г. белого твердого ве55 щества, имеющего молекулярный ион

274 и т.пл. около 250 С.

Рассчитано: С 55,33, Н 8,13;

N 16,13.

1364238 12

Найдено: С 55 67 Н 8 19 N 16

6,19. хлоридные экстракты объединяют и объПриме 5. Пиг транс- + -2-метил р . р отовление единенные экстракты высушив вают, раст-5 5а 6 7 8 9 9а 10р с-()- -метиламин-6-и-пропил- воритель упаривают пол а 2 7 а. . .,, а,10-октагидропирими- транс-(+)-1-и-пропил-6-оксо-7-а етилдо (4, 5- а) хинолина. декагидрохинолина. Неочищенный протранс-(+)-2-Метиламин-6-и-п о. пил-5 5а р . дукт реакции (без дальнейшей очистки) ,6,7,8,9,9а,10-октагидропиими о(4 5смешивают с 0 9 г гуанидинкарбоната, римидо(,5- )хинолин готовят, следуя к смеси добавляют 40 мл этанола и напроцедуре примера 4, но заменяя N N- гревают в атм ф ют в атмосфере азота с примене-диметилгуанидин на N-метилгуанидин. нием об нием о ратного холодильника до темпеПродукт чистят хроматографией на си- ратуры ки пения. атем реакционную

3 ликагеле Florisil используя в каче- смесь упаривают досуха и неочищенный стве элюента метилендихлорид содер- продукт хр

У хроматографируют над силикажащий увеличивающиеся количества гелем Flor 1 Ф

15 1зl Ракции, показываю(О-10X) метанола; выход 0 66 г. Мо- щие, что они содержат транс-11)-2ногидрохлоридную соль готовят добав- -амин-4-метил-6-и— -метил- -п-пропил-5,5а,б, 5,5,6,7,8 пением эквивалентного количества 9 9 10У Э У Э Э а,10-октагидропиримидо(4,5-9)хи0,1 N co HoH KHc oT K T eP o aa- HOJIHH б олин, о разованный в приведенной реществу и перекристаллизацией продук- акц б акции, о ъединяют, получают 270 мг та из метанола, выход 599 мг. Т.пл. о свободного основания, к которому дооколо 240 С. бавляют,10 мл 0,1 И водного раствора

Рассчитано: С 60 69 Н 8 49

М 18,87; Cl 11,94

Э У Э Э соляной кислоты. Полученную таким образом дигидрохлоридную соль перекрисНайдено: С 60 96 H 8 53 И 19 07

Cl 11,74.

» в ь ° ь в 25 таллизовывают Йз этанола T пл, около э

240 С, масс-спектры: молекулярный ион

В примерах 1, 2, 4 и 5 оптически 260, малый пик 268. активные 5aR, 9aR- или 5aS, 9aS-про- P : С 54,05; 7, ассчитано: С 54,05; Н 7,86; производные могут быть приготовлены N 16 81 у ° из желаемого 4aR, 8aR- или 4aS, 8aS- Найдено: С 53,93; Н 7,98; N 16,61.

С„-С -алкил-6-оксо-7-диметиламинмети- Пример 7. Приготовление транс-. лендекагидрохинолина и подходящего -()-2— (+) — -амин-4-хлор-6-и -пропил-5, 5a,— гуанидина. 6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5Пример 6. Приготовление транс- п)хинолина

-(+)-2-амин-4-метил-6-и-пропил-5 5а— а,— 4-оксипродукт, полученный в при6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4 5Э мере, был нагрет с применением об— рхинолина, ратного холодильника до температуры

Добавляют 13, 7 мл 1 6 М и -б тилУтил кипения с 4 мл хлорокиси фосфора. Релития в гексане к раствору соде жару Д Ржа . акционную смесь, содержащую полученщему 3,1 мл диизопропиламина и 22 мл ный в указанной реакции транс-(+)-2Р УР оло 0 С в ат -амин-4-хлор-б-п-пропил-5,5а,6,7,8,— мосфере asoTa, Реакционную смесь пе- 9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- п)хиремешивают в течение 30 мин.

