Способ получения гидрохлоридов замещенных 2- @ 4-окси-4-(п- фторфенил)бутил @ -4а,9в-транс-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1н- пиридо/4,3в/индолов

 

Изобретение касается замещенных индола, в частности гидрохлоридов 2- 4-окси-4-фенил (или п-фторфенил)- бутил -4а,9Ь-транс-2,3,4,4а,5,9Ь- -гексагидро-1Н-пиридо (А,З-Ь)индолов, которые проявляют транквилизирующее действие и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ указанного класса. Получение нового индола ведут из соответствующего (+) или (±) амина и эквимолярного количества 5-(п-фторфенил)-2- -окситетрагидрофурана в среде реакционно-инертного растворителя в присутствии эквивалентного количества цианоборгидрида натрия или водорода и каталитического количества палладия в качестве восстановителя при комнатной температуре. о -Энантиомер получают с 97,5%-ной чистотой, т, пл. 248-252°С, ( + ) 30, fС (метанол), Э-энантиомер - с чистотой 99%, т, пл. 254-258°C,ot (-) 33,7°С, у-энантиомер - с чистотой 98%, т. пл. 254-256°С,о(, (+) 1,7°С, S -энантиомер - с чистотой 98%, т. пл. 257-260°С и Ы . (-) 2,7°С. В сравнении с известными S -замещенными 5-арил-1,2,3,4- -тетрагидро-(4,З-Ь)индолами новые вещества в отношении действия амфетамина проявляют лучшую активность. 2 табл. СО оо 00 оо СлЭ со О4

СОЮЗ СО8ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ЗСЕСЯОЗИ Я

И НГН9

YK i("N ." 4% н АЮТЕУ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTY

ГОСУДАРСТ8ЕКНЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3233012/23-04 (62) 2865803 /?3-04 (22) 26.01 ° 81 (23) 04.0 1,80 (31) 005698 (32) 23,01.79 (33) Us (46) 23.08.87, Бюл. ¹ 31 (71) Пфайзер Инк (ПБ) (72) Виллард Маккован Велч (младший) (us) (53) 547,836,3.07 (088,8) (56) Эмергон В.С. Получение аминов восстановительным алкилированием.

Органические реакции./ Под ред, Р,Адамс — М.: Иностранная литература, 1951, т.5, с. 347-445.

Патент США - 4001263, кл. 260-296 А, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ

ЗАМЕЦЕННЫХ 2- |4-OYCH-4-(п-ФТОРФЕНИЛ)—

БУТИЛ)-4А,9B-ТРАНС-2,3,4,4А,5,9В--ГЕКСАГИДРО-1Н-ПИРИДО(4,3-В)ИНДОЛОВ (57) Изобретение касается замещенных индола, в частности гидрохлоридов

2- f4-окси-4-фенил (или п-фторфенил)бутил)-4а,9Ь-транс-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо (4,3-Ь)индолов, „„SU„„1333239 A3

51, 4 С 07 D471/04,,А 61 К 31/395 которые проявляют транквилиэирующее действие и могут быть использованы в медицине. Цель — создание активных веществ указанного класса. Получение нового индола ведут из соответствующего (+) или (+) амина и эквимолярного количества 5-(п-фторфенил)-2-окситетрагидрофурана в среде ðåàêционно-инертного растворителя в присутствии эквивалентного количества цианоборгидрида натрия или водорода и каталитического количества палладия в качестве восстановителя при комнатной температуре, ф. -Энантиомер получают с 97,5%-ной чистотой, т. пл. 248-252 С, (wJ = (+) 30,1 С (метанол), Р -энантиомер — с чистотой

99%, т. пл, 254-258 С, (юс)" (-) 33,7 С, -энантиомер — с чистотой 98%, т. пл. 254-256 С,(к — (+) 1,7 С, 3 -энантиомер — с чистотой 98%, т, пл, 257-260 С и (oL) в — (-) 2,7 С. В сравнении с известными 3 -замещенными 5-арил-1,2,3,4-тетрагидро-(4,3-Ь)индолами новые вещества в отношении действия амфетамина проявляют лучшую активность.

2 табл.

