Способ получения (s) -2- n(n @ -бензилпролил) аминобензофенонов

 

Изобретение касается замещенных аминобензофенонов, в частности получения (S)-2-N-(N -бензилпролил)аминобензофенонов (БПБ) общей формулы (ЬН О э-N(СН 7-CtН f)-СН-С(0) ЙК-СН-СК-СН СН , где К-С(0)С5Н5; R-H, С1, СНз, которые могут быть использованы в качестве хиральных реагентов для асимметрического синтеза и ретрорацимизации rf-аминокислот. Цель изобретения - снижение отходов и упрощение процесса - достигается реакцией N-бензилпролина с о-аминобензофенонами или его производными в присутствии хлорокиси угле- . рода и триэткламина при молярном соотношении, равном (2-3):(1-4): :(1-1,5):1. Процесс ведут в среде тетрагидрофурана при (-10)-(-70)С с последующим повышением температуры до . Способ позволяет расширить ассортимент целевых веществ, образующихся с выходом до 85,6%, без побочных отходов. 1 табл. с $ (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (51) 4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H А BTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4124970/23-04 (22) 25.09.86 (46) 30.03 ° 88. Бюл, У 12 (72) М.Г.Рыжов, А.И.Казика, В.А.Тимофеев, Ю.П.Ваучский, В.П. Истомина и Н.А.Носова (53) 547.747.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

Ф 1239.132, кл. С 07 D 211/60, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-2-,N-(N—

-БЕНЗИЛПРОЛИЛ)АМИНОБЕНЗОфЕНОНОВ (57) Изобретение касается замещенных аминобензофенонов, в частности получения (S)-2-N-(N -бензилпролил)аминобензофенонов (БПБ общей формулы (Н < >-Ы СН -С Н,)-С -С(О)НН-СК=СН-CR-CH=CH, где К-C(0) С Н

„„SU„„1384580 А 1

С1, СН, которые могут быть использованы в качестве хиральных реагентов для асимметрического синтеза и ретрорацимизации a(-аминокислот. Цель изобретения — снижение отходов и упрощение процесса — достигается реакцией N-бенэилпролина с о-аминобензофенонами или его производными в присутствии хлорокиси угле. рода и триэтиламина при малярном соотношении, равном (2-3):(1-4):

:(1-1,5): 1. Процесс ведут в среде тетрагидрофурана при (-10) †(-70) С с последующим повышением температуры до 18-66 С. Способ позволяет расширить ассортимент целевых веществ, образующихся с выходом до 85,6X., без побочных отходов ° 1 табл.

1384580 . -СОМН,, R

N д р СОРЬ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения (S)-2-N-(N -бензилпролил)аминобензофенонов общей формулы

Сазак qz B

СН Ph

2 где R — Н Cl CH 10 которые могут быть использованы в качестве.хиральных реагентов для асимметрического синтеза и ретрорацемизации Ы-аминокислот.

Цель изобретения — упрощение про- 15 цесса и уменьшения количества отходов за счет проведения взаимодействия

N-бензилпролина с о-аминобензофенонами в присутствии хлорокиси углерода и триэтиламина при молярном соот- 20 ношении реагентов, равном 2-3:1-4:

: 1-1,5:1 в тетрагидрофуране при (-10)-(-70) С с последующим повьппением температуры до 18-66 С, а также расширение ассортимента целевых продук- 25 тов.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещают 3 г

30 (14,63 ммоль) N- áåíýèë-(S) — ïðîëèíà, измельченного и высушенного над В О, и 20 мл сухого ТГФ. Смесь охлаждают при перемешивании до -60 С и приливают раствор 0,58 r (5,86 ммоль) 35 хлорокиси углерода, растворенной в

2 мл толуола. Затем приливают 1,97 r (19,5 ммоль) триэтиламина и 1 r (5,08 ммоль) о-аминобензофенона, растворенного в 3 мл ТГФ. Содержимое колбы тщательно перемешивают при

-60 С, после чего доводят температуру в течение 2 ч до 45 С. Из реакци- онной смеси отгоняют ТГФ и ТЭА. Полученный смолообразный остаток обра- 45 батывают смесью хлороформа и водного раствора NaOH. Отделяют водный слой от органического.. Из водного слоя выделяют 1-бензил-(S)-пролин, Из органического слоя после упаривания под вакуумом, выделяют перекристаллизацией в ацетоне реагент с общим выходом 1,66 г (85 ).