3 мин. Затем нолин, помещают на лед и образовавшудобавляют к ней 2 0 г т анс-(+)-1-— ,0 г транс (+)-1-и- юся водную смесь подщелачивают. Ос-пропил-6-оксодекагидрохинолина в неидрохинолина в не- новную смесь фильтруют и нерастворибольшом количестве ТГФ, поддерживая мый материал (30 мг) растворяют в при этом температуру реакционной сме- 0,1 Я водном растворе соляной кислоси около -78 С. Раствор пе емешивают

Р пеPe e aa T ты. Приготовленную таким образом гид2 ч во время чего к нему добавляют .Рохлоридную соль перекристаллизовыва1,1 мл ацетилхлорида и п одолжают перид продолжают пе- ют из этанола, получают 13,6 мг транс

- (+) - -амин-4-хлор-о- п-пропил-5, 5а,—

-78 С и затем при комнатной темпе аР ой темпеРа 6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5туре 2 ч. После этого еак ионн смесь помещают в воду и об азовавш ду и обPasoaaa Ó следующие физические характеристики: ся в результате этого во н э ого водную смесь масс-спектры, молекулярный ион 280, подкислЯЮТ до РН 9-10 i Н води. Рас- 55 мень и пик 282. твором солЯной кислоты. Водный Раст- Рассчитано: C 53,00; H 6,99;

Вор экстрагируют три раза равными N 17 р ° объемами метилендихлорида. Метиленди- Найдено: С 53,15; Н 6,92; N 17,77.

13

14

1364238

4-бромпроизводное может быть приготовлено аналогично замещением РОС1 на PBr в приведенной реакции.

П р и и е р 8. Приготовление транс-(+)-2-ацетиламин-б-и-пропил-5,5a„6,—

7, 8, 9, 9а, 10-октагидропиримидо (4, 5- y)— хинолина.

К раствору, содержащему 0 75 r транс-(+)-2-амин-б-и-пропил-5,5а,б,—

7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-y)хинолина в.20 мл пиридина, по каплям добавляют 0,34 r ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают . под слоем азота до температуры кипения с применением обратного холодильника в .течение ночи, Тонкослойной хроматографией в этой точке было определено, что исходный материал до сих пор присутствовал, поэтому добав- 20 ляют около 1,5 мл ангидрида уксусной кислоты и реакционную смесь снова нагревают в токе азота до температуры кипения с применением обратного холодильника. ТСХ, использующей хлоро- 25 форм — метанол (9:1 по объему) в растворяющей системе, содержащей аммиак, определено, что реакция в большой степени подошла к завершению, но что некоторое количество исходного материала еще присутствует. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, а образовавшийся -остаток растирают в порошок в горячем этилацетате. После охлаждения образовавшиеся кристаллы

35 . отфильтровывают, получают 340 мг транс-(t)-2-ацетиламин-6-и-пропил-5,5а,6,7,8,9,9a,10-октагидропиримидо (4, 5- g) хин,лина.

Rf 0,7; молекулярный ион 288;

ЯМР и ИК-спектры в соответствии с предложенной структурой.

Пример 9. Приготовление транс-(+)-2-бензоиламин-б-и-пропил-5,5а,—

6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5— )) хинолина.

Следуя процедуре примера 8, трансвЂ(+)-2-амин-б-и-пропил-5,5а,6,7,8,9,—

9а,10-октагидропиримицо(4,5-g)хинолин вводят во взаимодействие с хлористым бензоилом в растворе пиридина.