133

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений ряда -карболина, а именно гидрохлоридов замещенных 2- j4-окси-4-(п-фторфенил)бутил) -4а,9Ь-транс-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ъ)индолов общей формулы

<сн ) сн i ()

2 3

ОН

"HC1

3239

10 костной хроматографии при высоком давлении чистота 97,5%, -Энантиомер. К раствору 53 мг (0,95 ммоль} .гйдроксида калия в 50 мл метанола добавлякт в атмосфере азота

613 мл (1,9 ммоль) левовращающего хлористоводороднсго 8-фтор-5-(п-фторфенил)-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индола,(ac) (-) 40,9 (метанол), и смесь перемешивают до полного растворения. К раствору добавляют 346 мг (1,90 ммоль) левовращающего 5-(и-фторфенил) -2-ок15

50 где Х и Y — - водород или фтор, которые проявляют транквилизирующее действие и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Пример 1, Хиральный синтез энантиомеров 8-фтор-5-(п-фторфенил)—

-2-4-окси-4-(п-фторфенил)бутил-2,3, 4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь) индола гидрохлорида (Ia) .

oL-Энантиомер. 5-(п-Фторфенил)-2-окситетрагидрофуран 230 мг растворяют в 30 мл метанола, добавляют свободное основание правовращающего 8-фтор-5-(п-фторфенил)-2,3,4,4а,5, 9b-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индола

404 мг (1,25 ммоль), смесь перемешивают 15 мин, добавляют 150 мг катализатора 10%-ного палладия на угле и перемешанную смесь гидрируют при атмосферном давлении, После прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и 10%-ным водным раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют опять этилацетатом, соединенные экстракты высушивают (MgS04) и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на 20 r силикагеля и элюируют этилацетатом. Фракции, содержащие требуемый продукт, соединяют, выпаривают досуха, растворяют в этиловом эфире и превращают в хлористоводородную соль путем добавления эфирного раствора хлористого водорода. Выход 144 мг, т. пл. 248

252 С, сс) = (+) 30,1 С (метанол).

По результатам анализа методом жидситетрагидрофурана, растворяют в небольшом объеме метанола, и полученный раствор перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Раствор о охлаждают до 5 С и добавляют в течение 20 мин 120 мг (1,90 ммоль) цианоборгидрида натрия в небольшом количестве метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 45 мин, затем добавляют 250 мг гидроксида калия и перемешивают до растворения, Растворитель выдерживают в вакууме, и остаток распределяют между этилацетатом и водой.После повторной экстракции водной фазы соединенные органические экстракты сушат (MgS04), «ыпаривают в вакууме и получают 1,0!4 r масла. Его хроматографируют на 30 r силикагеля, и получают 653 мг требуемого продукта в виде масла. МаслО превращают в хлористоводородную соль и получают

400 мг, Т. пл. 252-257 С (разлагается), (ос) = -33, 7 С (метанол) .

Найдено, что продукт представляет собой Р -энантиомер чистотой 99%. После обработки маточного раствора получают еще 80 мг продукта. Т. пл, 254о

258 С (разлагается) ° Суммарный выход

56%. -Энантиомер. В 25 мл метанола растворяют 2,07 мг (6,4 ммоль) хлористоводородного d (+)-8-фтор-5-(п-фторфенил)-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индола, (ь ) (+) 39 С, и 1,3 г (7,1 ммоль) левовращающего 5-(n-фторфенил)-2-окситетрагидрофурана, и раствор перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 15 мин. Добавляют

300 мг катализатора 5%-ного палладия на угле и смесь гидрируют при атмосферном давлении 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как указано для ос-энантиомера, и получают 2,4 r не3

133 очищенного продукта в виде желтой пены. Пену растворяют в 40 мл ацетона, и полученный раствор добавляют к 20 мл этилового эфира, насыщенного хлористым водородом. После стояния при комнатной температуре в течение 2 ч смесь фильтруют и полу чают 980 мг хлористоводородной соли.

Фильтрат выпаривают и получают 1,7 r пены. Ее хроматографируют отдельно на силикагеле, полученные фракции опять обрабатывают хлористым водородом и получают соответственно 140 мг, (MJр .= (+) 1,4 С (метанол) и 800 мг

f

254-256 С. Методом жидкостной хроматографии при высоком давлении установлено, что каждый из них представляет собой -энантиомер чистотой

987.

3 -Энантиомер. K хлористоводородному 1 (-)-8-фтор-5-(п-фторфенил)—

-2,3,4,4a,5,9Ь-гексагидро-iH-пири-. до (4, 3-Ь) индолу E 3 = (-) 40, 9 С (968 мг, 3,0 ммоль), растворенному в минимальном количестве этанола, добавляют эквимолярное количество правовращающего. 5-(п-фторфенил)-2-окситетрагидрофурана. Смесь нагревают на паровой бане, добавляя дополнительное количество этанола до образования гомогенного раствора. Раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и получают 1300 мг неочи— щенного о -энантиомера в виде бледножелтой смолы. Смолу превращают в хлористоводородную соль, 835 мг (57X).

Т. пл. 240-250 С. Ее хроматографируют на 30 г силикагеля, и фракции элюированного продукта выпаривают, снова обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и получают 610 мг .

Т.Пл, 257-260 С. )ac) = (-) 2,7 С (метанол), чистота которого 987 (по жидкостной хроматографии при высоком давлении).

Пример 2. dl-8-Фтор-5-фенил-2-(4-гидрокси-4-(п-фторфенил)-бутил-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индола гидрохлорида.