Примеры 2-16, иллюстрирующие выполнение способа при иных значениях температуры и соотношения реагентов, проводят аналогично, и данные сведены в таблицу.

Пример 17. Процесс ведут аналогично примеру 1, но вместо

2-аминобензофенона вводят B реакцию эквимолярное количество 5-хлор-2-аминобензофенона. Получают (Б)-2-N-(N -бензилпролил)-5-хлораминобензофенон с выходом 65 . Выделение продукта реакции проводят аналогично примеру 1, но реагент выделяют не перекристаллизацией из ацетона, а хроматографически на колонке 30х х400 мм,,заполненной силикагелем марки ?- 40/100 p .

Элюент:хлороформ-бензол-диэтиловый эфир-спирт-уксусная кислота

10:10:10:2,5:2,5.

Пример 18 ° Процесс ведут аналогично примеру 1, но вместо

2-аминобензофенона вводят в реакцию

5-метил-2-аминобензофенон. Получают (S)-2-N-(N -бензилпролил)-5-метиламино бензофенон с выходом 70 . Выделяют реагент аналогично примеру 17.

Как видно из представленного экспериментального материала, с повышением температуры 1 стадии выше -10 С намечается тенденция к снижению вью хода и при температуре 20 С он составляет 20%. Температурная область (-60)-(-70) С на выходе не сказывается, понижение температуры ниже (-70) С технологически нецелесообразно. Избыток БП выше 3 м не приводит к увеличению выхода, двухкратный избыток еще обеспечивает высокий выход, -однако уже намечается тенденция к его снижению. Аналогичные закономерности наблюдаются и при выходе за пределы указанных соотношений хлорокиси углерода и Т3А.

Таким образом, данный способ при сохранении высокого выхода технологически прост и практически безотходен, позволяет получать и неизвестные ранее соединения.

Формула изобретения

Способ получения (S)-2-N-(N -бензилпролил)аминобензофенонов общей формулы где 1 - И, С 1, С1,, отличающийся тем, что, 1384580 сутс твии хлорокиси углерода и триэтиламина при молярном соотношении реагентов равном 2-3:1-4:1-1,5: 1 в

5 тетрагидрофуране при (-10)-(-70) С с последующим повышением температуры до 18-66 С. с целью упрощения процесса, снижения количества отходов и расширения ассортимента целевых продуктов, N-бензилпролин подвергают взаимодействию с о-аминобензофеноном или его соответствующими производными в приТемпераПример

Компоненты реакции

Молярное соотношение

Выход

l реагента тера син0 теза, С компонентов

БП, СОС1, ТЭА 1: 1, 1:4: 1 о-АБФ

23,4

-60

3:1,5:4:1

3:1,5:4:1

3:1,5:4:1

3:1,5:4:1

3:1,5:4:1

3:1,5:4:1

2:1,1:4:1

3,5: 1,2:4 1

3:1:4:1

3:1,7:4:1

85,4

-60

То же

О

80 г

-20

-10

85,6

-70

+20

-60

85

-60

10

-60

3:0,5:4:1

-60

-60

3:1,3:1:1

3:1,4;2:1

3:1,3:5:1

3:1,3:0,7:1

14

-60

85,5 .

-60

50

-60

Заказ 1379/18 Тираж 370 Под пи с но е

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель И. Бочарова

Редактор M. Недолуженко Техред М.Дидык Корректор М. Максимишинец