Остаток желто-оранжевого масла в количестве 450 мг, полученного после обработки реакционной смеси, хроматографируют над силикагелем Florisil, используя в качестве элюента хлороформ с повышающимися количествами (0-10 об.X) метанола. Фракцию 10, содержащую 2-бензоиламиновое соединение, упаривают в вакууме, остаток растворяют в этаноле и через раствор пропускают газообразный хлористый водород. Добавлением эфира в точке начинающегося осаждения осадка получают дигидрохлорид транс-(+)-2-бенэоиламин-б-и-пропил-5,5а, 6, 7,8, 9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5- )хинолин, молекулярный ион 350, Анализ (после сушки при 130 С):

Вычислено: С 59,57; H 6,67;

М 13,23.

Найдено: С 59,35; H 6,85; N 12,99.

Пример 10. Приготовление 5aS, 9aS-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5- )хинолина. I

К раствору из 3,37 г 4aS, 8aS-1-п-пропил-6-оксодекагидрохинолина (приготовленного в примере В) в 60 мл толуола по каплям добавляют 6,60 г трис(диметиламин)метана. Образовавшуюся смесь греют 4 ч до температуры кипения с применением обратного.холодильника, после чего с помощью ТСХ устанавливают отсутствие пятна, соответствующего исходному материалу.

Концентрацией реакционной смеси получают 4,813 г желтого масла, которое хроматографируют в колонке 50 мм х х 30 см над силикагелем, используя в качестве элюента 8X"Hûé раствор метанола в метилендихлориде с концентрированной гидроокисью аммония.

Фракции, в которых с помощью ТСХ определено содержание 4aS, 8aS-1-п-пропил-6-оксо-7-диметиламинметилендекагидрохинолина, объединяют, получают 3,651 г желтого масла. Этот материал без дальнейшей очистки растворяют в 30 мл этанола, а раствор добавляют к суспенэии 2,56 г гуанидинкарбоната в 70 мл безводного этанола. Реакционную смесь греют 18 ч до температуры кипения с применением обратного холодильника, после чего охлаждают в ледяной ванне. Осадок, который при этом образуется, отфильтровывают, получают 3,506 г. тонких светло-желтых игольчатых кристаллов, содержащих соль 5aS 9aS-2-амин-6-и-пропил-5,5a,6,7,8,9,9а,10-октагидро" пиримидо(4,5- )хинолина. Полученную таким образом соль стандартной процедурой превращают в гидрохлоридную

15 136423 соль. Дигидрохлоридную соль растворяют в воде. Образовавшийся кислый водный раствор переводят в основной с помощью гидРоксида натрия. Свободное основание не5 растворимое в щелочном слое, отделяют и экстрагируют в метилендихлорид.Выпариванием экстракта досуха получают белую пену, которую растворяют в смеси растворителей метанолметилендихлорид в соотношении 1:1 и раствор насыщают газообразным НС1. Концентрированием раствора получают желтую пену, которую перекристаллизовывают из смеси метанол — этилацетат, получают белый порошок, содержащий дигидрохлоридную соль 5aS, 9aS-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-ф)хинолина, имеющую следующий элементный анализ:

Рассчитано: С 52,67; Н 7,58;

N 17,55; С1 22,21.

Найдено: С 52,39; Н 7,36; N 17,31;

С1 22,40. (2 = +108,3; (d3 g = +405,2 25 (оба в метаноле, с = 1,0) .

Проведены биологические испытания полученных описываемым способом производных пиримидо(4,5- у)хинолина.

Взрослые мужские особи крыс линии

Sprague-Dawleg, весящие около 200 r, помещают в комнату с кондиционирован.ным воздухом и регулируемым освещением (освещение от 6 ч утра до 8 ч вечера), дают лабораторную еду и воду ad libitum. Каждая крыса за 18 ч перед введением исследуемого лекарственного препарата получает внутри, брюшинную инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии. Резерпин назна40 чали, чтобы сохранить постоянно повышенными уровни пролактина у крыс. Исследуемое соединение было растворено в 107.-ном этаноле и инъецировано внутрибрюшинно в дозах от 100 до 1мг/кг.

Каждая доза исследуемого соединения была применена на группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 самцов по" лучила эквивалентное количество 107ного этанола. Спустя час после обработки все крысы были обезглавлены, а аликвотные пробы сыворотки (150 мл) анализировали на пролактин.