Смесь 300 мг dl-8-фтор-5-фенил-2,3,4,4а,5,9Ъ-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индола гидрохлорида, 10 мп этилацетата, 10 мл насыщенного раствора карбоната натрия встряхивают, слои разделяют, и к органическому

3239 слою добавляют 45 мг катализатора (57-ный палладий на угле) и 273 мг

1-5-(п-фторфенил)-2-гидрокситетрагидрофурана. Эту смесь встряхивают

5 ч при 50 С под давлением водорода о

1 атм. Результирующую смесь фильтруют, к фильтрату добавляют 1, 1мольэквивалента хлористого водорода в этилацетате, и результирующую смесь перемешивают при 20 С 1 ч для гранулирования осадка. Продукт собирают фильтрованием,,промывают этилацетатом и сушат при 40 С на протяжении ночи с получением 146 мг (327) продукта, т. пл. 199-201 С.

Пример 3, dl-5-(п-Фторфенил)-2-(4-гидрокси-4-(п-фторфенил) — .

-бутил-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-

-пиридо(4,3-Ь)индола гидрохлорида.

Используя указанную методику, но с применением в качестве исходного гидрохлорида dl-5-(п-фторфенил)-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пири25 до(4,3-Ь)индола, получают 370 мг (897) неочищенного продукта, т. пл.

188-191 С. Очистка с использованием о хроматографии на силикагеле, элюирование смесью 1: 1 гексан/этилацетат, ЗО дают 29 мг чистого целевого соединения, т. пл. 208-210 С.

Действие соединений I на заметные, вызванные амфетамином симптомы, исследуют на крысах. Группы из пяти крыс помещают в закрытую пластмассовую клетку размерами приблизительно

26 х 42 х 16 см. После непродолжительного периода акклиматизации в клетке крысам каждой группы вводят

40 одкожно испытуемое соединение. Затем спустя 1 5 и 24 ч им дают нитраперитонально d-амфетаминсульфат, 5 мг/кг. Через час после введения амфетамина каждую крысу наблюдают с45 целью характеристик ее поведения вызванного амфетамином, которое состоит в движении по клетке. На основании данных о поведении после амфетамина с учетом дозы можно определить эффективную дозу испытуемого соединения, необходимую для подведения или брокирования характерного амфетаминного поведения — движения по клетке — для 507. подопытных крыс

55 (50)

Выбранное время оценки совпадает с пиковым действием амфетамина, составляющим 60-80 мин после-введения этого средства.

1333239

Соединения 1 испытывают при дозировке до 32 мг/кг (подкожно), токсичных эффектов не дают. Сравнение активности соединений I проводится с

Таблица 1

ED, мг/кг, за время, ч

Соединение

Способ введения

5 24 48

0,032-0,1 0,032-0,1.0,032-0,1 0,1-0,32 Внутри— брюшинно

0,32-1,0 О, 1-0,32 О, 1-0,32

Перрорально

0,1-0,32 0,1-3,2 . 1,0 3 2

3,2-10 Внутрибрюшинно

0,32-1,0 1 0-3,2

Перро.рально

1-3, 2

В табл. 2 даны значения ЕЬ, по- 3 -энантиомерами соединения Та. рп лученные с очищенными о, P g и проводились в течение 72 часов.

ЗБ

Таблица 2

ED5î мг кг, за время

1 5 24 . 48 72

+30,1 0,023 . 0,014 0,033 "-1 >10

-33, 7 >10 5, 7 >10 >10 т10 у +1,7 0,178 0,045 0,013 "-1 )1

3 - 2, 7 ) 1 О . 5, 7 ) 1 О

: 10

«Нг)г 1+Я-Г

0Н ф HCI

Соеди- (ос), С нение

Ia соответствующими 1 -замещенными 5-арил-1,2,3,4-тетрагидропиридо(4.3-Ъ)индолами, Блокада амфетаминового стереотипа у крыс дана в табл.1, 1333239

Формула изобретения

Способ получения гидрохлоридов замещеннь1х 2-(4-окси-4-(п-фторфенил)— .5 бутил) -4а,9Ъ-транс-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ъ)индолов общей формулы

Х. -HC1

Составитель В.Теренин

Редактор И,Горная Техред Л.Сердюкова Корректор Н.Король

Заказ 3853/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д..4/5 .

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х и Y — водород или фтор, отличающийся тем, что, правовращающий или рацемический амин общей формулы где Х и 7 имеют указанные значения, 1О (подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством 5-(п-фторфенил)I

-2-окситетрагидрофурана в среде реакционно-инертного органического растворителя в присутствии эквивалент15 ного количества цианоборгидрида натрия Или водорода и каталитического количества палладия в качестве восстановителя при комнатной темпера.туре.