Способ получения производных пиридина

 

Изобретение касается производных пиридина (ПРП), в частности получения соединений общей формулы О - N ОН - СН СН - СК СН, где К - CR, - СН -(СН.,) - R,, CgHj, тиенил; R 3 гидроксиметил, фениламинокарбонилоксиметил, карбоксил, метоксикарбонил, п 4... 9, проявляющих биологическую активность . Что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПРП ведут окислением азота в замещенном пиридине. Новые ПРП оказывают более сильное и длительное ингибирование тромбоксан А,(ТХА.,) синтетазы (на 70-98,6% при дозе 50 мкл). 2 табл. (У) с

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1500 A 3 (19) (и) (5! ) 4 С 07 D 213/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,» "

Н flATEHTV

Π— N = СН вЂ” СН = СН вЂ” СК CH

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 377225 2/23-04 (22) 26.07,84 (31) 138585/83, 207759/83 (32) 27.07.83, 04,11,83 (33) JP (46) 23,04.88. Бюл, 1(15 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Синдзи Терао и Кохеи Нисикава (л ) (53) 547.826.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, ) 968, с. 533. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ(Х

ПИРИДИНА (57) Изобретение касается производиoo пиридинo (ПРП), в частности получения соединений общей формулы (СН 1)

СБН59 тиен К2- CH), гидроксиметил, фе ниламинок ар б о нилок симе тил, карбоксил, метоксикарбонил, п 4...

9, проявляющих биологическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ укаэанного класса. Синтез IIPII ведут окислением азота в замещенном пиридине. Новые

ПРП оказывают более сильное и длительное ингибирование тромбоксан

А q(TXA g) синтетазы (Ha 70-98,67 при дозе 50 мкл) ° 2 табл.

1391500

Изобретение относится к способу получения проиэврдных пиридинановых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения .". синтез новых производных пиридина — малотоксичных, проявляющих более сильное и длительное ингибирующее действие на тромбоксан А (ТХА ) синтетазу.

Пример l. (E)-7-Фенил-7-(3пириднл)-6-гептеновую кислоту (1,5 r, 5,3 ммоль) растворяют в хлороформе (50 мп) и к раствору добавляют метахлорпербенэойную кислоту (1,3 г, чистота 70Х, 5,3 ммоль) при перемешивании. Спустя 2 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 30 мл этилацетата, за счет ..чего получают в виде кристаллов (Е )-7-фенил-7-(1оксид-3-пиридил)-6-гептеновую кислоту (1,5 г ).

Пример 2. (E )-7-фенил-7-(3пиридил) -6-гептен-1-ол (4 г, 15 ммоль) растворяют в хлороформе и к раствору добавляют метахлорпербенэойную кислоту (3,7 г, чистота 70Х

15 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом, а затем смесью этанол - этилацетат до получения (Е1 -7фенил-7- (1-ок сил-3-пнридил) -5-гептан1-она (3, 3 г) .

Аналогичным образом, как в примерах 1 и 2, получают соединения, физические свойства которых приведены в табл.1, Проведены биологические испытания производных пиридина.

Ингибирующее действие на ТХА1синтетазу.

В качестве ТХА -синтетазы исполь2 эовали MHKpocoM I лошадиных тромбоцитов, обработанные индометацином (обработанные метацином лошадиные мккроcow тромбоцитов: IPM) которые получали по методике, описанной Нидлеманом, К 60 мкл 50 мИ трис-буферного раствора(рН 7,5) IPM (содержащего 140 мкг белка) прибавляют 60 мкл буферного раствора или раствора, содержащего. испытуемые соединения в различных концентрациях. Смесь оставляют стоять

5 . 5 мин прн комнатной температуре.

Затем при 0 С к 100 мкл смеси прибавляют 20 мкл буферного раствора, содержащего 30 нг простагландина

Н (РСН,) . .Смесь оставляют стоять

5 мин при О С, что вызывает образование ТХА>. Реакцию образования

ТХА < останавливают добавлением

500 мкл трис-буфера к смеси.

С использованием 50 мкл смеси с

15 помощью радиоиммунологического анализа проводят количественное определение тромбоксина В (ТХВ >), который представляет собой стабильный метаболит ТХА <.

20 Ингибирующее действие соединений на ТХА -синтетазу определяют по разнице выработки ТХВ в испытуемой и контрольной группах.