Разница между уровнем пролактина у обработанных и контрольных крыс, деленная на уровень пролактина у контрольных крыс, равняется проценту торможения выделения пролактина, от8 16 несенному к данной дозе. Данные приводятся в табл. 1 и 2, В некоторых случаях каждая доза была исследована более одного раза, тогда в таблице приводятся средние значения.

Предлагаемые соединения также активны при применении их через пищевод. транс-(+)-2-Амино-6-и-пропил-5,5a,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-9)хинолингидрохлорид (второе соединение в табл. 1) в дозе 10 мг при применении его через пищевод дал

74Х-ное торможение, а при 50 мг/кг получен 91Х торможения.

Было обнаружено, что предлагаемые соединения допамин-D-2-агонисты эффективны для изменения поведения у крыс, пораженных 6-оксидопамином, при испытании соединений, полезных при лечении паркинсонизма. В этом случае ставили опыт на пораженных крысах с новообразованными черными полосами.

Соединение, имеющее активность допамин-агониста, заставляет крыс изменить контралатеральные циклы в сторону поражения. После латентного периода, различного для различных соединений, подсчитывают число изменений в течение 15 мин.

Результаты такого испытания приведены в табл. 3.

Предлагаемые соединения активны также при приеме через пищевод, несмотря на то что требуются довольно высокие дозы для получения существенного эффекта.

Соединения по изобретению понижают кровяное давление у крыс, имеющих самопроизвольную гипертонию, как показано следующим экспериментом.

Взрослые мужские особи крыс, имеющие самопроизвольную гипертонию (СГК), весящие приблизительно 300 r, были анестезированы пентабарбиталом натрия (60 мг/кг). Трахея была каннюлирована, и крысы дышали комнатным воздухом. Пульсацию артериального кровяного давления измеряли из каннюлированной сонной артерии, используя преобразователь СТЭТХЭМ (Р23 1Р).

Значение артериального кровяного давления было рассчитано, как диастолическое кровяное давление плюс 1/3 пульсового давления. Частоту сердеч.ных сокращений контролировали кардиотахометром. Раствор лекарственного препарата был введен внутривенно чеСкрытый период садки (СПС) Время от помеще- 45 ния самки до первой садки

Время от помещения самки до допущения введения 5р

Интервал времени от допущения введения до эякуляции

Интервал времени 55 от эякуляции до следующей садки

Общее число садок, требующихся

Скрытый период допущения введения (СПДВ) Скрытый период эякуляции (СПЭ) Постэякуляционный интервал (ПЭИ) Частота садок (ЧС) 13642 рез катетер, введенный в бедренную вену. Артериальное кровяное давление и частоту сердечных сокращений реги, стрировали на многоканальном осциллографе (Весмап, Модель P511А). Исследование проводили через 50 мин после вмешательства.

В табл. 4 представлены результаты испытания для транс-(+)-2-амин-6-п-пропил-5,5a,6,7,8,9,9à,10-октагидропиримидо(4,5- )хинолина. Изменение было измерено непосредственно после инъекции. Основной границей значения . артериального кровяного давления было 15 .181 1 1,0 мм рт.ст, а значения частоты сердечных сокращений 366 +

+ 15 уд/мин. транс-(g)-2-Амин-б-и-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5— фхинолин и его транс(-)-стереоизомер являются сильнодействующими активаторами холинергических нейронов в .полосатом теле крысы, что ведет к повышению концентраций ацетилхолина в полосатом теле.

Способность транс-(+)- или транс-(-)-2-амин-4-допустимозамещенный-6-алкил (или аллил)-октагидропиримидо(4,5-))хинолина или его соли воздей- 30 ствовать на .сексуальное поведение самцов млекопитающих иллюстрируется следующим экспериментом.

Были использованы самцы крыс, которым требовалось по крайней мере

5 мин для эякуляции. Исследования поведения начинали с помещения сексуально восприимчивой самки крысы в зону для изучения поведения и немедленно прекращали после первой садки, 40 следовавшей за эякуляцией. Были получены следующие показатели поведения:

Частота допущений введения (ЧДВ) 38 18 для достижения эякуляции

Общее число ñaдок с допущением введения, требуеемых для достижения эякуляции

Каждому самцу крыс был дан раствор, содержащий либо чистый носитель (1 миллимолярная уксусная кислота плюс 1 миллимолярная уксусная кислота плюс 1 миллимолярная аскорбиновая кислота) в воде, либо транс-(-)-2-амин-б-п-пропил-5,5а.6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- )хинолингидрохлорид в количестве 25 мг/кг в том же носителе, подкожной инъекцией за

30 мин до исследования поведения. Через неделю после испытания лекарственного средства был еще раз испытан чистый носитель.

Результаты эксперимента на 9 крысах приводятся в табл. 5. Повторение испытания при 0,25 мкг было проведено со следующими результатами (табл.6, значения представлены х + С.О. для

11 крыс). В соответствии с данными, приведенными в табл. 5, лекарственный препарат вызывая статистически значимые улучшения в СПЭ и ЧС по сравнению с обработкой носителем., а также в

СПДВ по сравнению с предшествующей обработкой носителем. Эти данные показывают: улучшение в сексуальной деятельности. В соответствии с данными, представленными в табл. 6, разовая подкожная доза лекарственного препарата в 250 нг/кг вызвала статистически значимые улучшения в СПЭ в сравнении с предшествующей обработкой носителем. Несмотря на то,что не было статистически значимых различий в сравнении средних значений деятельности между лекарственным препаратом и последующими откликами носителя, важно .отметить, что 6 из

1I крыс показали лучшую деятельность, в каждом показателе деятельности после обработки лекарственным препаратом в сравнении с последующей обработкой носителем, а 9 и 8 из 11 крыс показали улучшения в ЧС и ЧДВ соответственно. Эти данные подтверждают, что дигидрохлорид транс-(-)-2-амин-6-и-пропил-5,5a,6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5-4)хинолин влияет на поведения в дозах до 250 нг/кг.

Подобные эксперименты были проведены

1364238

20 при дозе лекарственного препарата

2,5 нг/кг подкожно, но влияние на поведение не было отмечены.

Влияние транс-(-)-2-амин-6-rl-пропил-5,5a,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-y)хинолингидрохлорида на сексуальное поведение самцов крыс также было оценено для тех крыс, у ,которых отсутствовала способность к спариванию или способность к достижению эякуляции в течение 30 мин. Влияние 25 мкг/кг подкожно введенного лекарственного препарата на половую деятельность импотентных крыс представлено в табл. 7 ° Оказалось, что лекарственный препарат стимулирует сексуальное поведение у тех животных, которые ранее не проявляли сексуального поведения, а также усиливает сексуальное поведение у тех животных, которые были неспособны к достижению эякуляции. Эти животные показали значимое восстановление в ЧС после обработки лекарственным препаратом.

В табл. 8 представлена активность самцов, достигающих эякуляции.

Влияние транс-(t) и транс-(-)-2-амино-б-я-пропил-5,5a,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-9)хинолингидрохлорида на сексуальное поведение самок млекопитающих было оценено у лишенных яичников эксрогенобработанных крыс. Изменение отношения числа сгибаний позвоночника, приходящихся на одну садку, было измерено. В табл.9 представлены результаты этого эксперимента.

Подобный эксперимент был проведен на двух стереоизомерах: транс-(-)-2-амин-б-п-пропил-5,5a,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- ))хинолине и транс-(+)-изомере. Отклик к транс-(+)-изомеру бып незначительно больше, чем к отклик к чистому носителю (0,093 + 0,063 к 0,035 + 0,018), тогда как транс-(-)-изомер показал высоко значимое изменение 0,753 1 0,031.