Результаты, полученные с использованием типичных соединений, представлены в табл. 2.

Испытания на острую токсичность на ьышах.

Самцы мышей породы ICP возраст

30, 5 нед, были использованы в опытах . группами по пять животных. Каждойу животному производился оральный ввод каждого соединения, подвергаемого испытаниям, в количестве 1,000 мг/кг

35 живого веса, Далее в течение 1 нед производился подсчет мертвых животных. Полученные результаты представлены в табл,2, Проведенные испытания показали, 40 что производные пиридина, полученные предлагаемым способом, относятся к категории малотоксичных и проявляют более высокую активность в отношении ингибирования тромбоксан А синтета45

Формула изобретения

С пособ получения производных пиридина общей формулы

P N с=сн-(сн,1у, Р1 где R i — фенил, тиенил;

R — метил, гидроксиметил, фениламинокарбонилоксиметил, карбоксигруппа ме токсикарбонил, п = 4...9.

1391500 где n, R, и R2 указаны вьппе подвергают окислению, Приоритет по признакам:

27,07,83 при R, " фенил, R, — гидроксиметил; n = 4 »

04.11.83 при R„ — фенил, R — карбоксигруппа; п ы 4, отличающийся тем,что соединение общей формулы тиенил, .9, тиенил; ..9.

Табли!яа фое>нТт!а, Спектта ПИР> С (вн)>ту, стандарт. TNC) т. пд.> C е

8,28(28)1 8,17(IH)j 7,26(7Н), 6,22 (2Н);

2,28(2Н)1 2,16 (2Н)l l>,58 (4Н) Е 1ве-167

8,29 (IH) l 8,2! (IH) l 7,60 (IН)1 7,29 (7H)l

6>18 (1Н); 2,!9 (4H)l 1 ° 56 (4H) С >4Н !я н01

141-142

8>34 (1Н) » " !4 (!") > 7 ° 24 (7Н)1 6 ° 22 (1Н) >

2,31 (4Н) > 1,27 (14Н).

9 С„Н„Ю, Е 102-103

Э о

""C0OH

СО0Н 4 С ън»ЬО> S 8 ° 31 (IH) ° В ° 22 (IH); 7,50 (IН) j 7,25 (ЗН)

Е 147-148 7,05 (IН); 6> 88 (IH); 6, 5 (IН); 2, 30 (4Н) 1>62 (4Н) 8>08 (2Н); 7,28 (7Н); 6,16 (IH)1 3,64 (ЗН);

2,!7 (4Н); 1,88 (4Н) 4 С>1Н„, но>

Е Ма сло

С„Н„Н0, Е Масло

8.09 (2Н)j 7 ° 28 (7Н); 6 ° 17 (!Н); 3,57 (2Н)>

2,!6 (2Н); !>41 (6H) СН,-ОН

СН2 ОС)1

8,12 (2Н); 7,35 (12H) i 6,15 (!Н); 4,11 (2Н);

2,08 (2H); 1,43 (6H) С!!Н 7аН10!

Масло

4 С,4Н1, Но 8 ° 08 (2Н); 7>28 (7Н); 6,17 (IН); 7>ll (2Н), 1,28 (6Н)! 0,81 (ÇH) Е Масло

П р и н е ч а и н е,Соединения,в которых пиридильмая группа соединена с атомом углерода с одной стороны олефиновой свяэи, атом водорода соединен с атомом углерода с другой стороны оле>1>нновой свяэи и оба находятся в одном направлении наэваны Е-нэомер ае>> а соединения в которых пнрндильная группа и атом водорода, находится

У а ротивополояных направлениях, -. Z-иэомерами °

1391500

Таблица 2

Острая токсичИспытуемое соеность ди не ние

-СН, СН=CH-CQQH

ОКУ-046

ОКУ 580

О/5

СООН

Фенил

О/5

О /5

О /5

О/5

Ме токсикарбонил

О/5

Гидр о к симе тил

О/5

О/5

Метил

98,6

СООН

93,3

80,0

Составитель В.Волкова

Техред М.Дидык Корректор И,Муска

Редактор H.Петраш

Тираж 370

Заказ 1787/58

Подпн сное

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул, Проектная> 4

О-N С-CH(CHg)p В, 1

Н1 сн сн=с-соон г

Фениламинокарбонилокси

ВНИИЛИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Ингибирование

ТХА -син7 тетазы