В табл. !О показано влияние дозы транс- (-)-2-амин-б-п-пропил-5,5а,б,—

7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5- у)хинолина на отношение числа сгибаний позвоночника, приходящихся на одну садку, у лишенных яичников эксрогенобработанных крыс. Все значения являются Х СО для 19 животных (подкожно) .и для 8 животных при приеме через рот (воды как носителя).

Отклик поведения к носителю был значительно ниже (P 0,1), чем отклик поведения к лекарству при всех дозах и путях применения. транс-(+)-Стереоизомеры или 5aS, 9aS-стереоизомеры являются допамин-D-1-агонистами. Они проявляют активность D-1-агонистов несколькими способами. Одним из способов является стимулирование образования цикличес-. когс АМФ в мембране полосатого тела крысы.

5aS, 9aS-2-Амин-б-п-пропил-5,5а,— „7,8,9,9а,10-октагидропиримицо(4,5)хинолин, 5aR, 9aR-эн нтиомер и соответствующи- -. Рацемат были исследова" ны на их способность активировать аденилатцылазу в мембране полосатого т ла крысы, измеренную как увеличение концентрации циклического АМФ (аденозин-5-монофосфат). Результаты приводятся в табл. 11. Допамин был использован. как положительный конт25 роль °

В присутствии 10 мкмоль ГТФ основная активность аденилатциклазы в мембранах полосатых тел крысы имеет среднее значение + С.О. величины

196,2 + 20,3 пмоль/мин/мг протеина.

Соединения были исследованы трижды.

В соответствии с табл. 10, 5aS

9aS-энантиомер значительно увеличивал образование циклического АИФ, определяя значительную активность D-1-допамин-агониста. Он был более активен, чем рацемат, в то время как увеличение циклического АИФ, вызванного 4aR, 9aR-энантиомером, едва лишь удовлетворяло требовавшемуся значению уровня значимости.

Вторым, особенно чувствительным индикатором активности D-1-агониста является определение истечения цикли45 ческого АИФ в тонких срезах тканей, используя процедуру Штооф. В этой процедуре ткань полосатого тела отсекают от крысиного мозга и крошат на фрагменты 0,3 х 0,3 мм. Фрагменты ткани суспендируют в подходящей буф50 ферной системе (например, сбалансированный солевой раствор Earl.), и суспензия непрерывно аэрируется смесью О /СО q в отношении 95: 5, в то вРемя как в ней поддерживается температура 37 С. Свежеприготовленные фрагменты ткани переносят в свежую среду, в которую добавляют коровий сывороточный альбумин (2,5 мг/мл) и 3-изо-

HN = С

2 или его солью в органическом полярном растворителе при кипячении и целевои продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.

21 136423 бутил-1-метилксантин (1 ммоль) для блокирования расщепления циклического

АМФ. Фрагменты ткани инкубируют в буферном растворе без лекарственных

5 препаратов и затем переносят в ту же среду с добавленными лекарственными препаратами. Аликвотные части инкубационной среды, с лекарственными препаратами и без них, анализируют для оп- 1> ределения коццентрации циклического

АМФ точным радиоиммунологическим анализом. Воздействие лекарственного препарата на истечение выражается как. процент оставшегося истечения. 15

Была применена следующая среда, мг/л:

NaC1 6800

КС1 402,6

NaHC0q 2201,1

МаН2РО 137,99

МД8О, 7Н20 147,88 с1-Глюкоза 1009

СаС12 2Н О 191 1

Фенол красный 10 25

В описанных экспериментах применили сульпирид для подавления отрицательного (анти-D-1) эффекта любого лекарственного препарата, действующего как. допамин-D-2-агонист. Авторами предварительно продемонстрировано, что D-2агонист подавляет образование циклического АМФ (эффект противоположный тому, что производится 1-1-агонистом).

Как известно, сульпирид является ан35 тагонистом гипофизным 1-2-рецепторам.

Добавление сульпирида к исследуемой системе, такой как описанная выше, блокирует любой 1-2-эффект лекарственного препарата в восстановлении выработки циклического АМФ. Продемонстрировано отсутствие влияния сульпирида на вырабатывание в ткани полосатого тела циклического АМФ с использованием

KF 38393 (1,2,3,4-тетрагидро-7,8-диокси-1-фенил-1Н-3-бензазепин) как чистый 1-1-агонист с указанием того, что 1-2-рецепторы не были затронуты и соединение не проявляло активности

1-2-агониста.

Результаты одного такого определения для 5aS, 9aS-2-амин-6-и-пропил-5,5a,6,7,8,9,9а,iO-октагидропиримидо(4,5- )хинолиндигидрохлорида (соединение А) приводятся в табл. 12.

Определена острая токсичность предлагаемых соединений при пероральном введении крысам штамма Гарльн Фишер

22

344. Установлено, что доза половинйой выживаемости (ЛД, с 95Х-ным пределом гарантии) испытуемого соединения при пероральном введении крысам составляет 197 (182-214) мг/кг (в пересчете на активность) для мужских особей и

234 (218-252) мг/кг (в пересчете на активность для женских особей.

Таким образом, производные пиримидо14,5- 3хинолина, полученные предлагаемым способом, относятся к категории среднетоксичных соединений, при этом предлагаемые соединения являются активными антагонистами D-1- и D-2-допамина, не вызывающими при этом каких-либо побочных эффектов, обладающими, кроме того, свойством снижать кровяное давление и воздействовать на сексуальное поведение самцов млекопитающих, что является совершенно новым свойством соединений ряда пиримидо(4,5- с )хинолина.

Формула изобретения

Способ получения производных пиримидоt4,5- )хинолина общей формулы

Я2 N

R, 1 где R„— C„-Ñ -алкил;

Н 2 @ 2 ф МНСН З» И(СН З)2

R 9 водород, или их оптически активных изомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение

И

R1 где R имеет указанное значение, 1

Y — ацетил или диметиламинметилен, или его оптически активные изомеры подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

23

1364238

R3 R

Таблица!

Форма Способ Торможение пролактина, введения Ж, при дозе, мг/кг

-И

5 1

5 г 1

Н

2 НС1 1Р*

2 НС1 1Р

22 23

94 85 72 - 13 и СЭНТ и СЭН7

2 HCl Через рот - 91 74 71 44

Н!

Р 78 32

FB 1Р

2 HCl 1Р

НС1 1Р

2 НС1 1Р

92 63

36 и-СэН

СН ЯН

"НС1 1Р

94 59 47

Ip - инъекция

Е Н

Таблица2

Торможение пролактина, Ж, при дозе, мг/кг

R R Э Форма Путь введения

1 I

88 75 54 5

92 85 84 47 и-СЭН ч НН Н 2 НС1 Инъекция и-С Я NH Н 2 НСl Через рот

Q-Сэнт

Э пС çН т

СЭНТ

CP С0НН

СН ЭСОП

Э 2

50 10 5 1

26

1364238

Таблица3

Количество крыс с изменившимся поведением, 7., при дозе, мкг/кг

Среднее число изменений на крысу при дозе, мкг/кг

I t t () 1

1000 100 20 10

1000 100 20 10

100 сн

100 — 94 50

62 — 54 41

42,5

40,5

80 н

100 э 1 нн

49 с1 сн

100.100 н сн ян н

33,3

100 п-сэн, *5aR, 9aR-изомер

Т а б л и ц а 4

-4,0 + 0,9

-2,0 + 0,4

О., 1

- 5, 9 + 0, 8

-2 9, 0 + 2, 3

-14,8 + 1,1

-46,5 + 6,8

-37,.1 + 7,0

-31,0 + 4,2

100 и-С эН

" сан, Il-сэн 7 сэн, п-Сэн сэн1

7 1Н, Н

С .Н СО-NН Н

СН Со-НН Н

Доза, мкг/кг Изменение артериального Изменение частоты кровяного давления, 7. сердечных сокращений, 7

28

1364238

Таблица5

Действующее вещество

Показатели поведения, с

СПС

СПДВ

СПЭ ПЭИ

ЧС ЧДВ

Носитель (до обработки) 85,0

162,0 708,0 351,1

19,0

8,4

+1,3

+30, ф

+24,6

347, 1

+44,2

343,4

+21,1

+1,9

19,0

Лекарство (25 мкг/кг подкоано) 1197

5,4

+0,2

+0,4

Носитель (после обработки) 144,8 640,0

21,1

5,7

+62,5

+63,0

+3,7

+0,9

Та блица 6

Показатели поведения, с

Действующее вещество

СПС СПДВ СПЭ ПЭИ

ЧС ЧДВ

Носитель (до обработки) 21,1

64,5 942,9 329,5

28,2

9,3

+11,9

+5,4

+3,5

+1,4

+3,5

+86,9

13,6

38,9 398,8 310,3

?,7

Лекарственный препарат

+24,7

+0,8

+10,3 +58 6

+7,4

+2,1

Носитель (после обработки) 23,1

12,4

37,4 523,2 298,5

+14,2 +116,2 +17,9

+2,9

+1,5

+12,7

Действующее Количество крыс, способ вещество ных к спариванию, Ж

Количество крыс, способных достигать эякуляции sa 30 мин, Е

Носитель (до обработки) 0,0 (О/14) 0,0 (О/8) Лекарственный препарат -87,5 (7/8) 92, 9 (13/14) Носитель (после обработки) 50,0 (7/14) 37, 5 (3/8) +6,4

122,6

+56,6

+55,2 +131,2

46,8 326,0

+15,6 +69,9

Показатели поведения, число садок

Показатели поведения. число садок

29

1364238

Та блица 8

Действующее вещество! 1 1

Показатели поведения, с

Показатели поведения, число садок

СПС .СПДВ СПЭ ПЭИ

ЧС ЧДВ

34,4

79,6 298,4

4,9

308, 1

8,7

+42, 3 +48, 5 «+36, 9

+1,0

+13,7

80,8 537,1

50,3

6,1

291,3

После введения

Носитель (N - 7) +22,0 131,6 +110,5 +26,1

+3,9

+1,1

+ Значительно больше, чем лекарственный препарат (P < 0,003) Таблица9

Действующее вещество

Доза (под- Изменения в отношении кожно), числа сгибания позвомкг/кг ночника, приходящихся на одну садку (Х + С.О.) Носитель транс-(+)-Рацемат

25 транс-(-)-Стереоизомер

0,760 + 0,0580+

+ Значительно больше, чем носитель Р (0,05

+ Значительно больше, чем транс-(+)-Р (0,05.

Т а б л и ц а 10

Изменение отношения числа сгибаний позвоПуть введения

Доза, мкг/кг ночника, приходящихся на одну садку

0,074 + 0,025

0 Подкожно

2,5 То же

0,284 + 0,064

0,405 + 0,083

0,786 + 0,028

7,5

0,008 + 0,021

0 Через рот

2,5 То же

0,467 + 0,033

0,558 «+ 0,063

Лекарственный препарат (N = 7)

0,158 + 0 042

0,580 + +0,063+

«+1, О

27,1

32

1364238

Таблица11

Лекарственный препарат

100

5aR, 9aR-энантиомер

<0,001

119,2 1 1,3

5aS, 9aS-энантиомер (0,01

165,0 + 3,1

Таблица12

Концентрация Концентрация Увеличение цикциклического лического АМФ, АМФ Ж

Лекарственн препарат

71,6 + 8,2

Контроль

5 х l0 М 114,0 + 11,2

А

Составитель Э.Волкова

Текред Л. Сердюкова

Редактор М.Циткина

Корректор В Бутяга

Тирах 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6387/58

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ухгород, ул. Проектная, 4

Допамин

Рацемат

Концентрация препарата, мкмоль

Образование циклической АМФ, Х контроля

160, О + 14,8

130,8 + 0,8 (0,01

<0 05